楊亞超 許凡宇 范 癤

1.山西醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理系，太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)系，太原 030001；3.山西醫(yī)科大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，太原 030001

阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD），是一種以認(rèn)知功能下降為主要特征進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是癡呆中最常見的類型，發(fā)病率隨年齡增高而逐漸增高[1-2]。臨床表現(xiàn)主要為漸進(jìn)性記憶減退、認(rèn)知功能障礙及其他的精神癥狀和行為障礙。在英國(guó)，AD 位居65 歲以上人群死亡原因第6 位，而在美國(guó)位居第5 位[2]，嚴(yán)重威脅了人類的健康。

輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）是介于AD 患者和正常人之間認(rèn)知功能減退的狀態(tài)[3]，MCI 患者是AD 的高危人群，若在早期階段發(fā)現(xiàn)MCI 患者，通過康復(fù)鍛煉和服用藥物，可減少近1/3的AD 發(fā)病人數(shù)[4]。

對(duì)于AD 的診斷，盡管有許多不同的神經(jīng)影像學(xué)方法，但結(jié)構(gòu)性磁共振成像（MRI）是測(cè)量AD 大腦特定區(qū)域萎縮最成熟的標(biāo)志之一。MRI 通常用來分析局部體積萎縮程度[5-6]，皮質(zhì)厚度測(cè)量[7-8]，特定區(qū)域的形狀[9]和結(jié)構(gòu)/功能的連通性[10-11]，因此，MRI 可以作為形態(tài)學(xué)診斷AD 的重要技術(shù)手段。本研究通過比較MCI和AD 患者不同腦區(qū)MRI 差異，分析其與簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查（MMSE）量表評(píng)分結(jié)果的相關(guān)性，為臨床早期診斷提供新依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 ADNI 數(shù)據(jù)庫(kù)簡(jiǎn)介 本文應(yīng)用的數(shù)據(jù)來自于AD神經(jīng)影像學(xué)（Alzheimer′s Disease Neuroimaging Initiative，ADNI）大型數(shù)據(jù)庫(kù)。ADNI 是2003年由美國(guó)國(guó)家老齡化研究所（NIA）、國(guó)家生物醫(yī)學(xué)成像和生物工程研究所（NIBIB）、美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）、私營(yíng)制藥公司、非營(yíng)利組織發(fā)起，投資6 千萬美元，招募來自美國(guó)和加拿大超過50 個(gè)站點(diǎn)、年齡55～90 歲的大量受試者，包括認(rèn)知正常的老年個(gè)體，MCI 早期、晚期人群，AD 患者，通過檢測(cè)一系列MRI、PET、其他生物學(xué)標(biāo)志、臨床和神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估來檢測(cè)MCI 進(jìn)程及早期AD 的大型數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.1.2 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料 本研究對(duì)象是經(jīng)過有效的MRI 測(cè)量的受試者543例，按ADNI 中的診斷標(biāo)準(zhǔn)將其分為4 組：認(rèn)知功能正常的對(duì)照組（CN 組），輕度認(rèn)知功能障礙早期（EMCI 組），輕度認(rèn)知功能障礙晚期（LMCI 組），AD 組。

CN 組139例，男65例，女74例，平均年齡（73.6±6.0）歲，平均受教育（16.4±2.5）年，MMSE 量表評(píng)分（29.1±1.1）分。

EMCI 組220例，男119例，女101例，平均年齡（69.9±7.0）歲，平均受教育（16.0±2.7）年，MMSE 量表評(píng)分（28.5±1.5）分。

LMCI 組108例，男58例，女50例，平均年齡（71.0±7.6）歲，平均受教育（16.4±2.7）年，MMSE 量表評(píng)分（27.6±1.8）分。

AD 組76例，男44例，女32例，平均年齡（75.1±7.3）歲，平均受教育（16.0±2.6）年，MMSE 量表評(píng)分（22.9±2.0）分。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 CN 診斷標(biāo)準(zhǔn) MMSE 得分24～30 分（包含24 和30 分），臨床癡呆等級(jí)（CRF）得分為0，無抑郁，無輕度認(rèn)知障礙，無癡呆。

1.2.2 EMCI 診斷標(biāo)準(zhǔn) MMSE 得分24～30 分（包含24和30 分），由受試者，報(bào)告者或臨床醫(yī)師報(bào)告的主觀記憶事件，客觀的記憶缺失通過教育程度調(diào)整得分來測(cè)量，關(guān)于延遲記憶節(jié)選自Wechsler 記憶量表中邏輯記憶Ⅱ量表（WMSLMⅡ）（受教育≥16年的得分為9～11 分，受教育8～15年的得分為5～9 分，受教育0～7年的得分為3～6 分），CRF 為0.5，無其他認(rèn)知方面的明顯障礙，基本保持日常生活活動(dòng)，無癡呆。

1.2.3 LMCI 診斷標(biāo)準(zhǔn) 同EMCI，唯一不同在于客觀記憶喪失的測(cè)量是根據(jù)調(diào)整后的受教育程度得分，關(guān)于延遲記憶節(jié)選自WMSLMⅡ（受教育≥16年的得分≤8 分，受教育8～15年的得分≤4 分，受教育0～7年的得分≤2 分）。

1.2.4 AD 診斷標(biāo)準(zhǔn) MMSE 得分20～26（包含20 和26分），CRF 為0.5 或1.0，根據(jù)美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病學(xué)、語言障礙和卒中研究所/阿爾茨海默病及相關(guān)疾病協(xié)會(huì)（NINCDS/ADRDA）標(biāo)準(zhǔn)可能診斷為AD。

1.3 MRI 結(jié)果

MRI 掃描的皮質(zhì)重構(gòu)和體積分割均應(yīng)用Free Surfer 5.1 軟件于T1 加權(quán)MRI 成像進(jìn)行。在NiFTI 格式，通過預(yù)處理（梯度翹曲，縮放比例，B1 校正，N3 不同質(zhì)校正）產(chǎn)生了272 項(xiàng)合適的MRI 特征，包含69個(gè)皮層體積（右腦島蓋部、左腦顳極、右上顳等），68 個(gè)皮層厚度（左側(cè)楔葉、右側(cè)內(nèi)嗅區(qū)、左側(cè)額極等），70個(gè)表層區(qū)域面積（右側(cè)旁中央、右側(cè)島葉、左側(cè)上緣板等），49 個(gè)皮層下體積（左側(cè)蒼白球、腦干、第三腦室等）以及16 個(gè)海馬亞區(qū)體積（CA1、CA2_3、CA4_DG、海馬傘、尾部等）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用IBM SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，采用Spearman 相關(guān)性分析，進(jìn)行正態(tài)性及方差齊性檢驗(yàn)，滿足正態(tài)性及方差齊性的進(jìn)行單因素方差分析，應(yīng)用最小顯著差法（least significant difference，LSD）分別進(jìn)行組間比較，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同組別MRI 顯著差異腦結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)的比較

4 組間兩兩比較各均數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的特征數(shù)據(jù)有15 項(xiàng)，這些特征在CN 組、EMCI 組、LMCI組和AD 組呈逐漸下降趨勢(shì)，4 組人群MRI 顯著差異腦結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)比較見表1。

2.2 不同組別MRI 顯著差異腦結(jié)構(gòu)形態(tài)與MMSE 評(píng)分的相關(guān)性分析

年齡在不同組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，AD 組的年齡高于其他3 組，表明年齡可作為AD 危險(xiǎn)因素，年齡越大，患AD 風(fēng)險(xiǎn)越高。MMSE 量表評(píng)分結(jié)果與AD 疾病進(jìn)程有關(guān)：CN 組，EMCI 組，LMCI 組和AD 組的量表評(píng)分結(jié)果呈逐漸遞減趨勢(shì)，表明MMSE 量表評(píng)分結(jié)果與AD 疾病進(jìn)程呈負(fù)相關(guān)，MMSE 量表得分越低，認(rèn)知功能障礙越嚴(yán)重，AD 疾病嚴(yán)重程度越嚴(yán)重。左右腦結(jié)構(gòu)的形態(tài)學(xué)測(cè)量呈明顯的左右對(duì)稱相關(guān)性，相關(guān)性強(qiáng)（r=0.601～0.850，P＜0.05）；15 項(xiàng)特征數(shù)據(jù)彼此之間也有較強(qiáng)相關(guān)性（P＜0.01）（表2）。

表1 不同組別MRI 顯著差異腦結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)的比較（±s）

表1 不同組別MRI 顯著差異腦結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)的比較（±s）

表2 不同組別MRI 顯著差異腦結(jié)構(gòu)形態(tài)與MMSE 評(píng)分的相關(guān)性分析

3 討論

2004年ADNI 在北美全面啟動(dòng)以來，引起全球的廣泛關(guān)注，一些地區(qū)效仿該平臺(tái)，并融入其中，ADNI不僅只涉及北美人口的AD 生物學(xué)標(biāo)志，而且可以涵蓋全球人口。全球ADNI 有共同的目標(biāo)：增進(jìn)對(duì)AD發(fā)病及疾病進(jìn)程的理解，包括認(rèn)知和身體方面，建立全球規(guī)范統(tǒng)一的AD 診斷標(biāo)準(zhǔn)，最終有效促進(jìn)臨床實(shí)驗(yàn)的發(fā)展。ADNI 數(shù)據(jù)龐大而廣泛，對(duì)于AD 的科學(xué)研究意義非凡。

MCI 作為AD 的早期階段，其臨床及基礎(chǔ)研究成為AD 早期診斷及治療的新熱點(diǎn)。依照ADNI 中定義，將AD 過渡階段MCI 細(xì)分為早期MCI（EMCI）和晚期MCI（LMCI）。EMCI 特征為：非常輕度的記憶障礙介于認(rèn)知正常（CN）與LMCI 之間的中間階段[12]。EMCI 的預(yù)測(cè)較LMCI 預(yù)測(cè)將會(huì)面臨更多挑戰(zhàn)，但在EMCI 階段做出正確診斷顯然對(duì)患者更有利。

MRI 腦結(jié)構(gòu)體積測(cè)量是目前形態(tài)學(xué)診斷AD 的金標(biāo)準(zhǔn)之一。MRI 具有無創(chuàng)、高分辨率、高對(duì)比度多方位成像等特點(diǎn)，可對(duì)不規(guī)則的細(xì)小結(jié)構(gòu)進(jìn)行觀察和測(cè)量，因此，MRI 可為疾病早期的臨床診斷和鑒別診斷提供有價(jià)值的依據(jù)。

本研究中受試者的右側(cè)杏仁核皮層下體積，雙側(cè)顳葉皮層體積和厚度，右側(cè)內(nèi)嗅皮層體積以及兩側(cè)海馬CA2_3 區(qū)、CA4_DG 區(qū)，海馬下托，海馬下腳和右側(cè)海馬尾部體積均有明顯變化，EMCI 組與CN 組比較，其15 個(gè)腦結(jié)構(gòu)的形態(tài)顯著減?。籐MCI 組與EMCI 組比較，形態(tài)減小差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與CN 組、EMCI 組、LMCI 組分別比較，AD 組減小最顯著，表明15 個(gè)腦結(jié)構(gòu)的形態(tài)變化貫穿于AD 疾病進(jìn)程中，即隨著疾病嚴(yán)重程度的增加表現(xiàn)為這些結(jié)構(gòu)形態(tài)減小越顯著。有文獻(xiàn)報(bào)道[13-18]，海馬萎縮是AD 早期變化的特征性標(biāo)志，是AD 臨床表現(xiàn)的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。通過海馬體積診斷AD 具有較高的特異度和敏感度[19]。本研究結(jié)果顯示，15 個(gè)顯著差異結(jié)構(gòu)中海馬分區(qū)的體積減小有9 個(gè)，因此MRI 測(cè)量海馬體積減小可作為MCI 和AD 可靠的早期臨床輔助診斷指標(biāo)。海馬杏仁核復(fù)合體是記憶系統(tǒng)的重要組成部分，杏仁核與皮層、海馬等有廣泛的聯(lián)系，情景記憶可以調(diào)節(jié)海馬作用并促使情緒影響記憶存儲(chǔ)[14，20-21]，所以相關(guān)性分析結(jié)果表明，杏仁核體積減小與MMSE 量表評(píng)分結(jié)果呈正相關(guān)，皮層體積減小越顯著，MMSE 量表得分越低，認(rèn)知功能障礙越嚴(yán)重[22]。內(nèi)嗅皮層是新皮層與海馬結(jié)構(gòu)之間的通路，海馬結(jié)構(gòu)興奮性傳入的主要來源是穿通束（perforant pathway）（內(nèi)嗅皮層第2、3 層的神經(jīng)元發(fā)出）；而內(nèi)嗅皮層第4 層神經(jīng)元?jiǎng)t接受大部分海馬傳出投射。AD特異性地累及患者內(nèi)嗅皮層的第2、4 層神經(jīng)元，切斷了海馬結(jié)構(gòu)的傳入和傳出通路，引起患者的記憶障礙[23]。神經(jīng)病理學(xué)表明，AD 患者內(nèi)嗅皮層的第2、4 層神經(jīng)元數(shù)目明顯減少，提示內(nèi)嗅皮層是AD 最早受累的腦結(jié)構(gòu)之一，所以應(yīng)用MRI 測(cè)量?jī)?nèi)嗅皮層的體積減小可能為臨床早期診斷AD 提供可靠依據(jù)。本研究通過對(duì)各組人群進(jìn)行MRI 顳葉結(jié)構(gòu)體積和厚度測(cè)量，獲知顳葉結(jié)構(gòu)體積從CN 組、MCI 組到AD 組逐漸減小，厚度變薄，AD 雙側(cè)內(nèi)側(cè)顳葉（內(nèi)嗅皮質(zhì)、海馬、海馬旁回、杏仁核）出現(xiàn)了明顯的形態(tài)減小。杏仁核與短時(shí)記憶中的情緒記憶密切相關(guān)，內(nèi)側(cè)顳葉中海馬及海馬旁回在長(zhǎng)時(shí)記憶尤其是情景記憶的存儲(chǔ)與再現(xiàn)方面發(fā)揮著重要的作用。內(nèi)嗅皮層體積與MMSE 量表評(píng)分結(jié)果呈正相關(guān)，即海馬及內(nèi)嗅皮層體積越小，則認(rèn)知記憶功能越差[24]，因此，海馬及內(nèi)嗅皮層的MRI 定量測(cè)量對(duì)MCI 向AD 轉(zhuǎn)化有重要的預(yù)測(cè)價(jià)值。

本研究結(jié)果顯示，有顯著差異的腦結(jié)構(gòu)皮層體積和厚度的變化與AD 疾病進(jìn)程密切相關(guān)，其結(jié)構(gòu)的MRI與MMSE 量表評(píng)分結(jié)果呈正相關(guān)。因此，準(zhǔn)確測(cè)量杏仁體、內(nèi)嗅皮層、顳葉以及海馬結(jié)構(gòu)的體積和厚度變化范圍，結(jié)合MMSE 量表評(píng)分，可為臨床早期診斷AD 提供可靠依據(jù)和參照。

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