瑪依努·玉蘇甫，趙紅麗

(新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，烏魯木齊 830001)

丹參多酚酸鹽治療早期糖尿病腎病的臨床價(jià)值研究

瑪依努·玉蘇甫※，趙紅麗

(新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，烏魯木齊 830001)

摘要：目的探討丹參多酚酸鹽治療對(duì)早期糖尿病腎病(DN)患者血清炎性因子及腎血管內(nèi)皮功能的影響。方法選擇2012年9月至2014年9月在新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院住院治療的早期DN患者118例為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和丹參多酚酸鹽組，每組59例。對(duì)照組給予胰島素控制血糖、尼莫地平控制血壓治療，丹參多酚酸鹽組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加入丹參多酚酸鹽治療，每次200 mg，靜脈滴注，每日1次。治療14 d后比較兩組患者血清炎性因子、腎血管內(nèi)皮功能及胰島素抵抗水平。結(jié)果治療后，丹參多酚酸鹽組患者血清高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素6(IL-6)的水平顯著低于對(duì)照組[(9.14±1.73) mg/L比(13.82±2.63) mg/L，(13.02±1.63) ng/L比(35.28±5.81) ng/L、(15.92±2.74) ng/L 比(31.27±4.72) ng/L](P<0.05)；內(nèi)皮微粒、內(nèi)皮素1的水平顯著低于對(duì)照組[(573.29±72.18)個(gè)/μL 比 (852.18±115.37)個(gè)/μL，(101.82±9.53) ng/L 比 (231.76±15.62) ng/L]，血管擴(kuò)張反應(yīng)(FMD)顯著高于對(duì)照組[(10.87±2.18)%比(7.12±0.83)%](P<0.05)，HOMA-IR顯著低于對(duì)照組(2.32±0.45比3.09±0.53)，ISI顯著高于對(duì)照組(-3.41±0.57比-4.39±0.63)(P<0.05)。結(jié)論丹參多酚酸鹽治療有助于緩解全身炎性狀態(tài)、優(yōu)化腎血管內(nèi)皮功能、降低胰島素抵抗，是治療早期DN的理想方法。

關(guān)鍵詞：糖尿病腎病；丹參多酚酸鹽；炎性因子；內(nèi)皮功能

糖尿病腎病(diabetic neph-ropathy，DN)是糖尿病的遠(yuǎn)期并發(fā)癥之一，是終末期腎病的常見病因之一。DN患者處于慢性炎性狀態(tài)，其中慢性血管內(nèi)皮炎癥所致的內(nèi)皮功能障礙是DN發(fā)病的重要環(huán)節(jié)[1]。常規(guī)降糖治療無法逆轉(zhuǎn)DN的病情進(jìn)展，丹參多酚酸鹽是丹參的主要活性成分，具有改善微循環(huán)、增加微血管血流速度以及抗凝、抗氧化等作用，其有望改善DN的病情[2]。本研究主要探討丹參多酚酸鹽治療對(duì)早期DN患者血清中炎性因子及腎血管內(nèi)皮功能的影響，具體報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2012年9月至2014年9月在新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院接受住院治療的早期DN患者118例為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：尿微量白蛋白排泄量20～200 μg/min或24 h尿白蛋白總量30～300 mg；排除伴腦卒中、全身或尿路感染以及血液系統(tǒng)疾病者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和丹參多酚酸鹽組，每組59例。丹參多酚酸鹽組中男29例、女30例，年齡53～78歲，平均(65.3±7.1)歲，糖尿病病程8～21年，平均(12.3±3.8)年；對(duì)照組中男27例、女32例，年齡51～79歲，平均(63.7±7.4)歲，糖尿病病程9～19年，平均(12.5±2.8)年。兩組患者的基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意本次研究，并簽署知情同意書。

1.2治療方法對(duì)照組患者采用胰島素控制血糖、尼莫地平控制血壓治療；丹參多酚酸鹽組患者在對(duì)照組用藥的基礎(chǔ)上加入丹參多酚酸鹽(海綠谷制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20120831)治療，每次200 mg，靜脈滴注，每日1次，14 d為1個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo)兩組患者接受治療前后，空腹抽取外周靜脈血5 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法(美國(guó)BIORAD酶標(biāo)儀，型號(hào)iMark)測(cè)定血清炎性因子，包括高敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)等的水平；采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)內(nèi)皮微粒；采用彩色多普勒超聲儀檢測(cè)肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張反應(yīng)(flow-mediated dilation，F(xiàn)MD)；采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血內(nèi)皮素1；測(cè)定空腹血糖、空腹胰島素的水平，計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR)(HOMA-IR=空腹胰島素×空腹血糖/22.5)和胰島素敏感指數(shù)(insulin sensitivity index，ISI)，ISI =Ln[1/(空腹血糖×空腹胰島素)]。

2結(jié)果

2.1兩組DN患者治療前后血清炎性因子水平比較治療前，兩組患者血清炎性因子水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，hs-CRP、TNF-α、IL-6的水平均較治療前顯著降低(P<0.05)，且丹參多酚酸鹽組患者h(yuǎn)s-CRP、TNF-α、IL-6的水平較對(duì)照組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1　兩組糖尿病腎病患者治療前后血清炎性因子水平比較　±s)

hs-CRP：高敏C反應(yīng)蛋白；TNF-α：腫瘤壞死因子α；IL-6：白細(xì)胞介素6；對(duì)照組：給予胰島素控制血糖、尼莫地平控制血壓治療

2.2兩組DN患者治療前后的腎血管內(nèi)皮功能變化的比較治療前兩組DN患者的腎血管內(nèi)皮功能比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的內(nèi)皮微粒和內(nèi)皮素1較治療前顯著降低，F(xiàn)MD顯著升高(P<0.05)，且丹參多酚酸鹽組患者內(nèi)皮微粒和內(nèi)皮素顯著低于對(duì)照組，F(xiàn)MD水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表2　兩組糖尿病腎病患者治療前后腎血管內(nèi)皮功能變化的比較　±s)

FMD：血管擴(kuò)張反應(yīng)；對(duì)照組：給予胰島素控制血糖、尼莫地平控制血壓治療

2.3兩組DN患者治療前后HOMA-IR和ISI比較治療前，兩組患者的HOMA-IR、ISI比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，兩組患者的HOMA-IR顯著低于治療前(P<0.05)，且丹參多酚酸鹽組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)；治療后，兩組患者的ISI較治療前顯著升高，且丹參多酚酸鹽組顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

表3　兩組糖尿病腎病患者治療前后胰島素抵抗水平比較　±s)

HOMA-IR：胰島素抵抗指數(shù)；ISI：胰島素敏感指數(shù)；對(duì)照組：給予胰島素控制血糖、尼莫地平控制血壓治療

3討論

DN是糖尿病的微血管并發(fā)癥之一，為進(jìn)展性疾病，一旦發(fā)生，腎功能將持續(xù)惡化，并進(jìn)展為終末期腎病[3-4]。DN是多因素參與并作用的結(jié)果。炎性細(xì)胞浸潤(rùn)所導(dǎo)致的持續(xù)慢性炎癥反應(yīng)是公認(rèn)的導(dǎo)致DN的重要因素[5]。DN的出現(xiàn)與患者血糖水平控制不佳有關(guān)，但當(dāng)DN發(fā)生時(shí)，單純積極控制血糖已經(jīng)無法扭轉(zhuǎn)腎功能的持續(xù)惡化，必須加入針對(duì)性治療。

盧偉波等[6]研究顯示，具有活血化瘀作用的中藥可通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抗氧化、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等減輕糖尿病患者的微血管及動(dòng)脈粥樣硬化病變。丹參是活血化瘀藥的代表，以往多用于心肌梗死和心肌缺血模型的研究，其在保護(hù)腎功能方面的研究較少。丹參多酚酸鹽是丹參的主要活性成分，具有促進(jìn)鉀通道開放、抑制炎癥反應(yīng)及其對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷、抑制醛糖還原酶活性并減輕鈣超載的作用，可減輕缺血/再灌注損傷[7-8]。DN是長(zhǎng)期高糖及炎癥反應(yīng)侵害腎血管內(nèi)皮，進(jìn)而干擾正常的濾過和重吸收功能，最終導(dǎo)致不可逆性腎小球硬化、腎功能惡化[9]。對(duì)DN患者加強(qiáng)血糖控制雖可減輕對(duì)腎功能的侵害，但是無法逆轉(zhuǎn)腎功能的實(shí)質(zhì)性破壞及進(jìn)一步惡化。在常規(guī)降糖治療方案中加入丹參進(jìn)行聯(lián)合治療有望成為臨床治療的新方法。

DN患者普遍存在全身炎癥反應(yīng)，本研究選擇hs-CRP、TNF-α及IL-6作為重點(diǎn)檢測(cè)的炎性因子。hs-CRP作為全身炎癥反應(yīng)急性期的特異性標(biāo)志物，是區(qū)分低水平炎性狀態(tài)的靈敏指標(biāo)，其升高的時(shí)間及程度可有效評(píng)估病情的嚴(yán)重程度并預(yù)估疾病轉(zhuǎn)歸。研究認(rèn)為，糖尿病微血管病變與動(dòng)脈粥樣硬化終點(diǎn)事件相關(guān)，hs-CRP是動(dòng)脈粥樣硬化的促炎因子，其在糖尿病微血管病變的發(fā)生過程中也起到了促進(jìn)作用[10]。IL-6是由血管壁內(nèi)皮細(xì)胞分泌的一種前炎性細(xì)胞因子，在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，可以通過多種途徑誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α[11]。TNF-α可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原配體，增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間的黏附，加速內(nèi)皮細(xì)胞損傷，TNF-α水平可以直接判斷DN的進(jìn)展程度[12]。本研究結(jié)果顯示，丹參多酚酸鹽可以有效降低DN患者血清中hs-CRP、TNF-α、IL-6水平。丹參多酚酸鹽可能通過早期抑制DN患者外周炎性因子的分泌，減輕全身慢性炎癥反應(yīng)，延緩DN的進(jìn)展。

糖尿病患者腎功能損傷的實(shí)質(zhì)是腎血管內(nèi)皮功能損傷。內(nèi)皮微粒是內(nèi)皮細(xì)胞激活與凋亡的產(chǎn)物，F(xiàn)MD水平可以評(píng)估心血管系統(tǒng)疾病患者的內(nèi)皮功能，血漿中內(nèi)皮素1水平的增高則可直接反映血管內(nèi)皮損傷或功能失調(diào)[13-14]。本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用丹參多酚酸鹽后，患者內(nèi)皮微粒、內(nèi)皮素1水平降低、FMD水平升高，說明丹參多酚酸鹽可抑制內(nèi)皮炎癥反應(yīng)，減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷，最終起到改善內(nèi)皮功能的作用。糖尿病患者普遍存在胰島素抵抗，而DN患者的胰島素抵抗程度可能更嚴(yán)重，導(dǎo)致其血糖控制不佳、微血管損傷，換言之，減輕患者胰島素抵抗程度可能成為控制DN病情、減少微血管并發(fā)癥發(fā)生的有效途徑[15]。丹參多酚酸鹽可以切實(shí)發(fā)揮抗炎、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能等作用，但以上作用是否與其降低胰島素抵抗程度有關(guān)，目前尚未證實(shí)。HOMA-I和ISI是判斷患者是否存在胰島素抵抗及胰島素抵抗嚴(yán)重程度的最直觀、最準(zhǔn)確的指標(biāo)，本研究結(jié)果顯示丹參多酚酸鹽可以一定程度上提高胰島素敏感性。

綜上所述，早期DN患者接受丹參多酚酸鹽治療可以顯著緩解患者的全身炎性狀態(tài)，優(yōu)化腎血管內(nèi)皮功能，降低胰島素抵抗，減緩疾病進(jìn)展。

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《醫(yī)學(xué)綜述》榮獲“RCCSE中國(guó)核心學(xué)術(shù)期刊(A-)”

在第四屆《中國(guó)學(xué)術(shù)期刊評(píng)價(jià)研究報(bào)告 (武大版)(2015-2016) 》中，《醫(yī)學(xué)綜述》被評(píng)為“RCCSE中國(guó)核心學(xué)術(shù)期刊(A-)”。

Clinical Values of Salvianolate on Early Diabetic Nephropathy

MAYINU·Yusufu，ZHAOHong-li.

(DepartmentofEndocrinology,XingjiangUygurAutonomousRegionPeople′sHospital,Urumqi830001,China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the effect of salvianolate on serum inflammatory factors and renal endothelial function of early diabetic nephropathy(DN).MethodsTotal of 118 DN patients from Xinjiang Uygur Autonomous Region People′s Hospital during Sep.2012 and Sep.2014 were included as research objects,according to random number table method,the patients were divided into control group and salvianolate group,59 cases in each group.The control group was given insulin to control the blood glucose,and nimodipine to control the blood pressure;the salvianolate group was added salvianolate on the basis of the control group′s regimen,200 mg/time,intravenous drip,once a day.The serum inflammatory cytokines levels,renal vascular endothelial function,insulin resistance levels 14 days after treatment of the two groups were compared.ResultsAfter treatment,the levels of hypersensitive C-reactive protein (hs-CRP),tumor necrosis factor (TNF-α),interleukin (IL-6) in the salvianolate group were significantly lower than those in the control group[(9.14±1.73) mg/L vs (13.82±2.63) mg/L，(13.02±1.63) ng/L vs (35.28±5.81) ng/L，(15.92±2.74) ng/L vs (31.27±4.72) ng/L] (P<0.05).EMCs,EF-1 in the salvianolate group were significantly lower than that in the control group[(573.29±72.18)/μL vs (852.18±115.37)/μL，101.82±9.53) ng/L vs (231.76±15.62) ng/L](P<0.05),FMD in the salvianolate group was significantly higher than that in the control group[(10.87±2.18)% vs (7.12±0.83)%] (P<0.05).HOMA-IR of the salvianolate group was significantly lower than that in the control group[(2.32±0.45) vs (3.09±0.53)](P<0.05),ISIwas higher than the control group(-3.41±0.57 vs -4.39±0.63)(P<0.05).ConclusionSalvianolate can reduce the systemic inflammatory status,optimize vascular endothelium function,decrease insulin resistance,and it′s an ideal treatment for early DN.

Key words:Diabetic nephropathy; Salvianolate; Inflammatory cytokines; Endothelial function

收稿日期：2015-02-10修回日期：2015-04-28編輯：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.23.059

中圖分類號(hào)：R284.1

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)23-4382-03