段俊虎

作者單位：441000 湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬襄陽醫(yī)院

沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤的療效及對(duì)血清相關(guān)指標(biāo)的影響

段俊虎

作者單位：441000 湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬襄陽醫(yī)院

【摘要】目的探討沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤的療效及其對(duì)血清相關(guān)指標(biāo)的影響。方法將90例多發(fā)性骨髓腫瘤患者按照入院順序隨機(jī)分為2組，各45例。對(duì)照組患者接受VAD方案化療，觀察組患者則采用沙利度胺聯(lián)合VAD方案，比較2組間療效差異以及疾病相關(guān)指標(biāo)差異。結(jié)果2組患者間療效等級(jí)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；觀察組總有效率為75.56%，顯著高于對(duì)照組的51.11%(P<0.05)。治療后第8、16周，觀察組患者血清β2-MG、M蛋白水平及骨髓漿細(xì)胞含量、ESR顯著低于對(duì)照組，血紅蛋白含量顯著高于對(duì)照組；觀察組CRP、IL-6、TNF-α和 sFas水平顯著低于對(duì)照組，IL-33水平顯著高于對(duì)照組，P<0.05。結(jié)論沙利度胺能調(diào)節(jié)MM疾病相關(guān)因子的表達(dá)，改善MM疾病指標(biāo)，與VAD方案聯(lián)用時(shí)能提高療效。

【關(guān)鍵詞】沙利度胺；多發(fā)性骨髓瘤；療效；血清指標(biāo)

Efficacy of Thalidomide Formultiple Myeloma Tumor and Its Influence on Related Serum Indicators

DUANJunhu.XiangyangHospitalAffiliatedtoHubeiUniversityofMedicine,Xiangyang，441000

【Abstract】ObjectiveTo observe the efficacy of thalidomide for patients with multiple myeloma tumor(MM)and its influence on related serum indicators.Methods90 patients with multiple myeloma tumor were randomly divided into the control group and the observation group，each group had 45 cases.The control group received VAD chemotherapy，and the observation group received VAD chemotherapy combined with thalidomide.Then the differences of efficacy and diseases related indicators between the 2 groups were compared.ResultsThere was significant difference in the efficacy rating between the 2 groups of patients,the total effective rate of the observation group was 75.56% which was significantly higher than 51.11% in the control group.After 8，16 weeks of treatment，the serum levels of β2-MG，M protein，the bone marrow plasma cell content and ESR of the observation group were lower than those of the control group，while the hemoglobin content was higher than that of the control group；and the serum levels of CRP，IL-6，TNF-α and sFas of the observation group were lower than those of the control group，but the level of IL-33 was higher than that of the control group，allP<0.05.ConclusionThalidomide can effectively regulate the expression of MM disease-related factors，improve MM disease indicators，and can improve efficacy when combined with VAD program.

【Key words】Thalidomide；Multiple myeloma tumor；Efficacy；Serum indicators

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:295～297)

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種惡性漿細(xì)胞病，其腫瘤細(xì)胞起源于骨髓中的漿細(xì)胞，MM的病理特征為骨髓漿細(xì)胞異常增生伴有單克隆免疫球蛋白或輕鏈(M蛋白)過度生成，多數(shù)患者還伴有多發(fā)性溶骨性損害、貧血、高鈣血癥、腎臟損害等臨床表現(xiàn)。MM是一種難以治愈的惡性腫瘤，過去臨床上常采用激素加載化療藥物治療，常用的化療方案有VAD(長(zhǎng)春新堿、阿霉素、地塞米松)、M2(環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、卡氮芥、馬法侖、潑尼松)、MP(馬法侖、潑尼松)等，雖然能取得一定的療效，但是完全緩解率有限[1-2]。因此，臨床上一直在尋找治療MM的新藥。沙利度胺是一種抗腫瘤血管生成的化療藥物，能與抗腫瘤細(xì)胞藥物發(fā)揮協(xié)調(diào)作用，發(fā)揮抗MM的療效。也有臨床研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺與化療方案聯(lián)用時(shí)能提高療效，但是未見沙利度胺對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者血清疾病相關(guān)指標(biāo)影響的報(bào)道，因此我們開展了以下研究。

1資料與方法

1.1　臨床資料

收集2011年1月至2014年2月期間來我院就診的多發(fā)性骨髓腫瘤病例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合以下標(biāo)準(zhǔn)之一者，骨髓中漿細(xì)胞>30%；病理檢查證實(shí)為骨髓腫瘤；血清含有M蛋白[3]。② 年齡小于70周歲。③ ISS分期為Ⅱ～Ⅲ期。共計(jì)納入90例，按照入院順序隨機(jī)分為2組，各45例。對(duì)照組中男性24例，女性21例；平均年齡(52.64±9.81)歲；ISS分期Ⅱ期31例，Ⅲ期14例；臨床分型，IgG型18，IgA型12例，輕鏈型15例；MBD分級(jí)，0級(jí)20例，1級(jí)8例，2級(jí)13例，3級(jí)4例。觀察組中男性26例，女性19例；平均年齡(53.16±9.72)歲；ISS分期：Ⅱ期29例，Ⅲ期16例；臨床分型：IgG型15例，IgA型14例，輕鏈型16例；MBD分級(jí)：0級(jí)21例，1級(jí)7例，2級(jí)12例，3級(jí)5例。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，2組患者間性別、年齡及病情進(jìn)展等基線資料無顯著差異，具有可比性。

1.2　方法

1.2.1治療方法所有患者均接受VAD方案化療：d0～4，注射用長(zhǎng)春新堿0.5 mg；d1～4，注射用阿霉素10 mg/m2；d1～4，d17～20，注射地塞米松20～40 mg。1個(gè)療程為28天，連續(xù)治療4個(gè)療效。觀察組患者在此基礎(chǔ)上加用沙利度胺，起始劑量為50 mg/d，按照療效及副反應(yīng)情況，每周以50～100 mg/d，直至患者不耐受或達(dá)到最高劑量300 mg/天。

1.2.2觀察指標(biāo)治療4個(gè)療程后，比較2組間療效差異。療效判斷標(biāo)準(zhǔn)參照“血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)”，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、輕微緩解(MR)、無變化(NC)和疾病進(jìn)展(PD)5個(gè)等級(jí)，總有效率=CR+PR。CR：臨床表現(xiàn)消失，骨髓內(nèi)漿細(xì)胞含量在5%以下；PR：血清M蛋白水平下降50%以下，腫瘤體積縮小50%以上；MR：血清M蛋白水平下降25%以下，腫瘤體積縮小25%以上；PD：血清M蛋白水平上升25%以下，腫瘤體積上升25%以上；NC：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者。

分別于治療前及治療后第8、16周，對(duì)疾病相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)?？崭谷⊙?0 ml，取5 ml分離血清，采用ELISA試劑盒檢測(cè)血清β2-微球蛋白(β2-MG)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-33(IL-33)和可溶性Fas(sFas)水平。另取2 ml采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血紅蛋白、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、M蛋白水平。同時(shí)行骨髓細(xì)胞學(xué)檢測(cè)，記錄骨髓漿細(xì)胞含量。

1.3　統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料進(jìn)行卡方檢驗(yàn)；其中組間療效等級(jí)比較采用秩和檢驗(yàn)，療效指標(biāo)總有效率組間比較采用確切概率法。軟件包為SPSS17.0，P<0.05為組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1　2組患者間療效比較

研究結(jié)果顯示2組患者間療效等級(jí)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=3.55，P<0.05)；觀察組總有效率為75.56%，顯著高于對(duì)照組的51.11%(t=3.76，P<0.05)。見表1。

表1　2組患者間療效比較(例，%)

2.2　治療前后2組患者疾病相關(guān)指標(biāo)的比較

檢查結(jié)果顯示治療前2組患者間各項(xiàng)疾病相關(guān)指標(biāo)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P>0.05；治療后第8、16周，觀察組患者血清β2-MG、M蛋白水平及骨髓漿細(xì)胞含量、ESR顯著低于對(duì)照組，血紅蛋白含量顯著高于對(duì)照組，P<0.05。結(jié)果見表2。

±s)

注：*為與對(duì)照組同時(shí)期比較，P<0.05。

2.3　治療前后2組患者間血清疾病相關(guān)因子水平比較

檢測(cè)結(jié)果顯示治療前2組患者間血清疾病相關(guān)因子的水平亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P>0.05；治療后觀察組CRP、IL-6、TNF-α和sFas水平顯著低于對(duì)照組，IL-33水平顯著高于對(duì)照組，P均<0.05。見表3。

±s)

注：*為與對(duì)照組比較，P<0.05。

3討論

目前VAD方案是臨床上治療MM的主要方案之一，報(bào)道顯示VAD方案治療MM的有效率在50%～70%之間[4]，我們研究結(jié)果顯示VAD治療MM的總有效率為51.11%，與前人的報(bào)道相一致?？梢妴渭僔AD治療MM的療效并不理想，有相當(dāng)一部分患者還會(huì)發(fā)生耐藥或復(fù)發(fā)，因此臨床上一直在尋找MM的治療新方案，其中沙利度胺聯(lián)合化療治療MM是近年來MM治療領(lǐng)域的重大進(jìn)步之一[5]。沙利度胺一方面調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，發(fā)揮抑制骨髓瘤生長(zhǎng)的作用，另一方面通過刺激T淋巴細(xì)胞，增加細(xì)胞免疫能力和自然殺傷細(xì)胞的活性而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)的功效。已有研究報(bào)道稱沙利度胺聯(lián)合VAD、MP方案能有效提高化療后MM的緩解率[6-7]。我們的研究結(jié)果也揭示加用沙利度胺治療后，觀察組患者治療總有效率達(dá)到了75.56%，相比于僅采用VAD方案的對(duì)照組，療效有了相當(dāng)大的提升。

另外我們的研究結(jié)果顯示血清β2-MG、M蛋白水平及骨髓漿細(xì)胞含量、ESR顯著低于對(duì)照組，血紅蛋白含量顯著高于對(duì)照組，P<0.05。β2-MG是1種由血小板、淋巴細(xì)胞和白細(xì)胞分泌的小分子球蛋白，由腎臟分泌。MM患者通常合并有腎功能衰竭，因此血清β2-MG水平會(huì)高于正常健康人群，當(dāng)其病情得到緩解后，血清β2-MG也會(huì)隨之下調(diào)[8]。M蛋白水平及骨髓漿細(xì)胞含量、ESR上升和血紅蛋白含量下降均是MM臨床診斷的標(biāo)準(zhǔn)。因此我們可以推斷出沙利度胺聯(lián)合VAD方案治療MM的療效優(yōu)于單純的VAD方案。

CRP、IL-6、TNF-α、IL-33和sFas均是與MM疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的血清疾病標(biāo)志物。基礎(chǔ)研究證實(shí)MM患者體內(nèi)明顯的Th1/Th2不平衡，Th1/Th2較正常健康人群明顯升高[9]。因此炎癥反應(yīng)與MM疾病進(jìn)展存在相關(guān)性，CRP、IL-6、TNF-α、IL-33均是臨床常用的炎癥細(xì)胞因子。CRP由肝細(xì)胞合成，是一種急性時(shí)相蛋白，當(dāng)機(jī)體受到組織損害或者微生物入侵后發(fā)生炎癥反應(yīng)，CRP分泌量會(huì)明顯上升[10]。IL-6由多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞、骨髓基質(zhì)細(xì)胞、成骨細(xì)胞等分泌，具有抑制細(xì)胞凋亡和促進(jìn)細(xì)胞增殖的雙向調(diào)節(jié)作用，是促進(jìn)骨髓瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的關(guān)鍵細(xì)胞因子[11]。IL-33是最新發(fā)現(xiàn)的嚴(yán)重細(xì)胞因子，能誘導(dǎo)其他效應(yīng)因子的釋放，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。有研究發(fā)現(xiàn)MM患者血清IL-33水平顯著低于正常人群，IL-33水平還隨著MM的增加而下降[12]。sFas是TNF受體家族的成員之一，sFas通過與細(xì)胞Fas的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合阻斷Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，MM患者血清sFas水平會(huì)高于正常人群[13]。我們研究結(jié)果顯示觀察組CRP、IL-6、TNF-α和 sFas水平顯著低于對(duì)照組，IL-33水平顯著高于對(duì)照組，同樣能證明上述觀點(diǎn)。

綜上所述，沙利度胺能調(diào)節(jié)MM疾病相關(guān)因子的表達(dá)，改善MM疾病指標(biāo)，與VAD方案連用時(shí)能提高療效。

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(編輯：甘艷)

(收稿日期2014-10-22修回日期 2014-12-25)

中圖分類號(hào)：R733.3

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1001-5930(2015)02-0295-03

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.02.042