文欣榮，劉　暢，陳　林，諶程程　(第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院麻醉科，重慶 400038)

右旋美托咪定復合帕瑞昔布對老年患者術后認知功能的影響

文欣榮，劉暢，陳林，諶程程(第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院麻醉科，重慶 400038)

[摘要]目的觀察右旋美托咪定復合帕瑞昔布對老年患者術后認知功能的影響。方法選取50例60～70歲擇期行肺癌根治術的患者，隨機平均分為2組:DP組(右旋美托咪定靶控輸注+帕瑞昔布40 mg靜脈注射)和DN組(右旋美托咪定靶控輸注+生理鹽水5 mL靜脈注射)。觀察記錄患者手術結束后自主呼吸恢復時間、輕喚睜眼時間及拔管時間，同時采用簡易智力狀態(tài)檢查表(MMSE)評價認知功能，并分別測定患者手術前1 d、術后1 h和24 h的血清S100β蛋白和炎性相關因子IL-6、TNF-α含量。結果2組患者手術后自主呼吸恢復時間、輕喚睜眼時間、拔管時間及術前MMSE評分值比較均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。DN組術后1、3、5 d MMSE評分較DP組低(P<0.05)，且DN組術后1、24 h S100β蛋白及炎性因子IL-6、TNF-α測定值均較DP組高(P<0.05)。結論右旋美托咪定復合帕瑞昔布能有效緩解老年患者胸部手術術后認知功能障礙(POCD)，可能與降低炎性細胞的血清水平相關。

[關鍵詞]右旋美托咪定； 帕瑞昔布； 術后認知功能障礙；全身炎癥反應綜合征

認知功能是大腦所具有的特定生理功能，包括感知、學習能力、記憶力、智力、空間定向力、自控能力等。術前無精神異常的老年患者在手術麻醉結束后容易出現記憶力、社交能力等認知功能的可逆性智力障礙，被稱為術后認知功能障礙(post-operative cognitive dysfunction，POCD)。一般認為，POCD屬于輕度的認知功能紊亂，表現為患者認知能力下降、記憶力減退、人格改變和精神系統(tǒng)的紊亂。POCD發(fā)病機制還未完全闡明，但是POCD的發(fā)病與手術過程中的炎性反應具有密切的關聯，好發(fā)于心胸、骨科及腹部等大手術。目前，右旋美托咪定是臨床麻醉工作中經常使用的一種麻醉藥物，其麻醉藥理作用包括鎮(zhèn)靜、抗焦慮，抗交感和鎮(zhèn)痛，是一種新型的選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，可減輕手術應激反應，從而能有效減少臨床麻醉中阿片類藥物的使用，并且可抑制促炎細胞因子的釋放，具有一定的腦保護作用。有相關報道證實，右旋美托咪定在手術麻醉中具有改善老年患者術后認知功能的作用[1]。另一方面，鑒于環(huán)氧化酶-2(COX-2)作為參與炎性反應的主要催化酶之一，通過抑制cox-2理論上可以減輕外周及中樞炎性反應，可以保護術后認知功能，而帕瑞昔布作為cox-2的特異性抑制劑，被廣泛應用于超前鎮(zhèn)痛，能有效提高患者痛閾[2]。本研究選取2012年1月至2014年3月胸外科全麻老年患者，輔助給予右旋美托咪定及帕瑞昔布，觀察對POCD的早期影響，為全身麻醉藥物的合理使用提供一定的理論依據和支持，減少老年手術患者POCD的發(fā)生率。

1資料與方法

1.1臨床資料

根據相應標準選擇我院擇期行胸腔鏡下肺癌根治術的ASA Ⅰ～Ⅲ級老年患者50例，年齡60～70歲，體質量指數(BMI)18～25 kg/m2。排除標準：①有老年癡呆癥等認知功能障礙病史；②術前有精神系統(tǒng)疾病史；③合并有各種引起認知功能障礙的其他疾病(如高血壓、糖尿病、顱內占位性病變等)；④有長期服用神經精神類藥物(如抗抑郁藥等)病史；⑤水電解質、酸堿平衡紊亂；⑥嚴重聽覺、視覺障礙；⑦嚴重肝、腎功能損害。本研究獲本院倫理委員會批準，并與患者家屬簽署知情同意書。將50例患者隨機分為DP組(右旋美托咪定靶控輸注+帕瑞昔布40 mg靜脈注射)和DN組(右旋美托咪定靶控輸注+生理鹽水5 mL靜脈注射)。2組患者性別、年齡、體重指數、受教育程度、ASA分級、手術時間等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2麻醉方法

50例患者均不給予術前用藥，進入手術室后立即開放外周靜脈輸液通道，并進行心電圖(ECG)、心率(HR)、血壓(NIBP)、血氧飽和度(SpO2)、呼氣末二氧化碳分壓(PETCO2)等生命體征監(jiān)測。麻醉誘導方式：咪達唑侖0.03～0.05 mg/kg，依托咪酯0.3 mg/kg，芬太尼3～5 μg/kg，順式阿曲庫銨0.15 mg/kg誘導。誘導后行氣管插管，將氣管導管接麻醉機呼吸機接口，并調節(jié)麻醉機相應呼吸機參數：潮氣量(VT)設置為為8～10 mL/kg，呼吸頻率(RR)設置為10～12次/分，保持氣道壓力小于30 cmH2O，維持SPO2≥96%，PETCO2在35～40 mmHg之間。DP組中，麻醉誘導前15 min靜脈輸注鹽酸右美托咪啶(配置方法：鹽酸右旋美托咪定200 μg/2 mL與48 mL0.9%的氯化鈉溶液混合)，速度為0.5 μg·kg-1·h-1；麻醉誘導開始后，持續(xù)靜脈輸注鹽酸右旋美托咪定，速度調整為0.3 mg·kg-1·h-1，直至手術結束前30 min停止輸注，同時在誘導前15 min靜脈注射帕瑞昔布20 mg/5 mL；DN組中，輸注右旋美托咪定方式同DP組，另外誘導前15 min注射5 mL 0.9%生理鹽水；麻醉維持：恒速泵注丙泊酚5～8 mg·kg-1·h-1，瑞芬太0.2～0.3 μg·kg-1·min-1。按手術要求追加維庫溴銨，并依據腦電雙頻指數(BIS)、血壓及心率等來調整麻醉深度，確保手術中血壓的波動范圍在基礎值上下20%以內。若BP高于或低于基礎值20%，則分別予以麻黃堿和烏拉地兒處理。若心率低于50次/分則給予阿托品處理。當開始進行手術縫合時，則立即停止異丙酚靶控輸注，縫合完畢時停止瑞芬太尼輸注。所有患者于手術結束前給予托琓司瓊10 mg和地佐辛5 mg。

1.3觀察指標

自麻醉停止后記錄患者恢復情況，即記錄自主呼吸恢復時間、輕喚睜眼時間、拔管時間。自主呼吸恢復時間是指麻醉停止后出現自主呼吸的時間；輕喚睜眼時間指麻醉停止后叫喚患者開始睜眼的時間；拔管時間指麻醉停止后達到拔管指征的時間。應用簡易智力狀態(tài)檢查表(MMSE)評分于術前1 d及術后1、3、5、7 d評估所有患者認知功能情況。主要評價患者記憶力、注意力、定向力及語言等方面的精神情況，評價結果的分值越高，則說明患者的認知能力越強。反之，則認知能力越差。分別于術前1 d、術后1 h、術后24 h抽取靜脈血，血樣離心后取血清，分別采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定血清S100β蛋白含量和炎性因子IL-6、TNF-α的血清水平。

1.4統(tǒng)計學分析

2結果

2.1自主呼吸恢復時間、睜眼時間、拔管時間比較

2組患者自主呼吸恢復時間、睜眼時間、拔管時間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

組別自主呼吸恢復時間睜眼時間拔管時間DP組111.33±5.2114.25±3.1318.23±6.67DN組12.32±4.3116.79±1.7822.14±8.76

2.22組患者術前及術后MMSE值的比較

DP組術前1 d、術后7 d MMSE評分與DN組比較均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。與術前比較，DP組及DN組術后1、3、5 d MMSE評分均有所降低，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；同時，DP組術后1 d、3 d、5 d MMSE評分均明顯高于DN組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2　患者胸部手術的MMSE 評分，分)

*：與術前比較，P<0.05；#:與DN組比較，P<0.05

2.3患者血清S100β及炎性因子含量的比較

2組患者術前S100β比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，但與術前比較，DP組和DN組術后1 h和24 h的S100β蛋白測定值均有明顯升高，差異極顯著(P<0.01)，且DN組術后1 h和24 h的S100β蛋白測定值均較DP組高(P<0.05)，見表3。同時檢測炎性因子發(fā)現，2組患者術前IL-6、TNF-α比較無統(tǒng)計學差異(P<0.05)，但與術前比較，DP組和DN組術后1 h和24 h炎性因子IL-6、TNF-α測定值均有明顯升高，差異極顯著(P<0.01)，且DP組術后1 h、24 h炎性因子IL-6、TNF-α測定值均較DN組低(P<0.05)，見表4。

表3　手術前后血清S100β蛋白含量的比較

*：與術前比較，P<0.01；#:與DN組比較，P<0.05

*：與術前比較，P<0.01；#:與DN組比較，P<0.05

3討論

自Bedford[3]首次報道了18例老年患者在手術麻醉后出現了精神紊亂的臨床病例后，POCD的臨床問題受到了人們越來越多的關注。POCD的臨床表現為記憶力受損、憂慮、人格性情改變，出現在手術后數天甚至是數周。而且POCD的發(fā)生可導致患者手術后康復延遲，增加患者醫(yī)療費用，并對患者手術后生活質量產生不良的影響[4]。然而，目前對POCD的發(fā)病機制仍然不清楚，多數研究認為其可能與患者高齡、文化程度的高低，術前認知功能下降、手術種類等因素具有一定關聯[5]。其中，全身麻醉藥也是患者術后出現認知功能障礙的重要原因，包括七氟醚和丙泊酚等常規(guī)麻醉藥物[6-8]。

鑒于不同的麻醉藥物具有不同的藥理作用，因而不同的麻醉用藥和麻醉方式可能對老年患者術后認知功能產生不同的影響[9]。目前，右旋美托咪定作為一種新型的選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，已用于各種全身麻醉手術，可以減少全身麻醉藥的用量，且具有維持患者手術過程中血流動力學穩(wěn)定的作用。另外，帕瑞昔布是一種新型的非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥，能通過抑制COX-2來阻斷前列腺素、前列環(huán)素和血栓素-2的合成，從而發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用。帕瑞昔布不僅能有效抑制炎性反應，其超前鎮(zhèn)痛作用還能提高患者痛閾，減輕患者手術后的疼痛應激反應。隨著對POCD的研究深入，發(fā)現炎癥反應和其發(fā)生有密切聯系[10]。外科手術可引起全身急性期炎癥反應及痛覺過敏，其中TNF-α、IL-6等是一類具有廣泛生物活性的炎性因子，可直接或間接通過血腦屏障，改變細胞膜通透性而導致細胞水腫，影響突觸連接的功能而導致中樞神經系統(tǒng)的失憶反應，從而能使大腦認知功能嚴重受損[11-14]。有研究報道，右旋美托咪定及帕瑞昔布能降低患者術后炎性因子TNF-α、IL-6的血清水平[15-16]，提示右旋美托咪定復合帕瑞昔布能對老年患者術后認知功能產生一定影響。

本研究中，2組患者手術后的自主呼吸恢復時間、輕喚睜眼時間及拔管時間均無顯著差異，表明右旋美托咪定復合帕瑞昔布的麻醉用藥不影響老年患者術后蘇醒，該方法是老年患者手術麻醉的良好選擇。本研究采用MMSE評分來評判老年患者術后認知功能，該方法簡便易行，特異性較高。本組患者術后1、3、5 d DP組和DN組患者的MMSE評分均有一定程度的下降，可能與手術炎癥及相關麻醉藥物殘留有關。DP組和DN組患者在術后7 d MMSE評分全部恢復至術前水平，無統(tǒng)計學差異。相比DP組，DN組中術后1、3、5 d的MMSE評分較高，這表明與單獨使用右旋美托咪定相比，復合使用帕瑞昔布對老年患者術后認知功能影響更小。

目前許多研究證實，心臟與非心臟手術后患者血漿中S100β 蛋白濃度升高，且POCD的發(fā)生密切相關[17-18]。為了進一步評判本研究中老年患者術后的認知功能，進行了S100β蛋白濃度檢測，檢測發(fā)現DP組及DN組患者術后1、2 h的血清S100β蛋白濃度較手術前明顯升高，說明血清S100β蛋白濃度與早期POCD的發(fā)生呈正相關。其中，DP組術后1、24 h血清S100β蛋白濃度均高于DN組患者，這表明復合使用帕瑞昔布能減少S100β的分泌，進而能緩解術后認知功能障礙。在此基礎上，我們推測右旋美托咪定復合帕瑞昔布保護老年患者術后認知功能的作用可能與其抗炎作用有關。為了驗證這一猜測，本研究中對POCD相關炎性因子IL-6、TNF-α進行了血清檢測，發(fā)現DP組及DN組患者術后1、24 h的血清IL-6、TNF-α水平較術前明顯升高，DP組術后1、24 h時血清IL-6、TNF-α均高于DN組患者，這與MMSE評分及S100β的蛋白水平基本一致，說明其抗炎性與老年患者認知功能保護具有一定相關性。因此，術后糾正細胞因子失衡、維持內穩(wěn)態(tài)，減少神經元炎癥損傷，對減少POCD的發(fā)生率可能具有重要意義。

總之，右旋美托咪定復合帕瑞昔布能有效改善老年患者術后認知功能，其保護機制與其抗炎作用具有一定的相關性。該類手術的麻醉用藥利于老年患者術后恢復，值得推廣。

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(編輯：周小林)

Effect of dexmedetomidine combined with parecoxib on postoperative cognitive function in elderly patients received operation

WEN Xin-rong，LIU Chang，CHEN Lin，SHEN Cheng-cheng

(Department of Anesthesiology，Southwest Hospital，Third Military Medical University,Chongqing 400038，China)

Abstract:ObjectiveTo evaluate the effect of dexmedetomidine combined with parecoxib on postoperative cognitive function in elderly patients received thoracic surgery. MethodsFifty patients underwent radical resection of pulmonary carcinoma were divided into DP group (dexmedetomidine infusion by micro pumo and parecoxib 40 mg through intravenous injection) and DN group (dexmedetomidine infusion by micro pumo and nomal saline 5mL through intravenous injection).The time for spontaneous breath，eye opening and extubation after the operation were recorded.The mimi-mental state examination (MMSE) was used to assess the cognitive function.The concentration of protein S100β and IL-6，TNF-α were determined at 1 d before operation and 1 h，24 h after the operation. ResultsThe difference of time for spontaneous breath，eye opening，extubation and preoperative values of MMSE between two groups were not statistically significant(P>0.05).MMSE scores at 1 d,3 d and 5 d after operation in group DN were lower than those in group DP (P<0.05).The values of S100β、IL-6、TNF-α at 1 h and 24 h after operation in group DN were higher than that in group DP (P< 0.05). ConclusionDexmedetomidine combined with parecoxib can decrease the incidence of postoperative cognitive dysfunction in elderly patients underwent thoracic surgery，and the mechanism of which may be related to the downregulation of serum inflammatory factors.

Keywords:dexmedetomidine；parecoxib；POCD；systemic inflammatory response syndrome

[中圖分類號]R614

[文獻標識碼]A

[文章編號]1672-5042(2015)06-0612-04

[收稿日期]2015-06-21[修回日期] 2015-07-18

[基金項目]國家自然科學基金面上項目(81170414)

doi:10.11659/jjssx.05E015060