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        正交試驗(yàn)法優(yōu)選復(fù)方苦黃方的水提取工藝Δ

        2015-03-09 11:51:32李明春石永堅(jiān)趙麗艷程艷芹解放軍第401醫(yī)院山東青島266071
        中國(guó)藥房 2015年28期
        關(guān)鍵詞:升麻苦參堿小檗

        張 哲,李明春,石永堅(jiān),趙麗艷,程艷芹(解放軍第401醫(yī)院,山東青島 266071)

        復(fù)方苦黃方是解放軍第401 醫(yī)院治療濕疹的純中藥外用方劑,由苦參、黃柏、蛇床子、防風(fēng)、蒼術(shù)等組成,具有祛風(fēng)勝濕、清熱燥濕、解毒止癢之功效。由其制成的洗劑在我院臨床使用多年,療效確切。但由于患者反映該制劑使用及運(yùn)輸保存均不方便,筆者對(duì)其進(jìn)行了再次開發(fā)研究,擬將其開發(fā)成方便患者使用及保存的凝膠劑。為了最大限度地提取出有效成分,首先對(duì)其提取工藝進(jìn)行優(yōu)選。筆者在本試驗(yàn)中將方中蛇床子、防風(fēng)、蒼術(shù)等經(jīng)超臨界二氧化碳(SFE-CO2)萃取后的藥渣與處方量的苦參、黃柏藥材相混合,用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)法,以苦參中的苦參堿與氧化苦參堿含量之和、防風(fēng)中的升麻素苷與5-O-甲基維斯阿米醇苷含量之和、黃柏中的鹽酸小檗堿含量以及浸膏得率為指標(biāo),綜合評(píng)價(jià),優(yōu)選復(fù)方苦黃方的水提取工藝條件,以保證制劑的臨床療效。

        1 材料

        1.1 儀器

        1260型高效液相色譜儀(美國(guó)安捷倫公司);LC-10A型高效液相色譜儀(日本島津公司);KH-100B 型超聲波清洗器(昆山禾創(chuàng)超聲儀器有限公司);80-1型離心沉淀機(jī)(上海浦東物理光學(xué)儀器廠);DV215CD 型電子分析天平(美國(guó)奧豪斯公司)。

        1.2 藥材

        苦參(批號(hào):070129),為豆科植物苦參Sophora flavescensAit.的干燥根;黃柏(批號(hào):070801),為蕓香科植物黃皮樹Phellodendron chinenseSchneid.的干燥樹皮;防風(fēng)(批號(hào):0105200113),為傘形科植物防風(fēng)Saposhnikovia divaricata(Turcz.)Schischk的干燥根;蛇床子(批號(hào):20110506),為傘形科植物蛇床Cnidium monnieri(L.)Cuss 的干燥成熟果實(shí);蒼術(shù)(批號(hào):001054508),為菊科植物茅蒼術(shù)Atractylodes lancea(Thunb.)DC.的干燥根莖。以上品種均購(gòu)自同仁堂藥業(yè)有限公司青島分公司,由山東中醫(yī)藥大學(xué)張華副教授鑒定為真品。

        1.3 藥品與試劑

        苦參堿對(duì)照品(批號(hào):110805-200507,供含量測(cè)定用)、氧化苦參堿對(duì)照品(批號(hào):110780-201007,純度:92.3%)、升麻素苷對(duì)照品(批號(hào):111522-201008,純度:93.9%)、5-O-甲基維斯阿米醇苷對(duì)照品(批號(hào):111523-201007,純度:96.5%)、鹽酸小檗堿對(duì)照品(批號(hào):110713-200910,純度:97.9%)均購(gòu)自中國(guó)食品藥品檢定研究院;液相色譜分析用甲醇、乙腈、無水乙醇均為色譜純;液相色譜用水為高純水;其余試劑均為分析純。

        2 方法與結(jié)果

        2.1 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)

        參照復(fù)方苦黃方臨床使用情況以及中藥湯劑煎煮常規(guī)方法,為保證試驗(yàn)的可比性和可重復(fù)性,在飲片規(guī)格、提取次數(shù)、濾過、濃縮等條件相同的前提下,經(jīng)過查閱文獻(xiàn)[1]以及預(yù)試驗(yàn),選擇對(duì)提取結(jié)果影響明顯的3 個(gè)因素即提取時(shí)間(A)、加水量(B)以及浸泡時(shí)間(C)為考察因素,采用L9(34)正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)表安排正交試驗(yàn)。因素與水平見表1。

        表1 因素與水平Tab 1 Factors and levels

        2.2 樣品液的制備

        準(zhǔn)確稱量處方量苦參、黃柏藥材,共9份,加入其他處方量按相同條件的SFE-CO2法萃取后的藥渣,混合均勻后,依照表1及正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)表進(jìn)行試驗(yàn)?;亓魈崛?次,濾過,合并3次提取液,濃縮定容至600 ml,制得1~9號(hào)樣品液。

        2.3 苦參堿和氧化苦參堿的含量測(cè)定[2-5]

        2.3.1 色譜條件 色譜柱:依利特Hypersil APS-2(NH2)(250 mm×4.6 mm,5 μm);流動(dòng)相:乙腈-無水乙醇-3%磷酸(80∶10∶10),流速:1 ml/min;檢測(cè)波長(zhǎng):220 nm;柱溫:30 ℃;進(jìn)樣量:20 μl。

        2.3.2 混合對(duì)照品溶液的制備 精密稱取苦參堿對(duì)照品和氧化苦參堿對(duì)照品,分別加乙腈-無水乙醇(80∶20)混合溶液溶解、定容,制成質(zhì)量濃度為1.976 mg/ml的苦參堿對(duì)照品貯備液和1.524 mg/ml的氧化苦參堿對(duì)照品貯備液。分別取2種對(duì)照品貯備液適量,置于同一量瓶中,用乙腈-無水乙醇(80∶20)混合溶液分別稀釋定容成含苦參堿29.64、88.92、148.20、207.48、266.76、326.04 μg/ml 和含氧化苦參堿22.86、68.58、114.30、160.02、205.74、251.46 μg/ml的1~6號(hào)混合對(duì)照品溶液。

        2.3.3 供試品溶液的制備 分別精密量取“2.2”項(xiàng)下1~9 號(hào)樣品液各20 ml,離心(3 000 r/min,離心半徑5 cm)25 min;取上清液,用氨試液調(diào)pH至10,置于分液漏斗中,用三氯甲烷萃取5 次,每次20 ml;合并三氯甲烷液,置于60 ℃水浴上揮干;用適量無水乙醇溶解殘?jiān)?,并轉(zhuǎn)移至25 ml 量瓶中,加無水乙醇稀釋至刻度,混勻,用0.45 μm 微孔濾膜濾過,取續(xù)濾液,即得1~9號(hào)供試品溶液。

        2.3.4 陰性對(duì)照溶液的制備 稱取除苦參外的其余處方量藥材,照“2.2”和“2.3.3”項(xiàng)下方法,依法制得陰性對(duì)照溶液。

        2.3.5 系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 分別吸取陰性對(duì)照溶液、4號(hào)混合對(duì)照品溶液、1號(hào)供試品溶液各20 μl,注入液相色譜儀,按“2.3.1”項(xiàng)下色譜條件測(cè)定。結(jié)果顯示,供試品色譜中,苦參堿保留時(shí)間為9 min 左右,氧化苦參堿保留時(shí)間為13 min 左右,均與對(duì)照品的保留時(shí)間一致;主成分峰與雜質(zhì)峰分離度>2.0,陰性對(duì)照無干擾。色譜圖見圖1。

        圖1 苦參堿和氧化苦參堿高效液相色譜圖A.陰性對(duì)照溶液;B.混合對(duì)照品溶液;C.供試品溶液;1.苦參堿;2.氧化苦參堿Fig 1 HPLC chromatograms of matrine and oxymatrineA.negative control solution;B.mixed reference substance solution;C.test sample solution;1.matrine;2.oxymatrine

        2.3.6 線性關(guān)系考察 吸取“2.3.2”項(xiàng)下1~6號(hào)混合對(duì)照品溶液各20 μl,按“2.3.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定,記錄峰面積。以進(jìn)樣液質(zhì)量濃度(x)為橫坐標(biāo),以峰面積值(y)為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸,得苦參堿回歸方程為y=512.0x+10.12(r=0.999 9,n=6),氧化苦參堿回歸方程為y=536.3x+1.070(r=0.999 9,n=6)。結(jié)果表明,苦參堿和氧化苦參堿的檢測(cè)質(zhì)量濃度線性范圍分別為29.64~326.04、22.86~251.46 μg/ml。

        2.3.7 精密度、重復(fù)性、穩(wěn)定性和加樣回收率試驗(yàn) 按相關(guān)要求分別進(jìn)行試驗(yàn)。結(jié)果,精密度試驗(yàn)中苦參堿和氧化苦參堿峰面積的RSD 分別為0.15%、0.22%(n=6);重復(fù)性試驗(yàn)中苦參堿和氧化苦參堿峰面積的RSD 分別為1.06%、1.73%(n=6);穩(wěn)定性試驗(yàn)中樣品液放置12 h 苦參堿和氧化苦參堿含量的RSD 分別為1.32%、1.10%(n=6);加樣回收率試驗(yàn)中苦參堿和氧化苦參堿回收率分別為100.98%、98.61%,RSD分別為1.52%、1.25%(n=6)。以上表明含量測(cè)定方法符合規(guī)定。

        2.4 升麻素苷和5-O-甲基維斯阿米醇苷的含量測(cè)定

        2.4.1 色譜條件 色譜柱:Hypersil GOLD(250 mm×4.6 mm,5 μm);流動(dòng)相:乙腈-水,梯度洗脫(0 min,乙腈13%、水87%;20 min,乙腈30%、水70%);流速:1 ml/min;檢測(cè)波長(zhǎng):254 nm;柱溫:30 ℃;進(jìn)樣量:10 μl。

        2.4.2 混合對(duì)照品溶液的制備 分別精密稱取經(jīng)五氧化二磷干燥后的升麻素苷對(duì)照品和5-O-甲基維斯阿米醇苷對(duì)照品適量,加甲醇溶解,定容,制成質(zhì)量濃度為471.2 μg/ml 的升麻素苷和519.6 μg/ml的5-O-甲基維斯阿米醇苷對(duì)照品溶液。分別精密移取以上2 種對(duì)照品溶液適量,用甲醇稀釋定容,制成升麻素苷和5-O-甲基維斯阿米醇苷質(zhì)量濃度分別為7.5、15 μg/ml的混合對(duì)照品溶液。2.4.3 供試品溶液的制備 精密量取“2.2”項(xiàng)下1~9 號(hào)樣品液各1 ml,通過中性氧化鋁柱(100~200目,2 g,內(nèi)徑1 cm),用甲醇50 ml洗脫,收集甲醇洗脫液,蒸干,殘?jiān)蛹状既芙獠⒍ㄈ葜?0 ml量瓶中,0.45 μm微孔濾膜濾過,取續(xù)濾液,即得1~9號(hào)供試品溶液。

        2.4.4 樣品中升麻素苷和5-O-甲基維斯阿米醇苷的含量測(cè)定 取“2.4.2”項(xiàng)下的混合對(duì)照品溶液及“2.4.3”項(xiàng)下的1~9號(hào)供試品溶液,在“2.4.1”項(xiàng)色譜條件下,分別進(jìn)樣10 μl,記錄峰面積,計(jì)算升麻素苷與5-O-甲基維斯阿米醇苷含量之和。

        經(jīng)方法學(xué)考察,測(cè)定升麻素苷和5-O-甲基維斯阿米醇苷含量的方法學(xué)符合要求,其具體內(nèi)容另文發(fā)表[6]。

        2.5 鹽酸小檗堿的含量測(cè)定[7-10]

        2.5.1 色譜條件 色譜柱:Agilent SB-C18(150 mm×4.6 mm,5 μm);流動(dòng)相:乙腈-水(每1 000 ml水中加入0.05 mol磷酸二氫鉀并用磷酸調(diào)pH 至2.5)(25∶75),流速:1 ml/min;檢測(cè)波長(zhǎng):265 nm;柱溫:30 ℃;進(jìn)樣量:10 μl。

        2.5.2 對(duì)照品溶液的制備 取經(jīng)五氧化二磷干燥后的鹽酸小檗堿對(duì)照品,精密稱定,加流動(dòng)相溶解并定容,制成質(zhì)量濃度為1.997 mg/ml的鹽酸小檗堿對(duì)照品貯備液。移取對(duì)照品貯備液適量,再用流動(dòng)相稀釋定容,分別制成質(zhì)量濃度為39.94、79.88、119.8、159.7、199.7 μg/ml的1~5號(hào)對(duì)照品溶液。

        2.5.3 供試品溶液制備 精密量取“2.2”項(xiàng)下的1~9 號(hào)樣品溶液各2 ml,置于10 ml量瓶中,加入適量1%鹽酸甲醇溶液超聲10 min,放冷,用1%鹽酸甲醇溶液定容至10 ml,離心(3 000 r/min,離心半徑5 cm),取上清液,0.45 μm微孔濾膜濾過,取續(xù)濾液,即得1~9號(hào)供試品溶液。

        2.5.4 陰性對(duì)照溶液的制備 稱取除黃柏外其余處方量藥材,按照“2.2”項(xiàng)下1 號(hào)樣品液處理方法和“2.5.3”項(xiàng)下供試品溶液制備方法,依法制得陰性對(duì)照溶液。

        2.5.5 系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 取陰性對(duì)照溶液、4號(hào)對(duì)照品溶液、1號(hào)供試品溶液各10 μl,注入液相色譜儀,按“2.5.1”項(xiàng)下色譜條件測(cè)定。結(jié)果顯示,供試品色譜中,鹽酸小檗堿保留時(shí)間在10 min 左右,與對(duì)照品的保留時(shí)間一致;主成分峰與雜質(zhì)峰分離度>2.0,陰性對(duì)照無干擾。色譜圖見圖2。

        2.5.6 線性關(guān)系考察 吸取“2.5.2”項(xiàng)下1~5號(hào)對(duì)照品溶液各10 μl,按“2.5.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定,記錄峰面積。以進(jìn)樣質(zhì)量濃度(x)為橫坐標(biāo),以峰面積(y)為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸,得鹽酸小檗堿回歸方程為y=23.23x-4.755(r=0.999 9,n=5);結(jié)果表明,鹽酸小檗堿檢測(cè)質(zhì)量濃度線性范圍為39.94~199.7 μg/ml。

        2.5.7 精密度、重復(fù)性、穩(wěn)定性和加樣回收率試驗(yàn) 按相關(guān)要求分別進(jìn)行試驗(yàn)。結(jié)果,精密度試驗(yàn)中峰面積的RSD 為0.09%(n=6);重復(fù)性試驗(yàn)中峰面積的RSD 為1.72%(n=6);穩(wěn)定性試驗(yàn)中樣品溶液放置24 h 含量的RSD 為0.24%(n=6);加樣回收率試驗(yàn)平均值為98.6%,RSD 為0.99%(n=6)。以上表明含量測(cè)定方法符合規(guī)定。

        2.6 浸膏得率的測(cè)定

        精密吸取“2.2”項(xiàng)下1~9 號(hào)樣品液各10 ml,按2010 年版《中國(guó)藥典》(一部)“浸出物測(cè)定法”(附錄ⅩA)項(xiàng)下方法[11],置于已烘干至恒質(zhì)量的蒸發(fā)皿中,水浴蒸干,于105 ℃烘3 h,計(jì)算浸膏得率[(浸膏量/10)×(總藥液量/藥材量)×100%]。

        圖2 鹽酸小檗堿高效液相色譜圖A.陰性對(duì)照溶液;B.對(duì)照品溶液;C.供試品溶液;1.鹽酸小檗堿Fig 2 HPLC chromatograms of berberine hydrochlorideA.negative control solution;B.reference substance solution;C.test sample solution;1.berberine hydrochloride

        2.7 正交試驗(yàn)結(jié)果及方差分析[12]

        取“2.2”項(xiàng)下1~9號(hào)樣品液,分別測(cè)定提取液中苦參堿和氧化苦參堿含量之和(Y1)、升麻素苷含量和5-O-甲基維斯阿米醇苷含量之和(Y2)、鹽酸小檗堿的含量(Y3),同時(shí)計(jì)算浸膏得率(Y4)。根據(jù)4項(xiàng)指標(biāo)對(duì)提取方法的影響程度,分別給予權(quán)重系數(shù)0.3、0.3、0.3、0.1。將所得數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化后進(jìn)行綜合評(píng)價(jià){Y=[(Y1/Y1max)×0.3+(Y2/Y2max)×0.3+(Y3/Y3max)×0.3+(Y4/Y4max)×0.1]×100}。正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果見表2,方差分析結(jié)果見表3。

        表2 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果Tab 2 Design and results of orthogonal test

        方差分析結(jié)果表明,提取時(shí)間(A)對(duì)綜合評(píng)價(jià)值具有顯著性影響(P<0.05);極差分析結(jié)果表明,各因素對(duì)綜合評(píng)價(jià)值影響的先后次序?yàn)樘崛r(shí)間(A)>加水量(B)>浸泡時(shí)間(C),各因素水平的強(qiáng)弱順序?yàn)锳3>A2>A1,B3>B2>B1,C2>C1>C3。結(jié)合操作實(shí)際和節(jié)約能源的需要,確定優(yōu)選的工藝參數(shù)組合為A3B1C1,即提取時(shí)間120 min,加水量8、6、6 倍(以投料的藥材和藥渣總質(zhì)量計(jì)),浸泡時(shí)間20 min。

        表3 方差分析結(jié)果Tab 3 Results of variance analysis

        2.8 工藝驗(yàn)證

        取處方量苦參、黃柏藥材,共3份,分別加入其余處方量的按相同條件的SFE-CO2法萃取后的蛇床子、防風(fēng)、蒼術(shù)藥渣,混合均勻后,加水浸泡20 min,回流提取3次,加水量分別為8、6、6 倍,每次提取120 min,按照“2.2”項(xiàng)下樣品液的制備方法制備3 批樣品,分別測(cè)定。結(jié)果,3 批樣品苦參堿和氧化苦參堿的總含量平均值為3.152 6 mg/g,RSD為1.03%(n=3),升麻素苷和5-O-甲基維斯阿米醇苷的總含量平均值為4.977 2 mg/g,RSD為2.27%(n=3);鹽酸小檗堿的平均含量為3.345 0 mg/g,RSD 為1.19%(n=3);浸膏得率平均值為49.23%,RSD 為2.43%(n=3)。以上表明由正交試驗(yàn)篩選出來的水提取工藝穩(wěn)定可行。

        3 討論

        預(yù)試驗(yàn)曾考察藥材吸水率、加水量、浸泡時(shí)間、提取時(shí)間、提取次數(shù)對(duì)苦參堿與氧化苦參堿的總量、升麻素苷與5-O-甲基維斯阿米醇苷的總量、鹽酸小檗堿的含量和浸膏得率的影響,最終選取對(duì)提取效果影響相對(duì)較大的3個(gè)因素:加水量、浸泡時(shí)間、提取時(shí)間為考察因素。驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果表明,本正交試驗(yàn)所優(yōu)選的水提取工藝穩(wěn)定可行。

        在苦參堿與氧化苦參堿的色譜分析中,曾使用甲醇、無水乙醇為供試液的溶劑,使用不同比例的甲醇-水、乙腈-水、乙腈-無水乙醇、乙腈-無水乙醇-3%磷酸為流動(dòng)相。經(jīng)過比較,結(jié)果以無水乙醇為供試品溶劑,2010 年版《中國(guó)藥典》(一部)“苦參”含量測(cè)定項(xiàng)下[11]流動(dòng)相條件中的乙腈-無水乙醇-3%磷酸(80∶10∶10)為流動(dòng)相時(shí),樣品峰形對(duì)稱、與其他雜質(zhì)峰分離度良好。

        在鹽酸小檗堿的含量測(cè)定中,曾參考2010 年版《中國(guó)藥典》(一部)中“黃柏”含量測(cè)定項(xiàng)下的方法進(jìn)行檢測(cè),但分離效果不好。筆者分析可能是由于本制劑屬于復(fù)方制劑,其干擾成分與單味黃柏有很大差別所致。筆者在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),由于黃柏中既含鹽酸小檗堿又含小檗堿,在用1%鹽酸甲醇溶液定容時(shí),先超聲10 min,使小檗堿均轉(zhuǎn)化成鹽酸小檗堿,更便于含量測(cè)定。在選擇測(cè)定波長(zhǎng)時(shí),取鹽酸小檗堿對(duì)照品溶液在200~400 nm波長(zhǎng)處掃描,顯示鹽酸小檗堿在265、346 nm波長(zhǎng)處均有較大吸收峰,但在265 nm 波長(zhǎng)處雜質(zhì)峰干擾較少。因此,本試驗(yàn)選擇265 nm為檢測(cè)波長(zhǎng)。在流動(dòng)相的選擇時(shí),在水相為純水的條件下,樣品峰之間分離度不好,而且會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的拖尾現(xiàn)象。當(dāng)在水相中加入適量的磷酸二氫鉀制備成0.05 mol/L的緩沖鹽溶液并調(diào)節(jié)pH為2.5后,各峰之間的分離度均在1.5以上,達(dá)到了分離要求。

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