田靜樸，李儉強(綜述)，李為民(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心內科，哈爾濱 150001)

四氫生物蝶呤與心血管疾病關系的研究進展

田靜樸△，李儉強(綜述)，李為民※(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心內科，哈爾濱 150001)

摘要：心血管疾病具有很高的發(fā)病率和致死率。近年來研究顯示，一氧化氮合酶(NOS)解偶聯(lián)與心血管疾病密切相關。四氫生物蝶呤(BH4)是NOS作用的重要輔因子，催化L-精氨酸生成一氧化氮。BH4缺乏能導致NOS解偶聯(lián)，使一氧化氮合成減少及活性氧生成增加。一氧化氮是調節(jié)血管舒張功能的重要因子，而大量氧自由基能導致氧化應激，損傷血管內皮功能，促進多種心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展，如高血壓病、動脈粥樣硬化、心肌肥厚、糖尿病、心律失常等。BH4的生物利用度由從頭合成和再循環(huán)共同決定，然而，當BH4/NOS或BH4/二氫生物蝶呤(BH2)比例失調時，可導致NOS解偶聯(lián)，加重氧化應激，形成惡性循環(huán)。外源性補充或增加內生BH4水平，能增加一氧化氮的生物利用度及改善血管內皮功能。因此，深入了解BH4與心血管疾病的關系，對心血管疾病的防治具有重要作用。

關鍵詞：心血管疾病；四氫生物蝶呤；一氧化氮合成酶

心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展與血管內皮功能障礙密切相關。研究顯示，四氫生物蝶呤(tetrahydrobiopterin,BH4)可通過多種途徑對人體血管內皮功能產生影響，比如通過一氧化氮及活性氧的生成影響血管內皮功能，依靠自身還原性對抗氧化應激影響血管內皮功能以及通過5-羥色胺、苯丙氨酸、多巴胺等神經遞質。BH4充足時,一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)催化L-精氨酸生成L-胍氨酸和一氧化氮；BH4缺乏時,一氧化氮合成減少并且氧自由基產生增多,此種現(xiàn)象稱為NOS解偶聯(lián)[1]。一氧化氮具有抗炎、舒張血管、抗動脈硬化、抑制血小板聚集、抑制平滑肌增生、調節(jié)血壓等多種心血管系統(tǒng)保護作用，超氧陰離子能與一氧化氮反應，生成過氧化亞硝酸鹽，后者是一種很活潑的陰離子，可引起酶的結構和功能發(fā)生變化，導致血管內皮功能受損，促進心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展。氧化應激和NOS 解偶聯(lián)引起的一氧化氮通路損傷可導致內皮細胞功能障礙，是多種心血管疾病的共同通路。因此，BH4代謝紊亂在心血管疾病中的作用值得深入探討?，F(xiàn)對BH4與心血管疾病關系的研究進展進行綜述。

1BH4與NOS解偶聯(lián)的關系

1.1BH4的合成及代謝BH4是NOS作用的重要輔因子，其生成在體內存在從頭合成和補救合成兩種途徑。生理情況下，從頭合成是BH4合成的主要途徑，以三磷酸鳥苷為底物,在限速酶三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶以及鎂離子、鋅離子和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的共同作用下合成；病理狀態(tài)下，BH4合成主要通過補救合成途徑，由墨蝶呤還原酶催化合成。BH4具有較強還原性，可清除活性氧和過氧化亞硝基，但其結構不穩(wěn)定，極易被氧化。在病理狀態(tài)下，如高血壓、高脂血癥、動脈粥樣硬化及充血性心力衰竭時，活性氧生成明顯增加，促進BH4被氧化變成醌式二氫生物蝶呤，后者可以被醌式二氫蝶呤還原酶還原成為BH4，完成循環(huán)再利用。

1.2BH4與NOS解偶聯(lián)現(xiàn)已證實，NOS有3種亞型：內皮型 NOS(endothelial NOS,eNOS)、神經元型NOS(neuronal NOS,nNOS)和誘導型NOS(inducible NOS,iNOS)。心臟在生理情況下表達eNOS和nNOS，而iNOS只有在炎癥、氧化應激、心肌肥厚、心力衰竭等病理狀態(tài)下表達，產生的一氧化氮是eNOS和nNOS的100～1000倍，而異常增高的一氧化氮具有細胞毒作用，導致組織細胞的損傷[2]。3種NOS亞型均在心血管疾病中發(fā)揮了作用，不同亞型的NOS對心肌產生的影響不同[3-4]。NOS是結合輔因子的同源二聚體，只有在二聚體的條件下才具有活性。BH4具有穩(wěn)定NOS結構，穩(wěn)定NOS活性二聚體，增加L-精氨酸和NOS結合力，促進一氧化氮的合成與釋放等作用。研究發(fā)現(xiàn)，BH4水平與三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶呈正相關，給予小鼠BH4或過表達三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶可以升高BH4/eNOS的比值，降低超氧陰離子的生成。若只增加NOS的表達而沒有相應的增加BH4，即BH4/NOS的比例失調，可導致NOS解偶聯(lián)。也有研究發(fā)現(xiàn)，通過抑制二氫葉酸還原酶活性或RNA干擾降低二氫葉酸還原酶表達均可以降低BH4水平，增加二氫生物蝶呤的水平，使BH4/二氫生物蝶呤(dihydrobiopterin,BH2)降低，也可導致NOS解偶聯(lián)[5]?？梢夿H4水平與NOS解偶聯(lián)密切相關。

2BH4與心血管疾病的關系

2.1BH4與高血壓病血管內皮功能障礙在高血壓病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，而eNOS解偶聯(lián)能導致血管內皮功能受損，一氧化氮生物利用度下降貫穿其中，血壓在一定程度上與一氧化氮的血管張力調節(jié)作用相關。Wallace等[6]在去氧皮質酮-鹽誘導的高血壓模型中，發(fā)現(xiàn)eNOS解偶聯(lián)及BH4缺乏的現(xiàn)象，且抑制eNOS的活性能導致血壓升高。此外，BH4對自發(fā)性高血壓大鼠有明顯的降壓作用, 長期使用BH4可以使自發(fā)性高血壓大鼠的血壓維持在正常水平[7]。在研究BH4缺陷的小鼠時發(fā)現(xiàn)BH4水平下降，血壓明顯高于野生型小鼠。然而，另一個研究并不能證實上述情況，證實在hph-1和有相同遺傳背景的小鼠之間血壓并無變化[8]。在高血壓形成的病理過程中, BH4氧化失活增加,導致NOS催化L-精氨酸生成大量的過氧化物，損傷血管內皮細胞的脂質和蛋白質等,導致血管壁的結構功能發(fā)生改變，從而形成惡性循環(huán)。高血壓可減少BH4從頭合成、回收及增加BH4的消耗；BH4可通過改善內皮依賴性血管舒張功能及保護內皮祖細胞而改善高血壓。這些研究強調了BH4在維持正常血管功能方面的重要作用，從而阻止了動脈粥樣硬化及高血壓病靶器官的損害, 這對高血壓的治療是一個突破性的進步。

2.2BH4與動脈粥樣硬化(atherosclerosis,As)BH4通過調節(jié)3種NOS來影響As的發(fā)生、發(fā)展，在高脂飲食飼養(yǎng)小鼠制造的As模型中，eNOS缺乏可導致心臟纖維化的增加。盡管eNOS解偶聯(lián)有導致As的可能，但是在eNOS-/-/載脂蛋白E-/-小鼠表明eNOS有保護作用，這些小鼠增加白細胞-內皮細胞的相互作用、血管細胞黏附分子1表達及巨噬細胞向血管壁的浸潤[9]。與eNOS和nNOS的保護作用相反，iNOS的表達在As疾病中是有害的，在ApoE-/-As實驗模型中，發(fā)現(xiàn)iNOS的表達能使疾病惡化，在iNOS-/-的動物給予高脂飲食以后，能降低疾病的發(fā)生率。研究發(fā)現(xiàn)，在用低密度脂蛋白孵育內皮細胞中，機體處于氧化應激狀態(tài)[10]，內皮的血管緊張素Ⅱ被激活，引起B(yǎng)H4氧化和eNOS脫偶聯(lián)，使一氧化氮產生減少，而一氧化氮具有抗動脈硬化的作用(比如抑制內皮細胞生成黏附因子、抑制血小板聚集以及炎性介質的生成)，從而損傷血管內皮，促進As的發(fā)生、發(fā)展[11]。上述現(xiàn)象在高脂血癥患者中同樣被證實。Hurlimann等[12]對高膽固醇血癥患者進行冠狀動脈內持續(xù)補充BH4，發(fā)現(xiàn)BH4對高膽固醇血癥患者的血管內皮細胞功能異常有明顯的改善作用，并且只有持續(xù)的冠狀動脈內BH4灌注才有治療作用,說明這種作用可能與BH4參與NOS的偶聯(lián)密切相關。上述證據(jù)表明，BH4在As中生物合成的改變是不可逆的，外源性補充BH4可明顯減少氧自由基的產生，降低脂質過氧化，從而延緩As的發(fā)生、發(fā)展。

2.3BH4與心肌肥厚心肌肥厚既是壓力超負荷時心肌組織代償反應的結果又是高血壓病、心力衰竭等心血管疾病的共同病理特征。雖然心肌肥厚最初可能是有益的，能維持正常的生理功能，但持續(xù)的壓力超負荷使心肌功能失代償，最終導致心力衰竭并且增加病死率[13]。Takimoto等[14]研究發(fā)現(xiàn)，BH4水平下降及其所導致的eNOS脫偶聯(lián)，可導致小鼠的心臟負荷增加,出現(xiàn)心肌代償性肥厚和心臟間質纖維化,最終出現(xiàn)心臟擴大和心力衰竭。Kang-Decker等[15]研究發(fā)現(xiàn)，BH4能恢復心臟舒張功能和改善左心室重構，可能是通過調節(jié)Ca2+通道的活性引起的。氧化應激參與心肌肥厚從代償?shù)绞Т鷥數(shù)难葑冞^程?？诜﨎H4可抑制偶聯(lián)，減少活性氧類的生成，減輕氧化應激，可預防或逆轉心室肥厚、纖維化，改善心臟eNOS脫功能。BH4改善壓力超負荷導致的心肌肥厚及心功能衰竭的有效劑量比預期的更受限制，但總的來說，增加BH4/BH2比值是最有效的[16]。一氧化氮供體具有減輕缺血/再灌注(ischemia reperfusion，I/R)引起的心肌細胞損傷和減輕腹主動脈縮窄大鼠心肌肥厚的作用[17-18]。在eNOS敲除的動物模型發(fā)現(xiàn)僅有心肌輕微肥厚，并無心臟擴大及收縮功能受損。

2.4BH4與心肌I/R損傷心肌I/R損傷具有使心肌細胞凋亡、內皮功能障礙的特性，與活性氧類生成增加導致氧化應激有關。心肌I/R引起B(yǎng)H4氧化，通過NOS解偶聯(lián)，產生過量的氧自由基，導致冠狀動脈內皮功能失調，影響冠狀動脈血流。Dumitrescu等[19]在小鼠離體心臟中發(fā)現(xiàn)外源性補充BH4能部分抑制超氧陰離子的產生及恢復一氧化氮的生成，保護I/R心肌。Masano等[20]在心肌梗死后小鼠模型中也發(fā)現(xiàn)上述現(xiàn)象。然而，BH4修復一氧化氮生成的作用在缺血30 min后下降，90 min后作用消失，說明心肌I/R損傷的機制除了與BH4缺乏有關，還與長時間缺血導致的NOS解偶聯(lián)相關。目前大量研究聚焦于BH4在晚期缺血預處理方面的作用。研究顯示，一氧化氮是缺血預處理的重要調節(jié)因子。Tang等[21]在發(fā)現(xiàn)左冠狀動脈缺血預處理導致心肌缺血區(qū)在I/R損傷BH4水平升高，但非缺血區(qū)并沒有發(fā)現(xiàn)，說明缺血預處理可以減輕心肌I/R損傷后的凋亡，從而減小心肌梗死面積。

2.5BH4與心房顫動心房顫動是最常見的心律失常之一。目前，心房顫動治療大都是通過調節(jié)離子通道的藥物，但具有致心律失常的作用，因此，心房顫動的上游治療越來越受關注，比如改善氧化應激、結構重構、代謝重構等，是一種安全、有效治療心房顫動的方法[22-23]。氧化應激是心房顫動主要的病理生理機制。在非缺血性心肌病犬模型中，增加L-精氨酸或BH4能夠阻止心房組織氧化應激，減少心房顫動的發(fā)生。在心房顫動犬模型中發(fā)現(xiàn)，心內膜eNOS表達下降，一氧化氮生成較少；而心房肌中iNOS表達增加，一氧化氮生成明顯增多，提示心房顫動發(fā)生后，一氧化氮合成途徑發(fā)生改變, 由eNOS合成一氧化氮減少，而由iNOS合成的一氧化氮增加，可能促進氧化應激，從而參與心房顫動的結構重構和電重構，從而使心房顫動惡化。Nishijima等[24]研究證實，慢性心力衰竭可導致左心房氧化應激，考慮與BH4減少及NOS解偶聯(lián)有關，通過補充BH4或L-精氨酸可改善心房的氧化應激和電生理特性，降低心房顫動的發(fā)生率。在行心臟外科手術的患者中發(fā)現(xiàn)心房生成的過氧化物及亞硝酸鹽與心房顫動的發(fā)展密切相關[25]。Reilly等[26]在長時間起搏的山羊心房顫動模型中發(fā)現(xiàn)NOS解偶聯(lián)增加，而BH4生物利用度及BH4/BH2比例下降。此外，在行心臟手術的患者中，發(fā)現(xiàn)還原型輔酶Ⅱ氧化是術后心房顫動患者中心房過氧化物生成的重要來源，說明最初的氧化應激從還原型輔酶Ⅱ氧化開始，最終將通過BH4減少和NOS解偶聯(lián)，導致永久性心房顫動。目前，對于在正?；蛐姆款潉有姆拷M織中，NOS信號通路的作用仍不明確，有待于進一步試驗證實。

2.6BH4與糖尿病高血糖能使血管超氧化物產生增多，一氧化氮與超氧化物反應，生成過氧亞硝酸鹽，損傷血管內皮及氧化BH4，導致NOS解偶聯(lián)，形成惡性循環(huán)，從而導致多種心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展。BH4在修復糖尿病性內皮細胞功能受損具有重要的作用。Shinozaki等[27]在有胰島素抵抗的小鼠中發(fā)現(xiàn)三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶及BH4水平下降，導致血管內皮依賴性的血管舒張功能受損。BH4已被認為是治療糖尿病血管疾病的合理靶點。但其調節(jié)內皮細胞功能的作用機制仍不清楚。研究顯示，BH4的合成可調節(jié)一氧化氮生物活性，來正反饋調節(jié)磷脂酰肌醇3-激酶及其下游絲/蘇氨酸蛋白激酶信號通路[28]，磷脂酰肌醇3-激酶及其下游絲/蘇氨酸蛋白激酶途徑作為胰島素調控內皮細胞葡萄糖代謝的主要信號轉導途徑，為BH4調控內皮細胞的糖代謝提供可能機制。新生血管的重塑是傷口愈合的重要過程，為BH4促進糖尿病傷口愈合提供可能。糖尿病腎病是糖尿病患者最常見的并發(fā)癥，汪建云等[29]在自發(fā)性 2型糖尿病腎病小鼠腎臟中發(fā)現(xiàn)，BH4 水平明顯增加，促使 iNOS 蛋白表達及酶活性增加，從而導致一氧化氮生成增多，引起多尿及蛋白尿。糖尿病心肌病是糖尿病的另一主要并發(fā)癥，是由心臟微循環(huán)病變和心肌代謝紊亂導致心肌壞死，可能與氧化應激有關。因此，提高一氧化氮的生物利用度，降低氧自由基的產生，可能改善血管功能。因此，BH4很可能是治療糖尿病并發(fā)癥的策略之一，但需要進一步深入研究。

3結語

綜上所述，BH4是心血管疾病發(fā)生、發(fā)展的重要調節(jié)因子，NOS解偶聯(lián)是主要的病理機制。BH4生物利用度下降是心血管功能失調的重要標志。目前研究表明，增加血管BH4生物利用度可通過促進BH4的生物合成及降低氧化消耗，維持內皮充足的BH4水平，在調節(jié)一氧化氮和氧陰離子的平衡中重起到重要作用。目前正在試圖通過基因治療恢復細胞內BH4水平顯示出很有希望的前景。BH4結構不穩(wěn)定，極易被氧化，所以，機體經常出現(xiàn)BH4缺乏的現(xiàn)象。因此，通過干擾BH4代謝途徑有望成為心血管疾病的一個新的治療手段。同時，BH4新型制劑的研制為臨床廣泛應用提供了可能。

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Research Progress on the Relationship between Tetrahydrobiopterin and Cardiovascular DiseaseTIANJing-pu,LIJian-qiang,LIWei-min.(DepartmentofCardiology,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract：Cardiovascular diseases have a high morbidity and mortality.Recent studies have shown that nitric oxide synthase(NOS) uncoupling is closely related with cardiovascular disease.Tetrahydrobiopterin(BH4) is an important cofactor of NOS function,and can catalyze L-catalytic arginine to produce nitric oxide.BH4 deficiency can lead to NOS uncoupling,causing the decrease of nitric oxide synthesis and the increase of reactive oxygen species generation.Nitric oxide is an important factor in regulating vascular diastolic function,but a large amount of oxygen free radicals can cause oxidative stress,and injure endothelial function,promoting the occurrence and development of many cardiovascular diseases,such as hypertension,atherosclerosis,myocardial hypertrophy,diabetes,cardiac arrhythmia and so on.BH4 bioavailability is determined by a balance of enzymatic de novo synthesis and recycling.However,when the ratio of BH4/NOS or BH4/ tetrahydrobiopterin(dihydrobiopterin BH2) is imbalanced,it can cause NOS uncoupling,increase oxidative stress and form a vicious circle.The supplement of exogenous or increase of endogenous BH4 level,can increase the bioavailability of nitric oxide and improve vascular endothelial function.Therefore,in-depth understanding of the relationship between BH4 and cardiovascular disease,plays an important role in the prevention and treatment of cardiovascular diseases.

Key words：Cardiovascular diseases; Tetrahydrobiopterin; Nitric oxide synthase

收稿日期：2015-03-03修回日期：2015-04-17編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.22.011

中圖分類號：R541

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)22-4061-04