房晶雪，程 剛

?

·綜述·

β受體阻滯劑在癌癥中應(yīng)用的研究進(jìn)展

房晶雪，程 剛*

β受體阻滯劑是治療高血壓的一線藥物。近年研究表明，β受體阻滯劑的使用對(duì)癌癥患者的生存有益，但存在一定的爭(zhēng)議性。本文回顧了近3年來(lái)β受體阻滯劑在癌癥中應(yīng)用的臨床前研究和臨床研究進(jìn)展，為更好地研究β受體阻滯劑在癌癥中的作用提供幫助。

β受體阻滯劑；癌癥

0 引言

β受體阻滯劑是治療高血壓的一線藥物，同時(shí)臨床也用于治療冠心病、心力衰竭和心律失常等疾病，曾被譽(yù)為“200年來(lái)繼發(fā)現(xiàn)洋地黃后的最偉大發(fā)現(xiàn)”[1]。臨床常用的β受體阻滯劑有普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾、比索洛爾及拉貝洛爾等[2]。

有研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的長(zhǎng)期激活狀態(tài)會(huì)增加腫瘤負(fù)擔(dān)，同時(shí)也是癌癥復(fù)發(fā)的高危因素[3]。兒茶酚胺類是應(yīng)激反應(yīng)主要的信號(hào)傳遞者，其中去甲腎上腺素(NAd)能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移，并且這種作用是由β腎上腺素能受體所介導(dǎo)的[4]，能被β受體阻滯劑拮抗，因此，人們開(kāi)始研究β受體阻滯劑能否用于癌癥的治療。在過(guò)去的幾年中，已有分子水平、細(xì)胞水平和動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，β受體阻滯劑在癌癥治療中發(fā)揮著重要作用。近年也陸續(xù)有一些臨床回顧性研究[5-8]結(jié)果，證實(shí)β受體阻滯劑對(duì)幾種不同類型的癌癥患者的生存有益處。然而，β受體阻滯劑用于癌癥的治療仍然存在許多爭(zhēng)議，一些研究并未發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑對(duì)癌癥患者存在益處。本文回顧了近期β受體阻滯劑在癌癥中應(yīng)用的研究進(jìn)展，以期為該藥應(yīng)用于癌癥中的研究提供幫助。

1 臨床前研究

Wrobel等[9]分別在分子、細(xì)胞和腫瘤水平觀察了心臟選擇性和非心臟選擇性β受體阻滯劑對(duì)黑色素瘤的影響。結(jié)果表明，非心臟選擇性β受體阻滯劑普萘洛爾能夠抑制黑色素瘤細(xì)胞系的增殖并誘導(dǎo)其凋亡，而心臟選擇性β受體阻滯劑美托洛爾對(duì)其幾乎無(wú)影響。移植人類黑色素瘤細(xì)胞的免疫缺陷小鼠的試驗(yàn)結(jié)果也顯示，普萘洛爾可以減慢腫瘤的進(jìn)展。同時(shí)，分子水平的試驗(yàn)表明，普萘洛爾能夠控制引起腫瘤血管生成、細(xì)胞死亡及增殖的基因的表達(dá)。此研究提示非心臟選擇性β受體阻滯劑可能會(huì)對(duì)癌癥的治療有益。

成神經(jīng)細(xì)胞瘤(NB)是一種兒童交感神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，通常被認(rèn)為與兒茶酚胺類升高有關(guān)，現(xiàn)階段治療效果較差。Pasquier等[10]首先進(jìn)行了細(xì)胞水平的試驗(yàn)，選取了兩種α/β受體阻滯劑(卡維地洛和拉貝洛爾)、一種非選擇性β受體阻滯劑(普萘洛爾)、三種選擇性β1受體阻滯劑(奈必洛爾、阿替洛爾和美托洛爾)及一種選擇性β2受體阻滯劑(布托沙明)，聯(lián)合長(zhǎng)春新堿作用于BE(2)-C和SHEP成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞系。研究結(jié)果顯示，在體外，不管何種類型的β受體阻滯劑，在神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中都能夠發(fā)揮強(qiáng)大的抗惡性細(xì)胞轉(zhuǎn)移的功效及抗血管生成作用。兩種體外作用機(jī)制為直接抗腫瘤作用和抗血管生成作用。小鼠體內(nèi)試驗(yàn)也出現(xiàn)了類似的結(jié)果，延長(zhǎng)了荷瘤小鼠的生存期中值。同樣，Wolter等[11]一系列的體內(nèi)體外試驗(yàn)，也得出普萘洛爾有對(duì)抗成神經(jīng)細(xì)胞瘤活性的結(jié)論。這為未來(lái)β受體阻滯劑用于抗成神經(jīng)細(xì)胞瘤的聯(lián)合用藥提供了依據(jù)。

通常前列腺癌患者的緊張和焦慮水平都會(huì)升高。Hassan等[12]發(fā)現(xiàn)，使用β受體阻滯劑的患者前列腺癌發(fā)病率較低。因此，他們使用Hi-Myc鼠模型證實(shí)了應(yīng)激會(huì)加速前列腺癌的發(fā)展，同時(shí)，這種應(yīng)激效應(yīng)可以被β2受體阻滯劑ICI118,551所阻斷，從而使前列腺癌患者獲益。

在Stiles等[13]的一項(xiàng)關(guān)于血管肉瘤的研究中，研究者分別進(jìn)行了體內(nèi)和體外試驗(yàn)。體外試驗(yàn)結(jié)果表明，β受體阻滯劑普萘洛爾能夠按劑量依賴的方式抑制惡性血管瘤細(xì)胞的增殖、誘導(dǎo)其凋亡并擾亂腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。而體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果也顯示，普萘洛爾可以抑制血管肉瘤的生長(zhǎng)。

這些研究結(jié)果都顯示，β受體阻滯劑在未來(lái)對(duì)抗腫瘤方面會(huì)成為一種很有價(jià)值的治療工具，并且可能會(huì)給多種癌癥患者帶來(lái)益處。

2 臨床研究

2.1 乳腺癌 Cardwell等[14]進(jìn)行了一項(xiàng)11 863例乳腺癌患者的嵌套病例對(duì)照研究，采用1998-2007年來(lái)自于英國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)，中心的數(shù)據(jù)研究診斷后β受體阻滯劑的使用與乳腺癌特異性死亡之間的關(guān)系。隨訪時(shí)間中值為6.0年，其中1 443例患者為癌癥特異性死亡，2 274例患者為各種原因?qū)е碌乃劳?。結(jié)果提示，幾乎沒(méi)有證據(jù)表明β受體阻滯劑與乳腺癌特異性死亡率有關(guān)[比值比(OR)=0.97，95%置信區(qū)間(CI)0.83,1.13]，即β受體阻滯劑的使用并沒(méi)有改善癌癥的進(jìn)展。

Botteri等[15]選擇1997-2008年因三陰性乳腺癌(TNBC)行手術(shù)治療的800名絕經(jīng)后女性患者來(lái)評(píng)價(jià)β受體阻滯劑對(duì)TNBC患者是否存在治療作用。通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)比較和Cox回歸生存率模型，評(píng)價(jià)服用β受體阻滯劑對(duì)乳腺癌(BC)復(fù)發(fā)和死亡的影響。在癌癥診斷方面，74例(9.3%)使用了β受體阻滯劑，其余患者未使用，隨訪時(shí)間中值分別為72個(gè)月和68個(gè)月。β受體阻滯劑使用者的年齡中值為62歲，非使用者為59歲(P=0.02)。β受體阻滯劑使用者5年相關(guān)事件累積發(fā)生率為13.6%，非使用者為27.9%(P=0.02)。多元分析中，校正年齡、腫瘤分期、治療方式等因素后，顯示β受體阻滯劑的有利影響存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR 0.52;95%CI0.28，0.97)，轉(zhuǎn)移和BC死亡的調(diào)整HRs分別為0.32(95%CI0.12，0.90)和0.42(95%CI0.18，0.97)。結(jié)果提示，本研究中絕經(jīng)后的三陰性乳腺癌患者中，服用β受體阻滯劑使乳腺癌相關(guān)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。

2.2 前列腺癌 Grytli等[16]分析了3 561例具有高風(fēng)險(xiǎn)或轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者β受體阻滯劑的使用與前列腺癌死亡率的聯(lián)系，平均隨訪時(shí)間為39個(gè)月，結(jié)果顯示，β受體阻滯劑可以降低前列腺癌死亡率(校正風(fēng)險(xiǎn)比：0.79；95%CI0.68，0.91;P=0.001)，而且并未發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑與全因死亡率相關(guān)聯(lián)(校正風(fēng)險(xiǎn)比：0.92；95%CI0.83，1.02)。提示β受體阻滯劑能降低診斷時(shí)存在高風(fēng)險(xiǎn)或轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者的死亡率。

然而，Cardwell等[17]的一項(xiàng)嵌套病例對(duì)照分析結(jié)果顯示，使用β受體阻滯劑不會(huì)降低癌癥特異性死亡率(P=0.40；OR=0.94；95%CI0.81,1.09)。

2.3 卵巢癌 Heitz等[18]選取了兩項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)的381例卵巢癌患者，其中38例(9.97%)接受有β受體阻滯劑的聯(lián)合用藥。β受體阻滯劑使用與否與無(wú)進(jìn)展生存期(分別為7.79個(gè)月和7.62個(gè)月，P=0.95)和總生存期(分別為21.2個(gè)月和17.3個(gè)月，P=0.18)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多元分析中，校正年齡、無(wú)鉑間歇期、研究療法和ECOG狀態(tài)，β受體阻滯劑治療對(duì)癌癥的無(wú)進(jìn)展生存率(HR=0.92；95%CI0.65，1.31；P=0.65)和總生存率(HR=0.74；95%CI0.49，1.11；P=0.15)都無(wú)顯著影響。得出結(jié)論，不能確定復(fù)發(fā)的鉑敏感卵巢癌患者使用β受體阻滯劑產(chǎn)生的影響是否存在益處。

2.4 惡性黑色素瘤 為了研究診斷后β受體阻滯劑的使用與惡性黑色素瘤特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，McCourt等[19]利用嵌套病例對(duì)照的方法，選取了英國(guó)臨床實(shí)踐研究數(shù)據(jù)庫(kù)1998-2010年2 289例被診斷為惡性黑色素瘤的患者的數(shù)據(jù)，平均隨訪時(shí)間為7.5年，使用條件邏輯回歸獲得比值比(ORs)和95%置信區(qū)間(CIs)。結(jié)果顯示，診斷后使用β受體阻滯劑與癌癥特異性死亡無(wú)關(guān)(OR=0.99；95%CI0.68，1.42)，校正分期等因素后并無(wú)顯著改變(OR=0.87；95%CI0.56，1.34)。因此，研究者得出結(jié)論，在此項(xiàng)英國(guó)的基于人群的研究中，惡性黑色素瘤診斷后使用β受體阻滯劑并不能降低黑色素瘤死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

Livingstone等[20]在2013年發(fā)表于European Journal of Cancer 雜志的一項(xiàng)荷蘭的隊(duì)列研究中，選取1998年1月至2010年12月的709例患者，研究β受體阻滯劑的使用與黑色素瘤患者全因死亡率的關(guān)系。調(diào)整時(shí)間依賴和時(shí)間固定的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型來(lái)估計(jì)全因死亡率的風(fēng)險(xiǎn)比。203例在黑色素瘤診斷后使用了β受體阻滯劑。而結(jié)果顯示，β受體阻滯劑的使用與死亡風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)(HR 0.82；95%CI0.55，1.24)，使用的時(shí)間和劑量對(duì)生存率也沒(méi)有顯著影響(分別為80.9%和 83.7%)。使用β受體阻滯劑的黑色素瘤患者的5年相關(guān)存活率低于不使用的患者(分別為80.9% 和 83.7%)，但是β受體阻滯劑對(duì)照組高于一般人群(101.4%)。由以上結(jié)果得出結(jié)論，β受體阻滯劑的使用對(duì)黑色素瘤患者的總生存率并沒(méi)有顯著影響。

2.5 肺癌 Wang等[21]采用美國(guó)德克薩斯癌癥中心數(shù)據(jù)庫(kù)1998-2010年的資料，使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，回顧性分析了722例接受根治性放療的非小細(xì)胞肺癌患者β受體阻滯劑的使用與無(wú)局部進(jìn)展生存時(shí)間(LRPFS)、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存時(shí)間(DMFS)、無(wú)病變生存時(shí)間(DFS)和總生存時(shí)間(OS)的相關(guān)性。使用β受體阻滯劑者155例，平均隨訪44個(gè)月。研究者得出結(jié)論：β受體阻滯劑顯著改善DMFS、DFS和OS，而LRPFS未得到改善。表明β受體阻滯劑主要通過(guò)抑制腫瘤轉(zhuǎn)移而改善肺癌患者的預(yù)后。Cata等[22]研究結(jié)果表明，選擇性和非選擇性β受體阻滯劑都會(huì)減少患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存期。

2.6 結(jié)直腸癌 Hicks等[23]進(jìn)行了第一項(xiàng)基于大樣本人群的結(jié)直腸癌患者診斷后使用β受體阻滯劑對(duì)結(jié)直腸癌特異性死亡影響的流行病學(xué)研究。研究者選取了英國(guó)臨床實(shí)踐研究數(shù)據(jù)庫(kù)1998-2007年診斷為結(jié)直腸癌的患者，在4 794例患者的隊(duì)列中進(jìn)行嵌套病例對(duì)照研究。根據(jù)β受體阻滯劑的使用，利用條件邏輯回歸計(jì)算OR和95%CIs。幾乎沒(méi)有證據(jù)顯示診斷后β受體阻滯劑的使用與結(jié)直腸癌特異性死亡有關(guān)(OR=0.89；95%CI0.78，1.02)。用藥頻率、β受體阻滯劑類型或特定藥物(如普萘洛爾)的分析結(jié)果也相似。而使用β受體阻滯劑的患者的全因死亡率僅有輕微降低(調(diào)整OR=0.88；95%CI0.77，1.00；P= 0.04)，研究者認(rèn)為，部分原因是由于阿替洛爾對(duì)心血管疾病死亡率有很顯著的影響(調(diào)整OR=0.62；95%CI0.40，0.97；P= 0.04)。

3 Meta分析

2014年3月，Choi等[24]發(fā)表了一篇關(guān)于β受體阻滯劑對(duì)癌癥存活期影響的Meta分析。文章檢索了PubMed、Embase、Cochrane 圖書館，時(shí)間為1993-2013年。共納入了18項(xiàng)研究，癌癥的類型有乳腺癌(5項(xiàng)研究),黑色素瘤(5項(xiàng)研究)，卵巢癌(2項(xiàng)研究)，前列腺癌(3項(xiàng)研究)，非小細(xì)胞肺癌(1項(xiàng)研究)，混合型(2項(xiàng)研究)。結(jié)局指標(biāo)為總生存率(OS)和無(wú)病生存率(DFS)。使用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，β受體阻滯劑能夠提高OS (HR 0.79;95%CI0.67，0.93;P=0.004)和DFS(HR 0.69;95%CI0.53，0.91;P=0.009)。癌癥早期和治療初期進(jìn)行手術(shù)的患者效應(yīng)量更大(分別為HR 0.60 vs.0.78,0.60 vs.0.80)。此Meta分析提供了一項(xiàng)證明使用β受體阻滯劑可以延長(zhǎng)癌癥患者生存期的證據(jù)，尤其是對(duì)癌癥早期和治療初期進(jìn)行手術(shù)的患者更有效。但其也有一定的局限性，由于缺乏臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其中納入了一些回顧性隊(duì)列研究。

4 小結(jié)

本文從臨床前試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)及相關(guān)的Meta分析3個(gè)方面回顧了近3年來(lái)有關(guān)β受體阻滯劑在癌癥中應(yīng)用的研究進(jìn)展，雖然一些研究的結(jié)論為陽(yáng)性結(jié)果，為β受體阻滯劑參與癌癥患者臨床應(yīng)用從而更好地治療癌癥提供了依據(jù)，也有部分研究結(jié)果表明，β受體阻滯劑的使用與否并沒(méi)有對(duì)癌癥患者的獲益產(chǎn)生影響，因此，仍存在一定的爭(zhēng)議。綜上所述，β受體阻滯劑能否應(yīng)用于癌癥的治療以及能應(yīng)用于何種癌癥的治療仍需要更多前瞻性試驗(yàn)及臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)提供依據(jù)。

[1] 王長(zhǎng)遠(yuǎn).β受體阻滯劑的臨床爭(zhēng)議及思考[J].中華高血壓雜志,2013,(3):213-214.

[2] 季連杰.β-受體阻滯劑在高血壓治療中的應(yīng)用[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志,2012,(1):67-68.

[3] Nagaraja AS,Sadaoui NC,Lutgendorf SK,et al.β-blockers:a new role in cancer chemotherapy[J].Expert Opin Investig Drugs,2013,22(11):1359-1363.

[4] Al-Wadei HA,Ullah MF,Al-Wadei MH.Intercepting neoplastic progression in lung malignancies via the beta adrenergic (β-AR) pathway:implications for anti-cancer drug targets[J].Pharmacol Res,2012,66(1):33-40.

[5] Grytli HH,Fagerland MW,Foss? SD,et al.Association between use of β-blockers and prostate cancer-specific survival:a cohort study of 3561 prostate cancer patients with high-risk or metastatic disease[J].Eur Urol,2014,65(3):635-641.

[6] Aydiner A,Ciftci R,Karabulut S,et al.Does beta-blocker therapy improve the survival of patients with metastatic non-small cell lung cancer[J].Asian Pac J Cancer Prev,2013,14(10):6109-6114.

[7] Jansen L,Below J,Chang-Claude J,et al.Beta blocker use and colorectal cancer risk population-based case-control study[J].Cancer,2012,118(16):3911-3919.

[8] Lemeshow S,S?rensen HT,Phillips G,et al.β-Blockers and Survival among Danish Patients with Malignant Melanoma:A Population-Based Cohort Study[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2011,20(10):2273-2279.

[9] Wrobel LJ,Le Gal FA.Inhibition of human melanoma growth by a non-cardioselective β-blocker[J].J Invest Dermatol,2015,135(2):525-531.

[10]Pasquier E,Street J,Pouchy C,et al.β-blockers increase response to chemotherapy via direct antitumour and anti-angiogenic mechanisms in neuroblastoma[J].Br J Cancer,2013,108(12):2485-2494.

[11]Wolter JK,Wolter NE,Blanch A,et al.Anti-tumor activity of the beta-adrenergic receptor antagonist propranolol in neuroblastoma[J].Oncotarget,2014,5(1):161-172.

[12]Hassan S,Karpova Y,Baiz D,et al.Behavioral stress accelerates prostate cancer development in mice[J].J Clin Invest,2013,123(2):874-886.

[13]Stiles JM,Amaya C,Rains S,et al.Targeting of Beta Adrenergic Receptors Results in Therapeutic Efficacy against Models of Hemangioendothelioma and Angiosarcoma[J].PLoS One,2013,8(3):e60021.

[14]Cardwell CR,Coleman HG,Murray LJ,et al.Beta-blocker usage and breast cancer survival:a nested case-control study within a UK Clinical Practice Research Datalink cohort[J].Int J Epidemiol,2013,42(6):1852-1861.

[15]Botteri E,Munzone E,Rotmensz N,et al.Therapeutic effect of β-blockers in triple-negative breast cancer postmenopausal women[J].Breast Cancer Res Treat,2013,140(3):567-575.

[16]Grytli HH,Fagerland MW,Foss? SD,et al.Association between use of β-blockers and prostate cancer-specific survival:a cohort study of 3561 prostate cancer patients with high-risk or metastatic disease[J].Eur Urol,2014,65(3):635-641.

[17]Cardwell CR,Coleman HG,Murray LJ,et al.Beta-blocker usage and prostate cancer survival:A nested case-control study in the UK Clinical Practice Research Datalink cohort[J].Cancer Epidemiology,2014,38(3):279-285.

[18]Heitz F,du Bois A,Harter P,et al.Impact of beta blocker medication in patients with platinum sensitive recurrent ovarian cancer-a combined analysis of 2 prospective multicenter trials by the AGO Study Group,NCIC-CTG and EORTC-GCG[J].Gynecol Oncol,2013,129(3):463-466.

[19]McCourt C,Coleman HG,Murray LJ,et al.Beta-blocker usage after malignant melanoma diagnosis and survival:a population-based nested case-control study[J].Br J Dermatol,2014,170(4):930-938.

[20]Livingstone E,Hollestein LM,Van Herk-Sukel MP,et al.β-Blocker use and all-cause mortality of melanoma patients:results from a population-based Dutch cohort study[J].Eur J Cancer,2013,49(18):3863-3871.

[21]Wang HM,Liao ZX,Komaki R,et al.Improved survival outcomes with the incidental use of beta-blockers among patients with non-small-cell lung cancer treated with definitive radiation therapy[J].Ann Oncol,2013,24(5):1312-1319.

[22]Cata JP,Villarreal J,Keerty D,et al.Perioperative beta-blocker use and survival in lung cancer patients[J].J Clin Anesth,2014,26(2):106-117.

[23]Hicks BM,Murray LJ,Powe DG,et al.β-Blocker usage and colorectal cancer mortality:a nested case-control study in the UK Clinical Practice Research Datalink cohort[J].Ann Oncol,2013,24(12):3100-3106.

[24]Choi CH,Song T,Kim TH,et al.Meta?analysis of the effects of beta blocker on survival time in cancer patients[J].J Cancer Res Clin Oncol,2014,140:1179-1188.

Reseaech progress on the application of beta blockers in cancer

FANG Jing-xue,CHENG Gang*

(Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110016,China)

Beta blockers were the first-line drugs for the treatment of hypertension.In recent years,studies had shown that beta blockers was benefit for the survival of cancer patients,but there is a controversial.This article reviewed the uses of beta blockers in cancer in preclinical studies and clinical researches over the last three years,in order to study the role of beta blockers in cancer.

Beta blockers;Cancer

2015-04-24

沈陽(yáng)藥科大學(xué)，沈陽(yáng) 110016

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201511029