孫傳鑄 ，白麗君 ，牛 璇 ，張宇辰 ，王 姍 ，郝弄蕭 ，博 克 ，郭又天 ，張 明 ，陳紅艷 ，陳 鵬 ，勞力行

（1.西安交通大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，生物醫(yī)學(xué)工程系，生物醫(yī)學(xué)信息工程教育部重點實驗室，陜西 西安 710049；2.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院，陜西 西安 710061；3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院放射科，北京 100050；4.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院針灸中心，北京 100010；5.香港大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院，香港 999077；6.美國馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院結(jié)合醫(yī)學(xué)中心，巴爾的摩，21201，美國）

針灸作為一種古老的中醫(yī)治療方法，與中草藥一起，成為中醫(yī)體系最重要的2種治療方法。近幾十年來，針灸作為西醫(yī)的補充治療或替代治療得到了推廣［1-4］。中醫(yī)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)﹑生物科學(xué)之間相互滲透，2種不同醫(yī)學(xué)體系的界限逐步被打破，腦影像學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展加速了這一過程?，F(xiàn)代神經(jīng)成像技術(shù)為研究穴位-大腦-器官之間的相互作用提供了可視化的資料。目前針刺機制的影像學(xué)研究主要集中在針刺鎮(zhèn)痛機制的傳導(dǎo)通路、穴位功能特異性的神經(jīng)表象，以及多模態(tài)成像技術(shù)結(jié)合等3個方面。

1 針刺腦中樞神經(jīng)加工機制的特征

研究表明［5-8］，針刺常用穴位時，整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)都可獲得不同程度的調(diào)節(jié)，其中包括具有內(nèi)源性鎮(zhèn)痛作用的邊緣系統(tǒng)（扣帶回、腦島和下丘腦），以及負(fù)責(zé)認(rèn)知和情感控制的更高一級控制中心——前額葉皮質(zhì)和顳葉中部（杏仁核和海馬）。Wu等［5］發(fā)現(xiàn)，刺激合谷穴（LI4）和足三里穴（ST36），可使下丘腦與伏隔核產(chǎn)生的信號強度增強，同時前扣帶回皮質(zhì)的緣部、杏仁核、海馬產(chǎn)生的信號強度減弱，表明針灸可調(diào)制疼痛下行抑制通路。此外，Hui等［9］報道，刺激足三里穴可誘發(fā)邊緣系統(tǒng)更廣泛的負(fù)激活信號改變，從而提出了針刺發(fā)揮作用依賴的大腦邊緣系統(tǒng)負(fù)激活理論。另外，這種負(fù)性激活的神經(jīng)響應(yīng)活動只出現(xiàn)在那些經(jīng)歷得氣感的實驗對象中。得氣是指針灸時進針后使針刺部位產(chǎn)生經(jīng)氣感應(yīng)的手法，實際是經(jīng)絡(luò)的氣血集中在被針灸穴位處的一種表現(xiàn)。臨床上認(rèn)為“得氣感”的獲得與否與針刺能否發(fā)揮療效密切相關(guān)。得氣在針灸治療效果中起著關(guān)鍵性作用［10-11］，這種邊緣-小腦網(wǎng)絡(luò)的信號廣泛降低可能是針灸過程中的一個主要特征。以上表明，針灸可調(diào)節(jié)廣泛分布的皮質(zhì)及皮質(zhì)下區(qū)域（腦干、邊緣系統(tǒng)及小腦）。這些負(fù)責(zé)內(nèi)源性鎮(zhèn)痛機制和部分疼痛神經(jīng)的大腦區(qū)域，可能是通過調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng)的平衡、改變對疼痛處理的情感和認(rèn)知過程的維度來提高針刺的治療效果［12-13］。

2 針灸持續(xù)效應(yīng)及其實驗設(shè)計模式的轉(zhuǎn)變

以往的研究重點是關(guān)注針刺引起大腦功能皮層的空間響應(yīng)分布［5-6］，但這一思路有待拓展。近來，國內(nèi)外研究者在穴位特異性的神經(jīng)表現(xiàn)、穴位與大腦功能區(qū)空間分布的對應(yīng)關(guān)系等方面，取得了豐富的研究成果。但目前針刺機制影像學(xué)的研究尚處起步階段，研究模式和研究方法存在一定的局限性，導(dǎo)致研究結(jié)論的一致度較低，結(jié)果較難重復(fù)。大多數(shù)神經(jīng)影像學(xué)研究主要關(guān)注針灸的即時效應(yīng)，采用一般線性模型進行分析。對于一個多組塊fMRI實驗設(shè)計模式，傳統(tǒng)的任務(wù)可同時追蹤多個被激活的核團，一般線性模型可預(yù)測當(dāng)時BOLD信號的變化，符合實驗者設(shè)計的“開-關(guān)”詳細(xì)設(shè)計規(guī)范，即激活響應(yīng)取決于對血流動力學(xué)函數(shù)卷積多組塊設(shè)計所形成的假設(shè)函數(shù)的逼近程度。大量的臨床研究表明，針刺具有持續(xù)性效應(yīng)，即在刺激停止后相當(dāng)一段時間內(nèi)依然存在，甚至緩慢上升到最大值［14］。 Zhang 等［15］在行為學(xué)方面的分析同樣表明，針刺的鎮(zhèn)痛療效可能在針刺結(jié)束后很長時間才達到峰值。由于持續(xù)性效應(yīng)的存在，BOLD信號對針刺的時變響應(yīng)方面可能會違背多組塊實驗設(shè)計的一般線性模型的預(yù)測（圖1）。因此，在初始針刺刺激后的靜息狀態(tài)，BOLD信號不太可能立刻回歸到刺激前的基線水平。獨立成分分析的研究［15］也直接表明了針刺的持續(xù)性效應(yīng)，在多組塊實驗設(shè)計模式中，間隔的靜息階段也包含針刺效應(yīng)。由于針刺時變描述趨勢存在緩慢的上升和下降的現(xiàn)象，為了更準(zhǔn)確地研究針刺實際存在的效應(yīng)，設(shè)計模式和數(shù)據(jù)模型有待改進。

圖1 ［4］ 多組塊實驗設(shè)計模式下，針刺足三里穴后不同時期大腦區(qū)域的激活模式（P＜0.005，非校正，核團大?。?個體素）

如何區(qū)分針刺刺激所引發(fā)的大腦激活響應(yīng)與針刺結(jié)束后持續(xù)性效應(yīng)仍是多組塊實驗設(shè)計分析面臨的難題。Qin等［16］提出了一種全新的實驗設(shè)計模式，非重復(fù)事件相關(guān)的fMRI實驗設(shè)計，目的是探討針刺在靜息狀態(tài)下復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)的持續(xù)性作用。與非經(jīng)非穴部位的針刺相比，針刺足三里穴后杏仁核相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)呈現(xiàn)出更高水平的相關(guān)性。這個網(wǎng)絡(luò)主要包括邊緣區(qū)域（前扣帶回及腦島）和腦干。同樣，針刺足三里穴也可增強包括內(nèi)側(cè)顳葉、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)及輔助運動區(qū)在內(nèi)的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)和輔助運動區(qū)腦網(wǎng)絡(luò)的內(nèi)部連通性。另外，結(jié)果還顯示，只有在針刺刺激后，海馬與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的連通性才會與副交感神經(jīng)輸出呈顯著的相關(guān)性。這表明針刺可能是通過自主神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控而發(fā)揮作用的，也有其他證據(jù)［17-19］表明針刺的鎮(zhèn)痛作用與自主神經(jīng)系統(tǒng)的參與有關(guān)。雖然證據(jù)不夠充分，但也反映了針刺對靜息狀態(tài)下的大腦具有特定的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用。

Qin等［16］研究發(fā)現(xiàn)，針刺刺激及其持續(xù)性效應(yīng)階段，針刺的特異性通過動態(tài)重新配置復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)而產(chǎn)生效果，且針刺2個視覺相關(guān)穴位（如GB37、BL60）和1個視覺非相關(guān)穴（KI8）都可產(chǎn)生大腦空間分布的動態(tài)響應(yīng)，且都集中位于后扣帶回與楔前葉。進一步表明，針刺刺激前后存在不同的神經(jīng)調(diào)控通路。視覺相關(guān)靜息腦網(wǎng)絡(luò)中，在針刺后表現(xiàn)為不同于針刺前的以后扣帶回與楔前葉為核心的腦網(wǎng)絡(luò)連接模式。更深一層說明，在針刺視覺相關(guān)穴位后，針刺的持續(xù)性效應(yīng)表現(xiàn)為對特定相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)作用（如GB37、BL60），表明針刺持續(xù)性效應(yīng)存在特異性的時空編碼機制。

3 fMRI和腦磁圖結(jié)合使用的成像模態(tài)

fMRI、腦磁圖（magnetoencephalography，MEG）等因其無創(chuàng)、可實時反映大腦特定功能區(qū)域?qū)ν獠看碳さ幕顒訝顟B(tài)特性，成為研究人腦高級皮層功能活動的重要手段。fMRI的時間分辨力一般僅能達到數(shù)秒級，缺乏實時捕捉神經(jīng)元信號活動的能力，需借助具備毫秒級時間分辨力的MEG成像模態(tài)的方法。MEG可在時間維度更精細(xì)地反映針刺對大腦功能的特異性調(diào)節(jié)機制［9］。但MEG空間分辨力不如fMRI，僅能到達數(shù)十毫米。采用fMRI和MEG成像模態(tài)相融合的方法，可在時間維度和空間維度更全面、完整地反映針刺對大腦功能的特異性調(diào)節(jié)機制，揭示大腦神經(jīng)信號的加工機制。例如，作為大腦靜息態(tài)下的網(wǎng)絡(luò)核心，針刺足三里穴位與旁開假穴對PCC的調(diào)節(jié)作用具有顯著差異：針刺旁開假穴后，PCC的作用無顯著變化，在MEG的5個頻段下依然是默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的中樞節(jié)點；而針刺足三里穴位后，PCC僅在delta和gamma頻段內(nèi)繼續(xù)發(fā)揮默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)中樞的作用，在theta、alpha和beta 3個頻段內(nèi)，PCC不再是網(wǎng)絡(luò)中樞節(jié)點。

綜上所述，本文簡要地回顧了現(xiàn)代功能神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)在探究針刺潛在神經(jīng)生理學(xué)機制方面的最新進展。大量研究表明，在一個良好的疾病模型中評價針刺的主次效果，可能會最終幫助臨床確定針刺各種神經(jīng)機制產(chǎn)生的特有的臨床效果。臨床也可借助神經(jīng)影像技術(shù)，對心電圖、瞳孔及皮膚電活動等生理指標(biāo)聯(lián)合同步采集，尋求針刺相關(guān)的神經(jīng)響應(yīng)與自主神經(jīng)系統(tǒng)功能之間的關(guān)系。相信隨著現(xiàn)代神經(jīng)影像技術(shù)的不斷發(fā)展，我們能夠進一步探索針刺方法的潛在機制，并使其在臨床得到更加廣泛的應(yīng)用。

［1］ Bai L，Qin W，Liang J，et al.Spatiotemporal modulation of central neural pathway underlying acupuncture action：a systematic review［J］.Current Medical Imaging Reviews，2009，5：167-173.

［2］ Bai L，Qin W，Tian J，et al.Detection of dynamic brain networks modulated by acupuncture using a graph theory model［J］.Prog Nat Sci，2009，19：827-835.

［3］ Bai L，Qin W，Tian J，et al.Acupuncture modulates spontaneous activities in the anticorrelated resting brain networks［J］.Brain Res，2009，1279：37-49.

［4］ Bai L，Qin W，Tian J，et al.Time-varied characteristics of acupuncture effects in fMRI studies［J］.Hum Brain Mapp，2009，30：3445-3460.

［5］ Wu MT，Hsieh JC，Xiong J，et al.Central nervous pathway for acupuncture stimulation：localization of processing with functional MR imaging of the brain--preliminary experience［J］.Radiology，1999，212：133-141.

［6］ Wu MT，Sheen JM，Chuang KH，et al.Neuronal specificity of acupuncture response：a fMRI study with electroacupuncture［J］.Neuroimage，2002，16：1028-1037.

［7］ Fang JL，Krings T，Weidemann J，et al.Functional MRI in healthy subjects during acupuncture：different effects of needle rotation in real and false acupoints［J］.Neuroradiology，2004，46：359-362.

［8］ Pariente J，White P，F(xiàn)rackowiak RS，et al.Expectancy and belief modulate the neuronal substrates of pain treated by acupuncture［J］.Neuroimage，2005，25：1161-1167.

［9］ Hui KK，Liu J，Marina O，et al.The integrated response of the human cerebro-cerebellar and limbic systems to acupuncture stimulation at ST 36 as evidenced by fMRI［J］.Neuroimage，2005，27：479-496.

［10］ Takeda W，Wessel J.Acupuncture for the treatment of pain of osteoarthritic knees［J］.Arthritis Care Res，1994，7：118-122.

［11］ Witt C，Brinkhaus B，Jena S，et al.Acupuncture in patients with osteoarthritis of the knee：a randomised trial［J］.Lancet，2005，366：136-143.

［12］ Peets JM，Pomeranz B.CXBK mice deficient in opiate receptors show poor electroacupuncture analgesia［J］.Nature，1978，273：675-676.

［13］ Clement-Jones V，McLoughlin L，Tomlin S，et al.Increased betaendorphin but not met-enkephalin levels in human cerebrospinal fluid after acupuncture for recurrent pain［J］.Lancet，1980，2：946-949.

［14］ Beijing University of Chinese Medicine，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Nanjing University of Chinese Medicine，et al.Essentials of Chinese acupuncture［M］.Beijing：Foreign Language Press，1980：65-68.

［15］ Zhang Y，Qin W，Liu P，et al.An fMRI study of acupuncture using independent component analysis［J］.Neurosci Lett，2009，449：6-9.

［16］ Qin W，Bai L，Liu P，et al.The temproal-spatial encoding of acupuncture effects in the brain［J］.Mol Pain，2011，23：7-19.

［17］ Haker E，Egekvist H，Bjerring P.Effect of sensory stimulation（acupuncture） on sympathetic and parasympathetic activities in healthy subjects［J］.J Auton Nerv Syst，2000，79：52-59.

［18］ Hsu CC，Weng CS，Sun MF，et al.Evaluation of scalp and auricular acupuncture on EEG，HRV，and PRV ［J］.Am J Chin Med，2007，35：219-230.

［19］ Sakai S，Hori E，Umeno K，et al.Specific acupuncture sensation correlates with EEGs and autonomic changes in human subjects［J］.Auton Neurosci，2007，133：158-169.