作者單位:201318 上海，上海市浦東新區(qū)周浦醫(yī)院呼吸科

李曉寧，周　超，魏　麗

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紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑治療中晚期肺鱗癌的療效評價

作者單位:201318 上海，上海市浦東新區(qū)周浦醫(yī)院呼吸科

李曉寧，周超，魏麗

[摘要]目的比較紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑與吉西他濱聯(lián)合順鉑一線治療中晚期肺鱗癌的臨床療效及毒副作用。方法62例Ⅲ/Ⅳ期肺鱗癌患者隨機分為觀察組和對照組，每組31例。觀察組給予注射用紫杉醇脂質(zhì)體175 mg/m2和順鉑75 mg/m2治療，對照組給予注射用吉西他濱1000 mg/m2和順鉑75 mg/m2治療，兩組均是21 d為1個治療周期，治療2個周期后評價其臨床療效及毒副作用。結(jié)果治療后兩組肺部原發(fā)灶的治療有效率及疾病控制率間均無明顯差異(P>0.05)，觀察組區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)治療有效率和疾病控制率分別為45.2%和90.3%，均顯著高于對照組(P<0.05)；觀察組無進展生存期(PFS)為8.0個月，明顯高于對照組的5.0個月(P<0.05)；兩組主要毒副反應(yīng)均主要是血液學毒性和胃腸道反應(yīng)，其中觀察組血小板降低及胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)。 結(jié)論紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑治療中晚期肺鱗癌療效確切，毒副反應(yīng)患者可耐受，對于伴有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，該方案可獲得更高的無進展生存期。

[關(guān)鍵詞]紫杉醇；脂質(zhì)體；吉西他濱；順鉑；肺癌；療效

肺癌占全部惡性腫瘤的首位，其中80%以上為非小細胞肺癌[1]。以吉西他濱或紫杉醇為代表的第三代化療藥物聯(lián)合鉑類的二聯(lián)化療能使患者明顯受益，已成為當前一線治療中晚期非小細胞肺癌的標準方案[2]。脂質(zhì)體作為一種新型的藥物載體，具有有效延長藥物半衰期、增強藥物靶向性、降低藥物不良反應(yīng)等優(yōu)點[3]。本研究旨在觀察比較紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑與吉西他濱聯(lián)合順鉑治療中晚期肺鱗癌的臨床療效及毒副作用，為中晚期肺鱗癌化療方案的選擇提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1病例資料以我科2010年1月~2013年1月收治的62例肺鱗癌患者作為研究對象，研究方案通過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準同意。入選患者納入標準：(1)經(jīng)病理組織學或細胞學確診為肺鱗癌，(2)TNM分期Ⅲ/Ⅳ期，不能手術(shù)；(3)根據(jù)WHO實體腫瘤療效評價標準，胸部影像學檢查提示至少有1處影像學可測量或可評估病灶；(4)預(yù)計生存期≥3個月，至少完成2個周期以上化療。所有患者按入院順序編號，采用隨機數(shù)字表法分觀察組和對照組，每組31例。觀察組男性18例，女性13例，年齡31~75(56.3±5.4)歲。對照組男性20例，女性11例，年齡30~76(55.9±5.6)歲。兩組在年齡、性別、TNM分期等方面未見明顯差異(P>0.05)，具有可比性。患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2方法觀察組給予注射用紫杉醇脂質(zhì)體(南京綠葉思科藥業(yè)有限公司，國藥準字H20030357)175 mg/m2，加入5%葡萄糖液500 ml中靜脈滴注3 h，d1；給予注射用順鉑(齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021357)75 mg/m2，加入生理鹽水500 ml中靜滴，d1。對照組給予注射用鹽酸吉西他濱(南京正大天晴制藥有限公司，國藥準字H20093403)1000 mg/m2，加入生理鹽水100 ml中靜滴(30 min內(nèi))，d1、d8；順鉑用法及劑量同觀察組。兩組用藥前30 min均給予苯海拉明50 mg肌注，西咪替丁400 mg靜注，觀察組同時給予地塞米松5 mg靜脈注射，對照組給予地塞米松20 mg口服，以減輕變態(tài)反應(yīng)。兩組均是21 d為1個治療周期。

1.3觀察指標采用GE公司64排螺旋CT及圖像處理系統(tǒng)，對患者治療前后進行胸部增強掃描，由放射科兩名經(jīng)驗豐富專家進行閱片。根據(jù)圖像后處理系統(tǒng)重建圖像，測量腫瘤瘤體最大相長徑及垂直徑長度，觀察計數(shù)并測量縱隔淋巴結(jié)大小。

1.4療效評價標準治療兩個周期結(jié)束后1個月評價療效。參照WHO實體瘤療效評價標準，肺原發(fā)灶治療療效分為完全緩解(CR)：腫瘤瘤體完全消失，且維持>4 w；部分緩解(PR)：兩最大相垂直徑乘積縮小≥50%，無新發(fā)病灶出現(xiàn)；穩(wěn)定(SD)：腫瘤兩最大相垂直徑乘積縮小<50%，增大≤25%，無新發(fā)病灶出現(xiàn)；進展(PD)：腫瘤腫瘤兩最大相垂直徑乘積增大≥25%或出現(xiàn)新發(fā)腫瘤病灶。

區(qū)域淋巴結(jié)治療療效評價標準：CR：縱隔所見每個淋巴結(jié)短徑均<10 mm；PR：可見短徑>10 mm淋巴結(jié)，同一解剖部位淋巴結(jié)最大相垂直徑乘積縮小≥50%；SD：可見短徑>10 mm淋巴結(jié)，同一解剖部位淋巴結(jié)最大相垂直徑乘積縮小<50%，增大≤25%；PD：可見短徑>10 mm淋巴結(jié)，同一解剖部位淋巴結(jié)最大相垂直徑乘積增大≥25%。有效率(RR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%；疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

毒副反應(yīng)參照美國國立癌癥研究所(NCI-CTC3.0)標準進行評價。

1.5統(tǒng)計學處理應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行分析，計數(shù)資料以例和率的形式表示，采用χ2檢驗，無進展生存期(PFS)分析采用Kaplan-Meiea分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1臨床療效治療后兩組肺部原發(fā)灶的治療有效率及疾病控制率間均未見明顯差異(P>0.05)，觀察組區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)治療有效率和疾病控制率分別為45.2%和90.3%，均顯著高于對照組(P<0.05)，見表1。

2.2生存分析利用生存函數(shù)比較兩組治療后的PFS，結(jié)果顯示，觀察組和對照組患者的中位PFS分別為8.0個月和5.0個月，差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=4.900，P<0.05)見圖1。

圖1　兩組患者PFS比較

2.3毒副反應(yīng)兩組治療過程中，主要毒副反應(yīng)為血液系統(tǒng)毒性和胃腸道反應(yīng)，血液系統(tǒng)毒性主要表現(xiàn)為白細胞及中性粒細胞減少、貧血以及血小板降低。觀察組血小板降低及胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)，其他毒副反應(yīng)組間比較未見明顯差異(P>0.05)，見表2。

3討論

紫杉醇是一種廣譜抗癌藥物，在水中幾乎不溶解，目前臨床應(yīng)用的紫杉醇溶媒易致敏，部分患者應(yīng)用后會產(chǎn)生嚴重的過敏反應(yīng)，發(fā)生率高達20% ~30%[4]。為預(yù)防和減少過敏反應(yīng)發(fā)生，臨床上在用藥前常須需先給予大劑量地塞米松和H2受體拮抗劑，但仍有約5%患者出現(xiàn)程度不等的過敏反應(yīng)。Zhang等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，紫杉醇脂質(zhì)體在大鼠血液中的血漿濃度-時間曲線下面積明顯高于紫杉醇，但分配系數(shù)卻明顯低于后者，認為同等劑量下紫杉醇脂質(zhì)體消除半衰期明顯延長，而組織毒性明顯降低。Mielke等[6]對既往紫杉醇治療失敗的實體瘤患者應(yīng)用紫杉醇脂質(zhì)體200 mg/(m2·w)，療程3 w，患者疾病控制率可達59%，且患者具有良好的耐受性。

表1　兩組臨床療效比較[例(%)，n=31]

注：與對照組比較，①P<0.05

表2　兩組治療過程中的毒副反應(yīng)比較(例，n=31)

注：與對照組比較，①P<0.05

吉西他濱是嘧啶類細胞周期特異性抗代謝類藥物，其主要作用于細胞周期的G1期和S期，使腫瘤細胞DNA鏈合成停止，進而促使腫瘤細胞DNA鏈斷裂、細胞死亡[7]。臨床常與鉑類聯(lián)合應(yīng)用，以提高治療療效，但二者聯(lián)合應(yīng)用也顯著增加了兩者的細胞毒性[8]。邵克銳等[9]的研究還發(fā)現(xiàn)，吉西他濱聯(lián)合奈達鉑方案對肺鱗癌患者具有較好的臨床療效，主要的毒性反應(yīng)為血液學毒性和胃腸道反應(yīng)，而紫杉醇對肺腺癌則更敏感。

目前，國內(nèi)外對非小細胞肺癌化療方案的研究較多，但針對肺鱗癌，尤其是中晚期肺鱗癌的化療方案卻鮮見報道。本研究探索了紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑方案在治療中晚期肺鱗癌中的應(yīng)用價值。結(jié)果顯示，兩組肺部原發(fā)灶的治療有效率及疾病控制率間未見明顯差異，這與楊靜翔等[10]報道的結(jié)果基本一致。但觀察組區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)治療有效率和疾病控制率均顯著高于對照組，提示紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑方案在縮小區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)方面具有較好療效。由于本研究隨訪時間有限，考慮到總生存時間受后續(xù)治療及其他混雜因素影響，本研究僅對兩組進行了PFS統(tǒng)計分析。觀察組中位PFS為8.0個月，明顯長于對照組5.0個月，說明紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑在中晚期肺鱗癌患者的治療中具有較好臨床療效。

腫瘤患者治療前常擔心化療的嚴重毒性反應(yīng)會造成生活質(zhì)量下降，加速病情惡化，甚至死亡。因此，選擇療效確切、毒性反應(yīng)較輕，尤其是患者主觀感覺上較輕的方案，更易于患者接受，提高患者治療的依從性[11]。本研究結(jié)果證實紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑具有相對較好的耐受性。Fetterly等[12]一項Ⅰ期臨床研究顯示，紫杉醇脂質(zhì)體劑量在275mg/m2時仍具有較好的耐受性，并主張對于中晚期癌癥患者可提高紫杉醇脂質(zhì)體劑量至275 mg/m2水平，以提高治療療效。

總之，對于伴有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的中晚期肺鱗癌患者，紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑不僅對原發(fā)灶具有良好的治療療效，而且在縮小區(qū)域轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)方面也具有滿意療效，可能更有益于中晚期肺鱗癌患者獲益。由于本研究樣本量和隨訪時間有限，其療效有待進一步大樣本隨機對照研究進行證實。

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Evaluation of curative effects of paclitaxel liposome combined with cisplatin in treatment of advanced pulmonary squamous cell carcinoma

Li Xiaoning,Zhou Chao,Wei LiDepartment of Respiration,Zhoupu Hospital of Shanghai,Pudong New District,Shanghai,201318,China

[Abstract]ObjectiveTo compare the curative effects and adverse reaction of paclitaxel liposome combined with cisplatin and that of gemcitabine combined with cisplatin as the preferred method in treatment of advanced pulmonary squamous cell carcinoma.MethodsTotal 62 patients with stage Ⅲ/Ⅳ pulmonary squamous cell carcinoma were randomly divided into the observation group and control group(n=31,respectively).The observation group was administered with Paclitaxel liposome(175 mg/m2)and cisplatin(75 mg/m2)for injection,and the control group was administered with gemcitabine(1000 mg/m2)and cisplatin(75 mg/m2)for injection.For both groups,the course of treatment was 21 days.After two weeks of treatment,the curative effects and adverse reaction were evaluated.ResultsAfter the treatment,there were no significant differences in the treatment effectivenesss of pulmonary primary focus and control rate of disease between the two groups(P>0.05);the treatment effectivenesss of regional lymph node metastasis and control rate of disease of the observation group were 45.2% and 90.3%,respectively,which were significantly higher than those in the control group(P<0.05);the progression-free survival period(PFS)in observation group was eight months,significantly longer than that in the control group of five months(P<0.05).In both groups,the main adverse reactions include hematological toxicity and gastrointestinal reaction,in which the occurrence rates of decreased platelet counts and gastrointestinal reaction in the observation group were significantly lower than those in the control group(P<0.05).ConclusionPaclitaxel liposome combined with cisplatin has definite curative effects on advanced pulmonary squamous cell carcinoma,and the adverse reaction can be tolerated by the patients.For the patients accompanied with regional lymph node metastasis,the scheme can obtain higher progression-free survival.

[Key words]paclitaxel;liposome;gemcitabine;cisplatin;lung cancer;curative effect

(收稿日期:2014-07-29)

文章編號1004-0188(2015)01-0039-04

doi:10.3969/j.issn.1004-0188.2015.01.015

中圖分類號R 713.4

文獻標識碼A