李弘磊，周 玲，楊 濤，范紅旗

(1.南京市浦口醫(yī)院內(nèi)分泌科，南京 210031； 2.南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系，南京 210029；3.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，南京 210029)

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高尿酸血癥對原發(fā)性高血壓患者血壓水平及胰島素抵抗的影響

李弘磊1※，周 玲2，楊 濤3，范紅旗3

(1.南京市浦口醫(yī)院內(nèi)分泌科，南京 210031； 2.南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系，南京 210029；3.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，南京 210029)

目的 探討高尿酸血癥(HUA)對原發(fā)性高血壓(EH)患者血壓水平及胰島素抵抗(IR)的影響，并對其病理生理學(xué)機(jī)制進(jìn)行分析。方法 隨機(jī)選取2009年4月至2012年3月在南京市大廠醫(yī)院體檢中心接受體檢的183例體檢者，根據(jù)EH和HUA診斷標(biāo)準(zhǔn)，將其分為3組：EH+HUA組(63例)、EH組(60例)、健康對照組(60例)。分別測定收縮壓、舒張壓、血尿酸、空腹血糖、空腹胰島素、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇，計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)和β細(xì)胞分泌功能指數(shù)(HOMA-β)，對各組數(shù)據(jù)進(jìn)行對比分析。結(jié)果 ①HOMA-IR在EH+HUA組、EH組和對照組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。②與對照組比較，EH+HUA組和EH組收縮壓、舒張壓、血尿酸、空腹胰島素、HOMA-IR均顯著升高[(156±12) mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，(150±6) mmHg比(133±5) mmHg，(93±6) mmHg，(88±8) mmHg比(80±8) mmHg，(456±26) mmol/L,(330±4) mmol/L比(312±48) mmol/L，(15±5)mU/L，(12±3) mU/L比(10±3) mU/L，(1.35±0.48)，(1.01±0.36)比(0.78±0.27),均P<0.01]，高密度脂蛋白膽固醇則明顯降低[(0.89±0.10)mmol/L，(0.92±0.13) mmol/L比(1.04±0.17) mmol/L,P<0.01]；EH+HUA組舒張壓、空腹血糖、空腹胰島素、HOMA-IR、總膽固醇、三酰甘油高于EH組[(93±6) mmHg比(88±8) mmHg，(5.58±0.50) mmol/L 比(5.26±0.47) mmol/L，(15±5) mU/L比(12±3) mU/L，1.35±0.48比1.01±0.36，(5.11±0.53) mmol/L比(4.85±0.64) mmol/L，(1.57±0.35) mmol/L比(1.47±0.40) mmol/L,均P<0.05]。結(jié)論 HUA可能通過IR機(jī)制加重EH及IR；HUA與EH之間存在相互影響。

高尿酸血癥；原發(fā)性高血壓；胰島素抵抗；代謝綜合征

高尿酸血癥(hyperuricemia,HUA)往往與代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)組分合并存在，之間存在密切相關(guān)性。MS以胰島素抵抗(insulin resistance,IR)為核心，同樣HUA對IR也存在一定的作用，兩者可能通過IR建立某種關(guān)系。文獻(xiàn)報道，HUA是EH最強(qiáng)的獨(dú)立預(yù)測因子[1]，本研究在斷面水平就HUA對IR及其組分原發(fā)性高血壓 (essential hypertension,EH)血壓水平的影響進(jìn)行研究，以利于指導(dǎo)臨床工作。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據(jù)世界衛(wèi)生組織及國際高血壓協(xié)會1999年EH診斷標(biāo)準(zhǔn)，及血尿酸>420 μmol/L 為HUA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，于2009年4月至2012年3月在南京市大廠醫(yī)院體檢中心健康體檢的EH合并HUA患者中隨機(jī)選取63例為EH+HUA組，其中男57例、女6例，年齡38～74歲，平均(57.3±6.6)歲；選取同期健康體檢的EH患者60例為EH組，其中男55例、女5例，年齡36～75歲，平均(56.5±9.8)歲；另選取同期體檢的健康人60例為對照組，其中男53例、女7例，年齡38～70歲，平均(56.3±8.9)歲。各組樣本血糖及肝腎功能、心肺功能正常，無肥胖、內(nèi)分泌疾病史。各組間的性別構(gòu)成和平均年齡比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 流行病學(xué)調(diào)查，測血壓2次，分別取收縮壓和舒張壓算其平均值。所有研究對象近1周內(nèi)正常飲食，情緒穩(wěn)定，無過度體力活動，未服用藥物?？崭?0～12 h后于晨6～8時空腹用負(fù)壓干燥管采肘靜脈血各2 mL，離心后用血清檢測：血尿酸、空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇。儀器為奧林巴斯Au400全自動生化分析儀，試劑為日立7170/7600/7080專用盒，采用酶法；空腹胰島素測定用羅氏COBA6000生化免疫分析儀，試劑為配套專用胰島素試劑盒，采用化學(xué)發(fā)光法。IR測定采用穩(wěn)態(tài)模型評估法，胰島素抵抗指數(shù)(insulin resistance index,HOMA-IR)=(空腹血糖×空腹胰島素)/22.5,β細(xì)胞分泌功能指數(shù)(the function index of islet beta-cell,HOMA-β)=20×空腹胰島素/(空腹血糖-3.5)。

2 結(jié) 果

3組間在收縮壓、舒張壓、血尿酸、空腹血糖、空腹胰島素、HOMA-IR、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)，在總膽固醇上差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；HOMA-β在3組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。EH+HUA組和EH組收縮壓、舒張壓、血尿酸、空腹胰島素、HOMA-IR、三酰甘油均明顯升高(P<0.05)，高密度脂蛋白膽固醇均明顯降低(P<0.05)；同時EH+HUA組空腹血糖及總膽固醇高于對照組(P<0.05或P<0.01)。EH+HUA組舒張壓、血尿酸、空腹血糖、空腹胰島素、HOMA-IR、總膽固醇、三酰甘油高于EH組(P<0.05)。

組別例數(shù)收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)血尿酸(mmol/L)空腹血糖(mmol/L)空腹胰島素(mU/L)HOMA-IRHOMA-β總膽固醇(mmol/L)三酰甘油(mmol/L)高密度脂蛋白膽固醇(mmol/L)EH+HUA組63156±12a93±6ab456±26ab5.58±0.50ab15±5ab1.35±0.48ab4.91±1.775.11±0.53ab1.57±0.35ab0.89±0.10aEH組60150±6a88±8a330±42a5.26±0.47 12±3a1.01±0.36a4.89±1.714.85±0.641.47±0.40a0.92±0.13a對照組60133±580±8312±485.05±0.4910±30.78±0.274.83±1.684.74±0.501.39±0.321.04±0.17F12.639.0837.825.7241.6550.501.964.396.228.37P0.0010.0030.0000.0080.0000.0000.6580.0180.0070.004

EH:原發(fā)性高血壓；HUA:高尿酸血癥；HOMA-IR：胰島素抵抗指數(shù)；HOMA-β：β細(xì)胞分泌功能指數(shù)； 1 mmHg=0.133 kPa；F0.01(2,180)=4.71,F0.05(2，180)=3.04；a與對照組比較，P<0.05；b與EH組比較，P<0.05

3 討 論

HUA可通過多種機(jī)制對血管內(nèi)皮功能形成損害，而血管內(nèi)皮功能的損害恰是EH的核心原因。本研究血尿酸、IR及血壓三者呈動態(tài)變化趨勢。文獻(xiàn)報道[3]，25%～50%痛風(fēng)患者合并EH，同時20%～40%EH患者存在HUA，兩者均與IR存在密切的聯(lián)系。不可感知性IR的出現(xiàn)，不僅可以直接導(dǎo)致EH,也可通過促進(jìn)HUA，進(jìn)一步誘導(dǎo)產(chǎn)生或加重EH；另一方面，兩者的相互作用，進(jìn)一步加重IR，導(dǎo)致MS的進(jìn)展。

本研究中，EH組存在明確的IR以及代償性高胰島素血癥；同時IR狀態(tài)下，脂肪動員加速，脂蛋白脂肪酶受抑，導(dǎo)致血游離脂肪酸升高，富含的極低密度脂蛋白大量釋放入血，并在脂質(zhì)穿梭作用及內(nèi)皮脂酶的影響下，水平下降，膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)減弱，從而實(shí)現(xiàn)脂質(zhì)的動態(tài)變化。

本研究結(jié)果顯示，EH+HUA組HOMA-IR顯著高于EH組和對照組，而且血壓水平較EH組進(jìn)一步升高。分析HUA加重EH的機(jī)制與IR的病理生理特征密不可分[4-8]：①血尿酸可能直接下調(diào)血管內(nèi)皮上胰島素受體功能，加重IR,并通過代償性高胰島素血癥多途徑影響血壓變化；②當(dāng)血尿酸>405 μmol/L時，可結(jié)晶沉淀于血管內(nèi)膜，并刺激基底平滑肌細(xì)胞增生，血管順應(yīng)性下降；③尿酸生成升高時，黃嘌呤氧化酶介導(dǎo)的氧化應(yīng)激增強(qiáng)，激活蛋白激酶C，進(jìn)一步抑制內(nèi)皮型一氧化氮合成酶，使血管舒張功能受損；④活性氧使線粒體電子傳遞障礙，不僅引起氧化應(yīng)激，而且影響脂質(zhì)代謝及細(xì)胞鈣泵活動，可能激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，引起細(xì)胞膜胰島素受體底物絲氨酸磷酸化，促進(jìn)IR，或通過核轉(zhuǎn)錄因子作用，啟動慢性亞臨床炎癥反應(yīng)，并激活血小板功能，促使微血栓的形成；⑤活性氧刺激低密度脂蛋白不飽和鍵斷裂老化形成氧化低密度脂蛋白,使膽固醇血管沉積加劇，同時在巨噬細(xì)胞炎性介質(zhì)的作用下，加速動脈粥樣斑塊形成，內(nèi)膜基底層纖維化明顯；⑥HUA及高胰島素血癥均可刺激腎小球旁致密斑腎素分泌，增加腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性。在此過程中，IR的重要介質(zhì)、尿酸生成的副產(chǎn)品——氧自由基，發(fā)揮重要的作用。反之，EH通過多種機(jī)制影響HUA[1,5,9]:①一氧化氮舒血管作用受損，組織缺氧，以乳酸鹽為主的陰離子間隙擴(kuò)大，并競爭性抑制尿酸排泄；②代償性高胰島素血癥使腎素-血管緊張素系統(tǒng)興奮，促進(jìn)血壓升高的同時，不僅降低尿酸清除率，而且刺激腎小球H+-Na+交換，使尿酸鹽重吸收增加；③隨著IR的顯著，糖酵解中間產(chǎn)物向5-磷酸核糖及磷酸核糖焦磷酸轉(zhuǎn)移，血尿酸生成增加。以上機(jī)制互為因果，相互滲透。HUA在加重EH、促進(jìn)IR的同時，也影響血脂的變遷，本研究結(jié)果表現(xiàn)為總膽固醇和三酰甘油水平的升高，本質(zhì)問題在于IR的進(jìn)展性作用可能，與脂蛋白脂肪酶、肝脂酶及內(nèi)皮脂酶的功能變異相關(guān)。

HUA雖然未被列入MS的核心組分，但其對EH或其他組分IR的進(jìn)展、推動MS可能發(fā)揮積極的作用。臨床上應(yīng)重視HUA的存在，及時評估、阻斷IR，對于MS的一級和二級預(yù)防有著重要意義。

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Influence of Hyperuricemia on the Level of Blood Pressure and Insulin Resistance in Hypertensive Patients

LIHong-lei1,ZHOULing2,YANGTao3,FANHong-qi3.

(1.DepartmentofEndocrinology,PukouHospitalofNanjingCity,Nanjing210031,China； 2.DepartmentofEpidemiologyandBiostatistics,SchoolofPublicHealth,NanjingMedicalUniversity,Nanjing210029,China； 3.DepartmentofEndocrinology,FirstAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210029,China)

Objective To explore the effects of hyperuricemia(HUA) on the level of blood pressure and insulin resistance(IR) in essential hypertension(EH) patients,and analyze their features of pathophysiology.Methods A total of 183 cases underwent physical examination in Physical Examination Center of Nanjing Dachang Hospital from Apr.2009 to Mar.2012 were randomly selected as research objects.According to the diagnostic criteria of EH and HUA,all of the cases were divided into three groups:EH and HUA group(63 cases),EH group(60 cases) and control group(60 cases).Systolic blood pressure(SBP),diastolic blood pressure(DBP),serum uric acid(SUA),fasting plasma glucose(FPG),fasting insulin(FINS),total cholesterol(TC),triglyceride(TG),high density lipoprotein cholesterol(HDL-C),insulin resistance index(HOMA-IR) and function index of islet beta-cell(HOMA-β) of the three groups were compared.Results ①The differences of HOMA-IR among the three groups were statistically significant(P<0.05).②Compared with the control group,SBP,DBP,blood uril acid,FINS and HOMA-IR in EH+HUA group and EH group increased significantly[(156±12) mmHg，(150±6) mmHg vs (133±5) mmHg，(93±6) mmHg，(88±8) mmHg vs (80±8) mmHg，(456±26) mmol/L,(330±4) mmol/L vs (312±48) mmol/L,(15±5) mU/L，(12±3) mU/L vs (10±3) mU/L，1.35±0.48，1.01±0.36 vs 0.78±0.27,allP<0.01],while HDL-C decreased obviously[(0.89±0.10) mmol/L，(0.92±0.13) mmol/L vs (1.04±0.17) mmol/L(P<0.01)].The levels of DBP,FPG,FINS,HOMA-IR,TC and TG in EH+HUA group were higher than those in EH group[(93.27±5.52) mmHg vs (87.75±8.28) mmHg，(5.58±0.50) mmol/L vs (5.26±0.47) mmol/L，(15.47±4.98) mU/L vs (11.73±3.46) mU/L，1.35±0.48 vs 1.01±0.36，(5.11±0.53) mmol/L vs (4.85±0.64) mmol/L，(1.57±0.35) mmol/L vs (1.47±0.40) mmol/L,allP<0.05].Conclusion HUA maybe aggravate EH and IR via mechanism of IR;HUA and EH interacts with each other.

Hyperuricemia； Essential hypertension； Insulin resistance； Metabolic syndrome

R587.3

A

1006-2084(2015)12-2269-03

10.3969/j.issn.1006-2084.2015.12.060

2014-08-04

2014-12-04 編輯：相丹峰