徐惠綿

·述評·

胃腸癌腹膜轉移的研究進展

徐惠綿

徐惠綿二級教授，博士生導師，中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院腫瘤中心主任，國務院特殊津貼專家，中華醫(yī)學會腫瘤學分會候任主任委員兼胃腸腫瘤學組組長，中國抗癌協(xié)會胃癌專業(yè)委員會候任主任委員，遼寧醫(yī)學會腫瘤學會主任委員，遼寧抗癌協(xié)會副理事長兼秘書長，遼寧省高等學校攀登學者。先后主持承擔“973”國家重大基礎研究項目子課題1項、“863”國家高技術研究發(fā)展計劃項目1項、國家自然基金5項、省部級科研項目11項。在國內外著名雜志發(fā)表SCI收錄論文93篇，國內核心期刊論文161篇，累計影響因子300余點。主編胃癌專著2部。榮獲2001年、2006年國家科技進步二等獎2項、省科技進步一等獎1項，教育部高等學?？萍歼M步一等獎1項。

【摘要】腹膜轉移作為胃腸癌的一種最常見的轉移形式，其發(fā)生發(fā)展過程有著復雜的機制。作者以經典的種子-土壤學說為切入點，對近些年國內外學者對腹膜轉移中諸多問題的研究進展進行了系統(tǒng)的闡述。

【關鍵詞】胃腸腫瘤；腫瘤轉移；腹膜

作者單位：110001 沈陽，中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院腫瘤外科(Email：xuhuimian@126.com)

胃腸癌是亞洲發(fā)病率致死率均較高的惡性腫瘤，有約30萬人每年死于胃腸癌。腹膜轉移作為胃腸癌最常見的轉移形式，有超過50%的術后復發(fā)病例為腹膜轉移[1-2]。因此深入研究胃腸癌腹膜轉移的發(fā)展過程、發(fā)病機制，對患者的預后至關重要。腹膜轉移的發(fā)病機制涉及移動、粘附、降解、免疫逃避等諸多因素。近年來，“種子-土壤”學說被普遍認為是胃腸癌術后復發(fā)轉移的主要學說，此學說將胃腸癌腹膜轉移的特殊癌細胞比作成種子，將孕育癌細胞的適宜環(huán)境比作成土壤[3-4]。筆者就目前胃腸癌腹膜轉移機理及其臨床應用的研究進展，通過“種子-土壤”學說為切入點進行簡單綜述。

一、種子因素

胃腸癌細胞穿透胃漿膜后，可脫落于腹腔形成了“種子”，游離癌細胞在多基因共同作用下，分化出有種植潛能細胞亞群，具備了向遠處轉移、浸潤的能力。如今分子生物學技術高速發(fā)展，許多新的腫瘤標志物已被作為胃腸癌腹膜亞臨床轉移的診斷或預測性指標。例如，在胃腸癌組織及腹水中馮眾一等[5]研究發(fā)現(xiàn)MMP-7有明顯升高，尤其在發(fā)生淋巴結轉移的胃腸癌患者中極顯著增高。王振寧等[6-7]研究發(fā)現(xiàn)，Ⅳ型膠原和層粘連蛋白作為蛋白水解酶降解基底膜的產物，在腹膜轉移陽性的患者中有顯著升高，表明胃腸癌腹膜轉移時存在降解細胞外基質的過程。與此同時，Miyagi等[8]將TIMP-1基因轉染至高腹膜轉移的胃腸癌細胞中，發(fā)現(xiàn)接種癌細胞的裸鼠腹腔中并不形成腹膜轉移。

黏附是腫瘤細胞轉移過程中至關重要的步驟，近年來受到越來越多的關注，多種黏附分子是細胞膜上的糖蛋白，能夠介導細胞間及與細胞外基質黏附的結構，其表達與腫瘤細胞黏附于腹膜密切相關。有許多黏附分子參與腹膜轉移的過程，其中E-鈣黏素介導腫瘤細胞之間的密切連接，從而使其難以脫離原發(fā)灶。研究中發(fā)現(xiàn)[9]，腹膜轉移、Bormann Ⅳ型、漿膜受侵、彌漫性生長及生存不足5年的患者的E-鈣黏素表達量顯著降低，提示E-鈣黏素可作為預測胃腸癌腹膜轉移的臨床指標。趙東輝等[10]發(fā)現(xiàn)CD44在癌細胞與腹膜間皮細胞黏附過程中也發(fā)揮重要作用，其表達水平與漿膜受侵類型、肉眼腹膜轉移顯著相關。Nishimura等[11]研究發(fā)現(xiàn)在動物模型中，可以通過CD44單抗抑制胃腸癌細胞株的腹膜轉移，延長模型鼠的生存期。

毫無疑問，胃腸癌發(fā)生腹膜轉移時，癌細胞需獲得運動能力。其中，肝細胞生長因子(HGF)是胃腸癌細胞運動能力方面研究較多的動力因子，HGF受體表達與胃腸癌的淋巴結轉移、浸潤深度、進展程度密切相關。Tahara等[12]研究發(fā)現(xiàn)，胃腸癌細胞分泌多種細胞因子，促進基質細胞分泌HGF，介導癌細胞從原發(fā)灶脫落發(fā)生腹膜轉移。另有研究在胃癌的生長與浸潤過程中，胃成纖維細胞分泌的HGF發(fā)揮重要作用[13]。筆者認為無論是癌細胞在侵破胃腸漿膜，還是在形成腹膜轉移都需要動力因子的協(xié)助。

二、土壤因素

國內外達成共識，腹膜轉移是一個多因素、多階段參與，并且涉及許多分子機制的復雜過程。首先，缺氧被認為是腫瘤惡性進展的啟動因素，浸潤的腫瘤細胞會處于缺氧狀態(tài)，癌細胞會通過缺氧誘導因子-1(HIF-1)向氧濃度發(fā)生變化的環(huán)境進行遷移。李熳等[14]研究發(fā)現(xiàn)，高表達HIF-1腫瘤細胞具有更高的腹膜轉移能力，在胃壁內浸潤生長的腫瘤細胞會面臨缺氧的狀態(tài)，上調腫瘤細胞的HIF-1，改變下游基因的表達。例如為了降解細胞外基質，上調基質金屬蛋白酶的表達，使腫瘤細胞能夠穿透漿膜層，獲得更高的移動能力。

胃腸癌細胞在轉移和侵襲腹膜時，會對其進行再改造。腹膜由廣泛的單層間皮細胞所覆蓋，起初間皮細胞被認為只有防止組織粘連和潤滑的作用，然而腹膜間皮細胞對于腹膜的功能、結構和內環(huán)境的穩(wěn)定有十分重要的價值[15]。那迪等[16]研究表明，經胃腸癌細胞培養(yǎng)的上清處理過后間皮細胞發(fā)生形態(tài)學等改變。并且癌細胞可以誘導間皮細胞凋亡，甚至脫落，促進了胃腸癌細胞在腹膜上粘附、定植。近年來發(fā)現(xiàn)轉化生長因子β1(TGF-β1)與腫瘤生長、浸潤和轉移關系密切。為考察誘導間皮細胞變化在腹膜轉移形成過程中的作用，趙東暉等[17]研究發(fā)現(xiàn)TGF-β1與胃癌的分期、漿膜受侵、腹膜轉移及患者預后明顯相關。并且，從TGF-β1信號通路為切入點吳濤等[18]研究發(fā)現(xiàn)，通過siRNA技術下調SGC-7901中TGF-β1表達，抑制了胃腸癌細胞對腹膜間皮細胞的粘附。

作為腹腔內腹膜上的一種特殊的淋巴樣組織，腹膜乳斑是是腹腔內防御反應的重要場所，是主要由巨噬細胞構成，并伴隨肥大細胞、淋巴細胞和血管構成的外觀呈乳白色的斑塊。盡管目前國內對乳斑的研究尚淺，但其重要性已達成共識[19-20]。Hagiwara等[21]研究發(fā)現(xiàn)通過向小鼠腹腔內接種P388白血病細胞，白血病細胞主要集中于大網(wǎng)膜乳斑上，并且侵入的腫瘤細胞的數(shù)量與乳斑的數(shù)量有著顯著的相關性。筆者認為，胃腸癌細胞在穿透漿膜后，在種植大網(wǎng)膜的過程中，選擇性地種植于大網(wǎng)膜的乳斑上，提示乳斑是腫瘤種植性轉移的特異性位點。

腫瘤細胞得以成功侵襲轉移的關鍵之一在于能夠逃避免疫系統(tǒng)殺傷。在執(zhí)行抗腫瘤功能前，巨噬細胞需被激活才能發(fā)揮其殺傷腫瘤細胞的細胞毒作用。國外研究已進行了這方面的探索，并且開發(fā)出激活乳斑巨噬細胞的生物調節(jié)制劑，以達激活機體本身的免疫系統(tǒng)完成抗腫瘤的作用。Shimotsuma等[22]研究發(fā)現(xiàn)注射了OK-432的大鼠腹膜腔中乳斑及巨噬細胞的數(shù)量增多，并且形態(tài)和功能得以變化。Koenen等[23]研究表明經單核細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)處理后，大網(wǎng)膜乳斑中的巨噬細胞對腫瘤細胞株的細胞毒性增加，并且腹腔內注射GM-CSF增加乳斑中巨噬細胞的數(shù)量。Kosaka[24]等研究發(fā)現(xiàn)，在胃癌腹膜轉移動物模型中，利用CD80和白介素-2聯(lián)合基因轉染，結果其生存時間顯著延長，提示防治患者腹膜轉移和改善預后時可以聯(lián)合免疫治療。近年來，國內外多種生物調節(jié)劑已被用于臨床，如卡介苗(BCG)、干擾素(IFN)、左旋咪唑(IMS)、腫瘤壞死因子(TNF)等，通過調節(jié)機體免疫系統(tǒng)來改善患者的預后。

綜上所述，蛋白水解酶、黏附分子、細胞動力因子、腹膜乳斑、免疫系統(tǒng)等在胃腸癌腹膜轉移過程中都是十分重要的。雖然近年來推廣和開展規(guī)范化胃腸癌腫瘤根治術和系統(tǒng)化療，但總體的治療效果仍不理想。可能與腹膜轉移的機體免疫力下降，腫瘤特異性等等有關。腹膜乳斑有抗原提呈和促淋巴細胞聚集增殖等免疫活性，使免疫治療成為治療腹膜轉移的新方向。筆者相信，隨著國內外不斷深入研究胃腸癌腹膜轉移的機理，將會為其臨床治療帶來新的曙光。

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(本文編輯：陳瑛罡)

徐惠綿.胃腸癌腹膜轉移的研究進展[J/CD].中華結直腸疾病電子雜志，2015，4(1)：2-4.

The progress in the research on peritoneal metastasis of gastrointestinal cancer

XUHui-mian

.DepartmentofOncology，F(xiàn)irstAffiliatedHospitalofChinaMedicalUniversity，Shenyang110001，China

Correspondingauthor：XUHui-mian，Email：xuhuimian@126.com

【Abstract】As one of the most common pattern,gastrointestinal cancer possessed complicated mechanisms.The author systemically reviewed the important researches on the whole procedure of peritoneal metastasis based on the the seed and soil theory.

【Key words】Gastrointestinal neoplasms；Neoplasm metastasis；Peritoneum

(收稿日期：2015-01-20)

基金項目：國家自然科學基金(81071956)

DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2015.01.01