馬先林，馬 玉，喬瑞省，傅宏義（.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京康復(fù)醫(yī)院急診科，北京 0044；.山東日照城區(qū)醫(yī)院藥劑科，山東日照 7686；.解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京 0085）

替羅非班聯(lián)用硝普鈉對急性心肌梗死患者心肌灌注和早期心功能的影響

馬先林1，馬 玉2，喬瑞省1，傅宏義3
（1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京康復(fù)醫(yī)院急診科，北京 100144；2.山東日照城區(qū)醫(yī)院藥劑科，山東日照 276826；3.解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京 100853）

[摘要]目的：探討替羅非班聯(lián)合硝普鈉經(jīng)血栓抽吸導(dǎo)管冠脈內(nèi)注射對急性心肌梗死患者心肌灌注血流和早期心功能的療效。方法：選取急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者急診PCI術(shù)中高血栓負(fù)荷患者48例，隨機(jī)分為2組，每組24例。48例冠脈血栓病例均經(jīng)過反復(fù)血栓抽吸后，對照組經(jīng)抽吸導(dǎo)管冠狀動脈內(nèi)注入替羅非班，觀察組經(jīng)抽吸導(dǎo)管冠狀動脈內(nèi)注入替羅非班和硝普鈉。觀察兩組患者注射藥物后冠狀動脈造影圖像，梗死相關(guān)動脈TIMI血流，計算校正TIMI幀數(shù)（cTFC），觀察術(shù)后7 d、30 d左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）。結(jié)果：冠狀動脈內(nèi)注射藥物后冠狀動脈造影顯示對照組患者獲得TIMI 3級血流者有23例（95.8%），觀察組24例全部獲得了TIMI 3級血流（100.0%），兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。觀察組的cTFC明顯少于對照組[（20 ± 2）vs（25 ± 3），P < 0.05]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。觀察組術(shù)后7 d、30 d的LVEF、LVEDD、LVESD亦均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。30 d內(nèi)兩組患者出血并發(fā)癥及低血壓并發(fā)癥的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。結(jié)論：對于高血栓負(fù)荷的STEMI患者，經(jīng)血栓抽吸導(dǎo)管冠狀動脈內(nèi)聯(lián)合注射硝普鈉及替羅非班能夠使患者缺血心肌血流灌注更加充分，改善急診PCI中無復(fù)流現(xiàn)象，有利于左室功能的早期恢復(fù)。[關(guān)鍵詞] 心肌梗死；ST段抬高；經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)；血栓；替羅非班；硝普鈉

Effect of intracoronary administration of tirofiban combined with sodium nitroprusside on myocardial perfusion and early cardiac function in patients with acute myocardial infarction

MA Xian-lin1, MA Yu2, QIAO Rui-sheng1, FU Hong-yi3
(1. Emergency Department, Beijing Rehabilitation Hospital of Capital Medical University, Beijing 100144, China; 2. Department of Pharmacy, Rizhao City Area Hospital, Rizhao 276826, China; 3. Department of Pharmaceutical Care, PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

[ABSTRACT] Objective: To study the effect of intracoronary administration of tirofiban combined with sodium nitroprusside through thrombus aspiration catheter on myocardial perfusion and early cardiac function in acute myocardial infarction patients. Methods: A total of 48 ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) patients with heavy thrombosis burden were divided into control group (thrombus aspiration and intracoronary tirofiban injection) and observation group (thrombus aspiration and intracoronary tirofiban combined with sodium nitroprusside injection) with 24 patients in each group. Baseline clinical data, TIMI grade 3 blood flow and corrected TIMI frame count (cTFC) were compared in two groups. Left ventricular ejection fraction (LVEF), left ventricular end-diastolic dimension (LVEDD), left ventricular end-systolic dimension (LVESD) were also compared after 7, 30 days. Results: The baseline clinical characteristics were similar between the two groups (P > 0.05). Coronary angiography after intracoronary injecting drugs showed that the ratio of TIMI grade 3 blood flow was similar between control group and observation group (95.8 % vs 100.0%, P > 0.05). The cTFC in observation group was less than that in control group [(20 ± 2) vs (25 ± 3), P < 0.05]. LVEF, LVEDD, LVESD at 7 and 30 days in observation group were superior to those in control group with the significant difference (P < 0.05). The complication rate of bleeding and hypotension during 30-day follow-up observation was similar between two groups (P > 0.05). Conclusion: Intracoronary administration of tirofiban combined with nitroprusside through thrombus aspiration catheter during PCI in STEMI patients with heavy thrombosis burden can improve reperfusion in the infarction area and clinical results.

[KEY WORDS] Myocardial infarction; ST-segment elevation; Percutaneous coronary intervention; Thrombosis; Tirofiban; Sodium nitroprusside

急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）是急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）最有效的再灌注方法，可以使罪犯血管盡早恢復(fù)完全而持續(xù)的正常血流，顯著減少心肌梗死面積，改善左室功能障礙，降低死亡率。STEMI時梗死相關(guān)動脈常富含血栓，動脈遠(yuǎn)端微循環(huán)栓塞、微血管痙攣以及內(nèi)皮功能障礙，PCI可能會使血栓滑落以及末端微循環(huán)栓塞，導(dǎo)致出現(xiàn)慢血流或無復(fù)流現(xiàn)象，心肌灌注不足。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班具有很強(qiáng)的血小板抑制作用，可降低手術(shù)中的冠脈血栓負(fù)荷和繼發(fā)的遠(yuǎn)端微循環(huán)栓塞事件，有效重建冠脈灌注、恢復(fù)缺血心肌血流。Wang等[1]研究結(jié)果顯示，冠脈內(nèi)注射替羅非班可以明顯改善梗死動脈血流和心肌灌注，降低術(shù)后30 d的主要不良心臟事件（MACE），不增加出血并發(fā)癥。硝普鈉具有改善內(nèi)皮功能和微循環(huán)痙攣的作用，經(jīng)冠狀動脈內(nèi)快速注射硝普鈉能有效改善STEMI患者急診PCI中無再流現(xiàn)象[2]。替羅非班聯(lián)合硝普鈉同時冠狀動脈內(nèi)注射效果如何，國內(nèi)外較少報道。本文旨在探討STEMI患者急診PCI時，在血栓抽吸基礎(chǔ)上行冠脈內(nèi)聯(lián)合注射替羅非班和硝普鈉能否進(jìn)一步改善心肌灌注血流和早期左心功能。

1　資料與方法

1.1研究對象

入選2012年2月 – 2013年7月期間符合急診PCI適應(yīng)證的急性STEMI患者，通過綠色通道經(jīng)橈動脈或股動脈穿刺行急診PCI術(shù)中出現(xiàn)慢血流或無復(fù)流者48例。入選標(biāo)準(zhǔn)：18歲≤年齡≤75歲，發(fā)病時間≤ 12 h，心電圖相鄰2個導(dǎo)聯(lián)ST-T抬高及動態(tài)演變，肌鈣蛋白（cTNT）升高，冠狀動脈造影證實梗死相關(guān)罪犯血管完全閉塞或次全閉塞，有大量血栓影或提示有冠脈內(nèi)血栓的形態(tài)特征，TIMI血流≤2級。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡 > 75歲，STEMI發(fā)病時間> 12 h，心源性休克（收縮壓< 90 mm Hg大于30 min或者需要靜脈使用升壓藥物或主動脈內(nèi)球囊反搏），既往有出血性疾病（消化道潰瘍、腦出血及其他出血性疾?。?，血小板計數(shù)< 100×109·L-1，對阿司匹林或肝素過敏或耐藥（包括肝素引起的血小板減少），有嚴(yán)重的肝、腎功能不全的患者。按冠脈內(nèi)注射藥物的不同分為對照組（替羅非班，24例）及觀察組（替羅非班+硝普鈉，24例）。

1.2治療方法

冠脈造影術(shù)前，患者于急診科內(nèi)嚼服阿司匹林300 mg，氯吡格雷600 mg；普通肝素3000單位經(jīng)動脈鞘管注射。診斷性冠狀動脈造影后，將符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)分為2組。導(dǎo)絲通過病變后，于球囊擴(kuò)張之前使用血栓抽吸導(dǎo)管（ZEEK，ZEON Medical公司，日本）抽吸血栓，抽吸導(dǎo)管頭端跨越嚴(yán)重狹窄或閉塞段后開始負(fù)壓抽吸，抽吸完畢后在負(fù)壓狀態(tài)下撤出導(dǎo)管。抽吸導(dǎo)管用肝素鹽水反復(fù)沖洗后，重復(fù)抽吸血栓2 ~ 4次，直到血管遠(yuǎn)端可見血流。再次反復(fù)肝素鹽水沖洗導(dǎo)管后，沿PTCA導(dǎo)絲送抽吸導(dǎo)管跨越嚴(yán)重狹窄或閉塞段處，通過導(dǎo)管向冠脈內(nèi)緩慢注射藥物。對照組注入替羅非班（25 μg·kg-1，魯南恒康，規(guī)格12.5 mg/支，魯南制藥集團(tuán)股份有限公司），觀察組注入替羅非班（25 μg·kg-1）和硝普鈉（200 μg），每種藥物均2 min內(nèi)注射完畢。2 min后重復(fù)造影并評定冠狀動脈血流速度，術(shù)中追加肝素50 ~ 70 u·kg-1，完成PCI手術(shù)，術(shù)中持續(xù)監(jiān)測患者的血壓和心率變化。急診PCI只干預(yù)梗死相關(guān)血管，兩組患者PCI術(shù)后均給予替羅非班持續(xù)靜脈滴注，0.15 μg·kg-1，維持48 h；阿司匹林100 mg，qd；氯吡格雷75 mg，qd?；颊叱鲈汉髧?yán)格遵照冠心病二級預(yù)防指南要求，給予阿司匹林100 mg，qd，長期口服；氯吡格雷75 mg，qd，至少維持12個月；他汀類調(diào)脂藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或者血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）和β受體阻滯劑。

1.3觀察指標(biāo)

（1） 心肌梗死溶栓試驗：TIMI血流分級，TIMI 0級：閉塞遠(yuǎn)端血管無造影劑通過；TIMI 1級：病變遠(yuǎn)端血管有少量造影劑通過，但遠(yuǎn)端血管床不能充分顯影；TIMI 2級：遠(yuǎn)端血管可完全顯影，但是遠(yuǎn)端狹窄段造影劑流速慢于近端血管，并且狹窄遠(yuǎn)端造影劑排空延緩；TIMI 3級：遠(yuǎn)端狹窄段造影劑流速與近端血管相同，造影劑迅速充盈而且排空正常。（2）校正的TIMI幀數(shù)（cTFC）：按1996年Gibson等[3]提出的TIMI幀數(shù)計數(shù)方法評價。（3）通過心臟多普勒彩超評估術(shù)后7 d及30 d左心室功能指標(biāo)：左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）和左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析

數(shù)據(jù)采用SPSS11.5軟件包進(jìn)行統(tǒng)計檢驗。計量資料用（x± s ）表示，兩樣本間資料采用t檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗；P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1一般臨床資料

兩組患者各24例，其臨床基線資料見表1，在年齡、性別、血脂、血糖、血壓等方面的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。

2.2TIMI血流分級及校正TIMI幀數(shù)（cTFC）

兩組患者的罪犯血管經(jīng)過血栓抽吸導(dǎo)管抽吸血栓后注入藥物，復(fù)查血管造影，并均成功完成PCI治療。兩組患者的罪犯血管、藥物支架的長度和直徑，均無統(tǒng)計學(xué)差異。冠脈內(nèi)給藥后兩組患者獲得的TIMI血流分級比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。觀察組的cTFC明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

表1　兩組患者臨床基線資料比較. n=24Tab 1 Comparison of baseline clinical characteristics of patients between two groups. n=24

表2　兩組患者注射藥物后再灌注指標(biāo)比較. n=24Tab 2 Comparison of reperfusion indexes after administration of drugs between two groups. n=24

2.3左心室功能指標(biāo)

兩組患者術(shù)后7 d、30 d的LVEF、LVEDD、LVESD的比較見表3。

表3　兩組患者術(shù)后心功能指標(biāo)比較.　± s，n=24Tab 3 Comparison of cardiac function parameters of patients between two groups after PCI.　± s , n=24

表3　兩組患者術(shù)后心功能指標(biāo)比較.　± s，n=24Tab 3 Comparison of cardiac function parameters of patients between two groups after PCI.　± s , n=24

注：與對照組比較，*P < 0.05Note: compared with control group,*P < 0.05

LVEDD/mm對照組　54±2　38±3　54±3　56±1　35±2　47±3觀察組　57±3*　32±2*　45±2*62±3*30±3*40±1*組別術(shù)后7 d　術(shù)后30 d LVEF/% LVESD/mm LVEDD/mm LVEF/% LVESD/mm

2.4安全性

觀察組有1例患者的收縮壓出現(xiàn)一過性下降低于90 mm Hg（4%），對照組沒有患者發(fā)生血壓下降。兩組均無嚴(yán)重的出血并發(fā)癥，微量出血對照組1例（4%），觀察組2例（8%），差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3　討論

冠狀動脈壁內(nèi)硬化斑塊形成潰瘍或破裂，誘發(fā)血小板活化、粘附、聚集、血栓形成和冠脈痙攣，從而造成冠脈狹窄及閉塞。急診PCI已經(jīng)成為STEMI救治的最佳方法，但急診PCI伴隨的遠(yuǎn)端血栓栓塞、中性粒細(xì)胞阻塞、水腫和血管痙攣等因素可以導(dǎo)致微循環(huán)阻塞持續(xù)存在，遠(yuǎn)端微循環(huán)栓塞事件增加，造成慢血流或無復(fù)流現(xiàn)象是STEMI患者心源性死亡的獨立危險因素。

2008年TAPAS單中心研究結(jié)果顯示血栓抽吸聯(lián)合PCI治療可以明顯增加心肌水平灌注，30 d死亡率顯著降低，隨訪1年的全因死亡率、心源性死亡率及非致命性心肌梗死發(fā)生率明顯低于單純PCI組[4]。2013年發(fā)布的TASTE多中心研究雖然顯示為中性結(jié)果，血栓抽吸的潛在收益無法在30 d時顯現(xiàn)，但在梗死后1年內(nèi)可能會出現(xiàn)[5]。Gollop等[6]研究發(fā)現(xiàn)急診PCI聯(lián)合血栓抽吸并不顯著增加MACE事件，2013 ACCF/AHA把急診PCI聯(lián)合血栓抽吸列為Ⅱa類適應(yīng)證。因此，對有肯定血栓或者血栓負(fù)荷較重的病變，血栓抽吸是必要的。

血栓抽吸導(dǎo)管獲得的物質(zhì)主要成分是血小板，提示血小板在栓塞和微血管功能障礙中起重要作用，聯(lián)合應(yīng)用血栓抽吸和GpⅡb/Ⅲa受體拮抗劑可能具有協(xié)同作用。替羅非班作為國內(nèi)臨床常用的高效、高選擇性血小板受體拮抗劑，安全性好，療效確切，能使AMI患者的終點事件顯著減少。經(jīng)抽吸導(dǎo)管冠脈內(nèi)直接注射替羅非班可以使罪犯血管局部血藥濃度更高，對罪犯血管內(nèi)血栓、已經(jīng)聚集的血小板有更強(qiáng)大的抑制作用，并不增加出血率[7]。2014 ESC/EACTS心肌血運重建指南強(qiáng)調(diào)在術(shù)前充分藥物準(zhǔn)備前提下，對術(shù)中發(fā)現(xiàn)血栓、無復(fù)流、復(fù)雜病變等情況推薦術(shù)中應(yīng)用GpⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，推薦級別為Ⅱa類[8]。

硝普鈉是一氧化氮的直接供體，可通過激活血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)鳥苷酸環(huán)化酶，使可溶性環(huán)磷鳥苷（cGMP）水平提高，使鈣離子內(nèi)流減少，血管平滑肌松弛，繼而發(fā)揮強(qiáng)大的血管擴(kuò)張作用。Hillegass等[9]報道，經(jīng)冠狀動脈內(nèi)注射硝普鈉（200 μg）可以顯著提高血流TIMI分級和校正的TIMI幀數(shù)，可使75%的無復(fù)流患者的再灌注血流得到有效改善。

在血栓抽吸基礎(chǔ)上聯(lián)合替羅非班和硝普鈉冠狀動脈內(nèi)注射能否進(jìn)一步改善STEMI患者梗死相關(guān)血管缺血心肌的灌注血流和早期心功能，目前研究較少。張大鵬等[10]報道急診PCI聯(lián)合經(jīng)Export血栓抽吸導(dǎo)管注射替羅非班和硝普鈉治療重度血栓負(fù)荷前壁急性心肌梗死患者，可以獲得更好的心肌水平再灌注，且不增加出血及其他不良心血管事件。本研究中，我們使用ZEEK抽吸導(dǎo)管進(jìn)行血栓抽吸2 ~ 4次，用肝素鹽水反復(fù)沖洗干凈抽吸導(dǎo)管后，再經(jīng)抽吸導(dǎo)管向冠狀動脈內(nèi)緩慢注射替羅非班和硝普鈉。對照組獲得TIMI 3級血流23例（95.8%），觀察組24例（100.0%），兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；觀察組的cTFC明顯少于對照組，顯示出冠狀動脈內(nèi)聯(lián)合注射替羅非班和硝普鈉對改善無再流AMI患者遠(yuǎn)期預(yù)后有積極意義。術(shù)后隨訪7 d、30 d左心室功能指標(biāo)觀察組優(yōu)于對照組，LVEF明顯提高，兩組患者出血并發(fā)癥及低血壓并發(fā)癥的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與近期文獻(xiàn)[11]報道結(jié)果一致。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示對于有慢血流或無復(fù)流現(xiàn)象的高血栓負(fù)荷患者，血栓抽吸聯(lián)合替羅非班和硝普鈉冠狀動脈內(nèi)注射能明顯提高AMI急診PCI中無再流患者冠狀動脈前向血流cTFC幀數(shù)，能逆轉(zhuǎn)大部分無再流現(xiàn)象而無明顯不良反應(yīng)，有利于左心室功能的早期恢復(fù)，安全而且不增加出血風(fēng)險。然而，由于本研究樣本量較小，隨訪時間較短，未能觀察到遠(yuǎn)期效果，今后將納入更多的病例研究，延長隨訪時間加以驗證。

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·實驗研究·

收稿日期：（2015-04-28 修回日期：2015-06-03）

[作者簡介]馬先林，男，副主任醫(yī)師，主要從事介入心臟病學(xué)工作。E-mail：mxl1011@126.com

[通信作者]傅宏義，男，主任藥師，主要從事臨床藥學(xué)和藥事管理工作。E-mail：daimingtan@qq.com

[中圖分類號]R969.4

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1672 – 8157(2015)04 – 0201 – 04