張小倩，李 瞿，何志義

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影響急性腦梗死靜脈rt-PA溶栓早期療效的相關因素分析

張小倩，李 瞿，何志義*

目的 探討影響重組組織型纖溶酶原激活物(rt-PA)治療急性腦梗死早期療效的相關因素，為臨床治療提供理論依據。方法 收集2013年1月至2014年9月入住我院神經內科的82例經靜脈溶栓的急性腦梗死患者的相關臨床資料，根據NIHSS評分，將患者分為神經功能明顯改善組(NIHSS評分降低≥4分，25例)和神經功能無改善組(NIHSS評分降低<4分或者增加，57例)，并應用t檢驗、χ2檢驗和Logistic回歸分析方法明確影響溶栓早期療效的相關因素。結果 本研究82例患者平均(63.29±9.82)歲，溶栓前NIHSS平均分為(12.46±7.51)分，發(fā)病到用藥時間平均(170.48±62.41)min。單因素分析中，神經功能明顯改善組和無改善兩組高血壓例數(9例vs.36例，P=0.031)、糖尿病例數(1例vs.18例，P=0.022)、發(fā)病到溶栓時間[(145.20±7.81)min vs.(183.30±8.23)min，P=0.001]之間差異有統(tǒng)計學意義，而多因素Logistic分析證實只有糖尿病(P=0.044，OR=8.736)和發(fā)病到溶栓時間(P=0.038，OR=1.011)在兩組間差異有統(tǒng)計學意義，是影響療效的獨立相關因素。結論 腦梗死合并糖尿病、發(fā)病時間長的患者靜脈溶栓效果不佳。

急性腦梗死；rt-PA；靜脈溶栓；相關因素

0 引言

急性腦梗死是神經科的常見疾病，死亡率高、致殘率高。經靜脈給予重組組織型纖溶酶原激活物(rt-PA)是目前唯一被循證醫(yī)學證實的治療急性腦梗死有效的方法。但是，由于溶栓適應證和時間窗的限制，目前溶栓率較低，并且不是每個患者都能從中獲益，有報道，每100例患者中有32例獲益[1]。而影響急性腦梗死靜脈溶栓療效的因素，至今仍沒有明確。因此，本文旨在評估影響rt-PA靜脈溶栓療效的相關因素。

1 對象與方法

1.1 臨床對象 選擇2013年1月至2014年9月入住我院神經內科并接受rt-PA靜脈溶栓的急性腦梗死患者82例，其中男48例，女34例，CT檢查(計算機斷層掃描)未見出血及新鮮梗死灶，臨床表現和影像學檢查明確提示為急性腦梗死。

參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[2]：溶栓入選標準：①年齡在18～80歲之間；②發(fā)病4.5 h之內；③持續(xù)存在腦功能損害的體征，時間>1 h，且比較嚴重；④頭CT排除顱內出血，并無早期大面積腦梗死影像學征象；⑤家屬或患者簽署知情同意書。排除標準：①既往顱內出血史，包括蛛網膜下腔出血；近3周有泌尿系或胃腸出血；近3個月有頭外傷史；近l周有不易壓迫止血部位的動脈穿刺；近2周有大的外科手術；②近3個月有心梗或腦梗死病史，但不包括陳舊小腔隙梗死；③嚴重心、腎、肝功能不全或嚴重糖尿病患者；④體檢發(fā)現有外傷或活動性出血的證據；⑤48 h內接受過肝素治療，且APTT(活化部分凝血活酶時間)超過正常范圍；口服抗凝藥，且INR(國際標準化比值)>1.5；⑥血糖<2.7 mmol/L，血小板計數<100×109/L；⑦血壓：收縮壓>180 mmHg，或舒張壓>100 mmHg；⑧妊娠；⑨不合作。

1.2 溶栓方法 入選病例rt-PA的總量為0.9 mg/kg，其中10%靜脈推注1 min，剩余90%溶于適量溶液中，l h靜脈滴注。溶栓后24 h復查凝血指標及顱腦CT或MRI(核磁共振成像)，排除顱內出血后給予口服阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批號：BJ13399)200 mg，1次/d，2周后改為100 mg，1次/d。

1.3 觀察指標及療效評定 評估溶栓前的NIHSS評分，以及溶栓后24 h的NIHSS評分，用于判斷療效。NIHSS評分降低≥4分定義為神經功能明顯改善；NIHSS評分降低<4分或者增加定義為神經功能無改善。伴有神經功能惡化的腦出血定義為癥狀性腦出血(Symptomatic intracerebral hemorrhage，SICH)。

1.4 影響療效的相關因素 選取糖尿病、高血壓、心梗、房顫、年齡、性別、嗜煙史、嗜酒史、高血脂、腦卒中史、發(fā)病到溶栓時間、基線NIHSS評分、前循環(huán)梗死、后循環(huán)梗死，共14個因素為可能影響療效的因素。吸煙>10年、每天1包以上為嗜煙；飲酒>5年、每天酒精量40 g以上為嗜酒。

1.5 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件處理數據，計量資料用單因素分析t檢驗，計數資料用χ2檢驗。以單因素分析中有統(tǒng)計學意義的變量為自變量，進行多因素非條件Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 2013年1月至2014年9月共89例患者接受rt-PA靜脈溶栓治療，其中7例由于臨床資料不全或者失訪而被剔除，共收集82例患者的臨床資料，男48例，女34例，年齡35～86歲，平均(63.29±9.82)歲。溶栓前NIHSS(基線NIHSS)評分2～33分，平均(12.46±7.51)分。發(fā)病到用藥時間60～270 min，平均(170.48±62.41)min。24 h NIHSS評分降低≥4分25例(30.5%)，降低<4分或者增加57例(69.5%)，57例中死亡10例(12.2%)，其中4例因癥狀性腦出血而死亡(4.9%)，并均為前循環(huán)梗死。

2.2 單因素變量分析 單因素變量分析結果表明，高血壓、糖尿病、發(fā)病到溶栓時間在神經功能明顯改善和無改善兩組之間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其余因素差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 靜脈溶栓后不同療效影響因素的單因素分析(例，%)

2.3 多因素回歸分析 將以上單因素分析篩出的3個有統(tǒng)計學意義的因素作為自變量，采用逐步引入法行非條件回歸分析，得出糖尿病、發(fā)病到溶栓時間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示糖尿病、發(fā)病到溶栓時間是影響rt-PA靜脈溶栓療效的相關因素。見表2。

表2 Logistic回歸分析結果

3 討論

急性腦梗死是威脅人類生命的主要疾病之一，有研究證實，80%的腦梗死是由于血栓阻塞動脈所致[3-4]。腦動脈閉塞后，缺血中心區(qū)的神經細胞會在幾分鐘內發(fā)生不可逆的壞死，而環(huán)繞在周圍的神經元則成為缺血半暗帶，即使電生理活動停止，如能及時恢復血供，仍然可以恢復生物活性[5]。因此，早期靜脈溶栓是治療急性腦梗死的有效方法，rt-PA是唯一通過美國食品和藥品管理局(FDA)批準的溶栓藥物，它是一種內源性酶，能促進結合在血小板表面和血管內皮的纖溶酶原轉化成有活性的纖溶酶，并能使纖維蛋白原水解，起到降低血小板聚集、溶解血小板血栓的作用[6]。本研究82例rt-PA靜脈溶栓患者，24 h NIHSS評分降低≥4分有25例，占30.5%，這與國外3個大樣本研究的水平一致[7-9]，提示靜脈溶栓可以獲得比自然病程更好的效果。目前國內外關于rt-PA靜脈溶栓的研究有很多，但對于影響溶栓療效的相關因素方面，尚無統(tǒng)一定論。

本研究單因素分析得出年齡、性別、房顫、心梗、嗜煙史、嗜酒史、高血脂、腦卒中史、基線NIHSS評分、前后循環(huán)梗死與溶栓療效沒有明確的關系。在ECASS Ⅲ研究中，對于基線NIHSS>25分的患者不進行溶栓[10]。本研究有2例基線NIHSS評分>25分的患者，1例基線NIHSS評分為28分，溶栓后第4天死于大面積腦梗死，而未并發(fā)癥狀性腦出血，另1例33分，溶栓后第2天死于腦干梗死，復查頭CT亦未見出血。我們通過對2例基線NIHSS>25分的患者進行溶栓觀察后，得出早期神經功能缺損嚴重的患者不宜進行rt-PA靜脈溶栓治療，可能的原因是溶栓治療并不能使不良的預后得到改善。歐洲指南也提出，對于神經功能缺損嚴重或輕微的患者，盡量不給予靜脈溶栓治療[11]。此外，在加拿大和美國的相關報道中，僅有少部分癥狀輕微的患者選擇溶栓治療[12-13]。然而，隨后的研究提出不同的觀點，在癥狀輕微未選擇溶栓的患者中，有三分之一的患者在3個月后出現不同程度的殘疾或死亡[12]。本研究中，基線NIHSS評分<5分(小卒中)的患者5例，1例2分，4例4分，24 h神經功能明顯改善的有2例，無改善的3例?？梢钥闯鰧π∽渲谢颊呓o予rt-PA靜脈溶栓治療，早期療效并不明顯。目前針對小卒中是否應給予靜脈溶栓治療還存在爭議，需大樣本的臨床前瞻性研究進一步證實。另外，雖然我國的指南尚未建議對80歲以上的患者進行溶栓治療，但本研究也對3例>80歲的老年患者進行了靜脈溶栓，年齡分別為81、82和83歲，其中死亡2例，均為大面積腦梗死，溶栓后均未出現癥狀性腦出血，另1例發(fā)病3 h溶栓，基線NIHSS評分17分，24 h后0分，為部分前循環(huán)梗死，預后良好。1995年國家疾病與卒中機構(NINDS)試驗中納入了42例>80歲的患者，其亞組分析結果顯示，對高齡腦梗死患者進行rt-PA溶栓治療同樣安全有效[14]。因此，美國卒中指南并未限制溶栓患者的年齡[15]。本研究亦證實年齡不是影響溶栓療效的獨立危險因素，并且提示高齡患者不是靜脈溶栓的絕對禁忌證。

本研究單因素分析中，高血壓、糖尿病和發(fā)病到溶栓時間在兩組之間差異有統(tǒng)計學意義，但高血壓在多因素分析中與其他因素存在交互作用，不是獨立的相關因素。只有發(fā)病到溶栓時間和糖尿病在多因素Logistic分析中有統(tǒng)計學意義，是影響溶栓療效的獨立相關因素。NINDS研究中溶栓時間窗為3 h，而2008年的歐洲急性腦卒中研究Ⅲ(ECASS-3)[10]用13年的時間證實3～4.5 h內給予rt-PA溶栓治療也能使患者獲益，將時間窗擴大了1.5 h。近期Xu等[16]的研究證明，3～4.5 h內給予rt-PA靜脈溶栓治療在中國人群中也是安全有效的。然而時間窗是溶栓治療的重要問題，目前溶栓治療公認越早越好。本研究82例中36例在0～3 h接受溶栓，其中17例(47.2%)神經功能明顯改善；46例在3～4.5 h內接受溶栓，其中15例(32.6%)神經功能明顯改善，4例癥狀性腦出血患者均在3 h以上接受溶栓，并且在本研究中亦證實發(fā)病到溶栓時間是影響溶栓療效的獨立相關因素，隨著發(fā)病至溶栓間隔時間的延長，溶栓療效逐漸下降(OR值=1.011)。由此可以看出，溶栓時間窗對于靜脈溶栓短期療效來說是非常重要的，應盡量用最短的時間給予腦梗死患者溶栓治療。

本研究結果還證明，糖尿病史是溶栓療效不佳的影響因素，這與以往的報道一致[17-18]。還有研究報道，高血糖會使溶栓后腦出血的風險增加[19]，本研究中4例因癥狀性腦出血而死亡的患者有2例存在長期糖尿病病史，可能的機制包括血糖增高會使血腦屏障的透過性增強，加重再灌注損傷，降低血管的反應性，使細胞代謝紊亂，加重缺血后的腦損傷[20]。所以平時積極控制血糖在正常范圍內是非常必要的。

總之，rt-PA靜脈溶栓是目前公認的對急性腦梗死有效的治療方法。但是還有許多與靜脈溶栓治療相關的如個體化治療、影響遠期預后的危險因素和再灌注損傷的預防等問題尚需進一步研究。本研究證實，發(fā)病到溶栓時間和糖尿病是影響rt-PA靜脈溶栓早期療效的相關因素，應盡早溶栓治療，并積極控制血糖。

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Study on the correlation factors for short-term efficacy after intravenous thrombolytic therapy

ZHANG Xiao-qian,LI Qu,HE Zhi-yi*

(Department of Neurology,The First Affiliated Hospital of China Medical University,Shenyang 110001,China)

Objective To examine correlation factors for short-term efficacy after intravenous thrombolytic therapy,so as to provide theoretical basis for clinical treatment.Methods A total of 82 patients hospitalized in our hospital with intravenous thrombolytic therapy including good efficacy group (decrease in NIHSS≥4 points，n=25) and poor efficacy group (decrease in NIHSS<4 points or increase，n=57) were enrolled in this study,and related clinical data were collected from January 2013 to September 2014.Thettest,χ2test and logistic regression analysis were used to find the correlation factors for efficacy.Results The average age of 82 patients was (63.29±9.82) years old.The average NIHSS score before thrombolysis was 12.46±7.51.The time from symptom onset to treatment was (170.48±62.41) min.There were significant differences in the number of hypertension (9 vs.36，P=0.031),diabetes (1 vs.18，P=0.022) and the time from symptom onset to treatment [(145.20±7.81) min vs.(183.30±8.23) min，P=0.001] between the good efficacy group and poor efficacy group for single factor analysis.Multiple logistic regression analysis indicated only diabetes (P=0.044，OR=8.736) and time from symptom onset to treatment (P=0.038，OR=1.011) were correlation factors for efficacy.Conclusion The acute cerebral infarction patients complicated with diabetes and longer time from symptom onset to treatment have bad efficacy after intravenous thrombolytic therapy.

Acute cerebral infarction;rt-PA;Intravenous thrombolysis;Correlation factors

2015-04-18

中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經內科，沈陽 110001

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201511017