薛曉燕，周曙俊，王大明*

常州市第一人民醫(yī)院1藥劑科；2重癥醫(yī)學(xué)科，常州 213003

治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的5種抗菌藥物的應(yīng)用評(píng)價(jià)

薛曉燕1，周曙俊2，王大明2*

常州市第一人民醫(yī)院1藥劑科；2重癥醫(yī)學(xué)科，常州 213003

介紹5種治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染的藥物在臨床上的使用特色，應(yīng)結(jié)合各藥物特點(diǎn)作個(gè)體化選藥與給藥方案制定，這對(duì)MRSA感染治療的安全性、有效性至關(guān)重要。

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；萬古霉素；替考拉寧；利奈唑胺；達(dá)托霉素；替加環(huán)素

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）是院內(nèi)感染的重要病原菌之一，其臨床檢出率呈逐年上升趨勢。2012年與2013年中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)連續(xù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，國內(nèi)多家教學(xué)醫(yī)院臨床分離的細(xì)菌中，MRSA檢出率居前5位[1-2]。MRSA可引起皮膚軟組織、肺部、腹腔、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、傷口/血行等各部位的感染，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致感染性休克、多臟器功能障礙綜合征，死亡率甚高。MRSA對(duì)氨基糖苷類、氟喹諾酮類、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類等多種抗菌藥物同時(shí)耐藥。目前臨床上治療MRSA感染可選擇的抗菌藥物主要有：萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺、達(dá)托霉素和替加環(huán)素等?，F(xiàn)從藥物治療學(xué)角度出發(fā)，結(jié)合作者臨床應(yīng)用體會(huì)分別對(duì)上述5種藥物作一闡述。

1 萬古霉素

萬古霉素是三環(huán)糖肽類抗生素，是從印度尼西亞土壤中東方鏈霉菌提取的活性成分，現(xiàn)臨床應(yīng)用的為高效液相色譜技術(shù)純化產(chǎn)品——鹽酸萬古霉素，三重殺菌機(jī)制可以延遲耐藥菌的出現(xiàn)，是萬古霉素持久敏感的基礎(chǔ)。

1.1 藥物特點(diǎn)

萬古霉素口服幾乎不吸收，能在除腦脊液外的各種體液中廣泛分布，但腦膜有炎癥時(shí)，可在腦脊液中達(dá)到一定濃度并大于MIC值。萬古霉素90%以原型經(jīng)腎消除，比利奈唑胺更適用于治療尿路感染。腎功能正常時(shí)萬古霉素t1/2≈4～6 h，一般在給藥30 h后達(dá)到穩(wěn)態(tài)。由于萬古霉素的個(gè)體差異性大，有潛在的腎毒性風(fēng)險(xiǎn)，推薦血藥谷濃度在10 mg·L-1以上。對(duì)于復(fù)雜性感染，應(yīng)達(dá)到15～20 mg·L-1[3]。接受持續(xù)腎臟替代治療（CRRT）的患者，可采用推薦劑量[4]，但同時(shí)需根據(jù)測定的谷濃度調(diào)整劑量。

1.2 研究進(jìn)展

萬古霉素目前仍是治療MRSA感染最主要的一線抗菌藥物。其口服或灌腸給藥能調(diào)整腸道菌群比例，治療抗生素相關(guān)性感染（艱難梭菌感染）[5]。但較高的血清谷濃度或長療程使用萬古霉素將增大腎毒性風(fēng)險(xiǎn)，故增加萬古霉素谷濃度的設(shè)定應(yīng)該嚴(yán)格評(píng)估感染的嚴(yán)重程度。對(duì)于MRSA感染，萬古霉素MIC≥1.5 mg·L-1，提示存在治療失敗的可能性（盡管目標(biāo)萬古霉素谷濃度＞15 mg·L-1）。在對(duì)MRSA感染患者進(jìn)行萬古霉素血濃度監(jiān)測 （TDM）時(shí)，若MIC≥2 mg·L-1，應(yīng)考慮其他替代藥物[6]。

1.3 應(yīng)用要點(diǎn)

①萬古霉素給藥濃度應(yīng)低于5 mg·mL-1，最大輸注速率應(yīng)＜10 mg·min-1，有利于提高臨床治療效果、減少紅人綜合征等過敏反應(yīng)的發(fā)生[1]。②對(duì)于高齡、嚴(yán)重感染以及分布容積較大的患者，應(yīng)監(jiān)測血藥濃度，根據(jù)谷濃度調(diào)整劑量，以避免細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。③萬古霉素的血藥濃度個(gè)體差異大，除藥物本身的因素外，還受到下列因素的影響：患者身體質(zhì)量、腎功能情況，CRRT模式、流速、溶媒量、滴速、給藥間隔，患者的體液出入量以及分布容積等。

2 替考拉寧

為一種新型糖肽類抗生素，通過抑制細(xì)胞壁肽聚糖的合成而發(fā)揮抗菌作用，對(duì)厭氧及需氧的革蘭染色陽性（G+）菌均有抗菌活性，敏感菌包括MRSA。

2.1 藥物特點(diǎn)

替考拉寧口服不吸收，可肌肉注射、靜脈滴注給藥，肌肉注射的生物利用度為94%。替考拉寧與白蛋白的結(jié)合率為90%～95%，給藥后能迅速分布到組織中，尤其是皮膚和骨組織，在腎臟、肺部、腹腔也能達(dá)到較高濃度，但不進(jìn)入腦脊液，因此不適合治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染。

2.2 研究進(jìn)展

治療嚴(yán)重感染時(shí)，替考拉寧血藥濃度不應(yīng)低于10 mg·L-1，監(jiān)測血藥濃度更有利治療。替考拉寧消除半衰期70～100 h，允許每天單次給藥，但它起效較慢。根據(jù)患者年齡、體重和肌酐清除率等個(gè)體化數(shù)據(jù)，輸入TDM相關(guān)軟件計(jì)算出替考拉寧初始負(fù)荷劑量范圍為800～1800 mg，在這些接受個(gè)體負(fù)荷劑量的患者服用一段時(shí)間后其谷濃度幾乎是恒定的。替考拉寧初始負(fù)荷劑量個(gè)體化調(diào)整可能有助于快速達(dá)到最佳血藥濃度[7]。由此看來，替考拉寧說明書推薦的治療嚴(yán)重感染的負(fù)荷劑量明顯低于研究所示的劑量，這可能是其臨床療效不佳的主要原因。

2.3 應(yīng)用要點(diǎn)

①替考拉寧的配制要求較高，藥物在安瓿中需充分溶解，配制時(shí)如出現(xiàn)泡沫，應(yīng)靜置除泡。藥品說明書提示，配制不當(dāng)會(huì)使給藥劑量降低50%。因此藥物配制細(xì)節(jié)也需注意。②替考拉寧的蛋白結(jié)合率高達(dá)95%，不被血透清除，對(duì)于白蛋白水平正常且接受CRRT的患者，CRRT清除有限，可按照肌酐清除率調(diào)整給藥劑量。③結(jié)合臨床使用經(jīng)驗(yàn)及藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，替考拉寧起效較慢，治療腹腔、骨關(guān)節(jié)、頜面部的G+菌感染效果較好。

3 利奈唑胺

利奈唑胺屬合成的惡唑烷酮類，有很強(qiáng)的抗G+菌活性，包括耐萬古霉素腸球菌（VRE）和MRSA，主要用于治療肺部感染、皮膚軟組織感染。

3.1 藥物特點(diǎn)

利奈唑胺的作用機(jī)制為抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。劑型有注射液與片劑，口服的生物利用度接近100%。利奈唑胺的優(yōu)點(diǎn)是分子量小、組織濃度高，可作為MRSA感染患者萬古霉素的替代治療。

3.2 研究進(jìn)展

①安全性問題：2007年美國FDA發(fā)布關(guān)于利奈唑胺的安全性警告：在同時(shí)感染G+菌與G-菌的患者，使用利奈唑胺比萬古霉素死亡率更高；利奈唑胺未被批準(zhǔn)應(yīng)用于治療導(dǎo)管相關(guān)血流感染或插管部位感染的患者。有研究指出[8]，G-菌感染的比例在接受利奈唑胺或萬古霉素治療的患者中相當(dāng)，重癥監(jiān)護(hù)室患者開始利奈唑胺治療后，一個(gè)月內(nèi)未見G-菌感染風(fēng)險(xiǎn)增加。②不良反應(yīng)分析：長時(shí)間使用利奈唑胺可導(dǎo)致骨髓抑制，包括嗜中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和貧血，故以利奈唑胺治療的患者每周宜監(jiān)測血液學(xué)指標(biāo)。利奈唑胺誘導(dǎo)血小板減少癥的發(fā)生受多個(gè)因素的影響：治療持續(xù)時(shí)間≥14 d、肌酐消除率＜50 mL·min-1、慢性肝臟疾病、呼吸道感染等。與靜脈給藥結(jié)果相比，利奈唑胺口服給藥可降低血小板減少癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[9]。即若能改靜脈給藥為口服，在降低血小板減少癥發(fā)生率上可能更有臨床意義。利奈唑胺在腎功能損害患者中引起血藥濃度和藥時(shí)曲線下面積（AUC）升高，可誘導(dǎo)嚴(yán)重的血小板減少癥和貧血不良反應(yīng)，血紅蛋白水平較血小板計(jì)數(shù)與AUC0-24的相關(guān)性更高[10]。

3.3 應(yīng)用要點(diǎn)

①利奈唑胺分子量小，給藥后組織濃度高，但血液中的濃度低，治療血流感染時(shí)的效果不甚理想。②利奈唑胺存在非腎臟清除途徑，腎功能狀況對(duì)其藥動(dòng)學(xué)影響不大，在腎功能不全患者中不必調(diào)整劑量，這被認(rèn)為是相對(duì)于萬古霉素的一個(gè)顯著優(yōu)勢。③利奈唑胺片劑的生物利用度很高，在限制液體攝入量及降低血小板減少的發(fā)生率方面，片劑較注射劑更有優(yōu)勢。

4 達(dá)托霉素

達(dá)托霉素為一類新型的環(huán)脂肽類抗生素，對(duì)耐藥的金葡菌及對(duì)萬古霉素、利奈唑胺的耐藥菌仍有效。主要用于治療金葡菌導(dǎo)致的伴發(fā)右側(cè)感染性心內(nèi)膜炎的血流感染，不適用于治療肺炎，因其可被肺表面活性物質(zhì)滅活。

4.1 藥物特點(diǎn)

達(dá)托霉素通過與G+菌細(xì)胞膜不可逆結(jié)合，引起細(xì)胞膜快速去極化，導(dǎo)致細(xì)菌非溶解性死亡。其突出的優(yōu)點(diǎn)是起效快，在體內(nèi)外對(duì)G+菌顯示出快速、濃度依賴性的殺菌活性，將MRSA菌落計(jì)數(shù)從107降到103只需4 h，在24 h內(nèi)即對(duì)靜止生長期MRSA顯示出快速強(qiáng)大的殺菌活性；對(duì)于粒細(xì)胞缺乏狀態(tài)的宿主感染MRSA時(shí)，達(dá)托霉素仍然保持強(qiáng)的殺菌活性和速度，且殺菌效果優(yōu)于萬古霉素[11]。

4.2 研究進(jìn)展

達(dá)托霉素6 mg·kg-1·d-1單藥治療金黃色葡萄球菌 [MRSA和甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（MSSA）]導(dǎo)致的血流感染（伴或不伴發(fā)感染性心內(nèi)膜炎），療效不亞于萬古霉素+慶大霉素、半合成青霉素+慶大霉素的標(biāo)準(zhǔn)治療，且腎功能損傷風(fēng)險(xiǎn)更少，具有顯著意義[12]。MRSA菌血癥的患者在使用萬古霉素經(jīng)驗(yàn)性治療后，將萬古霉素MIC值＞1 mg·L-1的患者轉(zhuǎn)為達(dá)托霉素治療后顯示出更高的成功率，并縮短抗生素治療時(shí)間[13]。達(dá)托霉素使用劑量＞6 mg· kg-1·d-1主要是因糞腸球菌或凝固酶陰性葡萄球菌引起的感染，達(dá)托霉素治療左側(cè)感染性心內(nèi)膜炎也得到了可喜的結(jié)果[14]。2011年美國感染性疾病學(xué)會(huì)（IDSA）在MRSA指南中，將達(dá)托霉素作為A-Ⅰ級(jí)別推薦治療血流感染和感染性心內(nèi)膜炎[15]，尤其是在威脅生命的MRSA膿毒癥、糖肽類藥物MIC＞1 mg·L-1以及腎功能受損的患者中，達(dá)托霉素可作為首選治療方案[16]。

4.3 應(yīng)用要點(diǎn)

①達(dá)托霉素半衰期約8 h，推薦一天一次給藥，主要分布于血液和血流豐富的臟器，治療血流感染效果佳。②使用時(shí)根據(jù)患者腎功能調(diào)整劑量，不影響由P450酶系統(tǒng)進(jìn)行的藥物代謝，藥物相互作用少。③最主要的不良反應(yīng)為血磷酸肌酸激酶升高，或伴隨肌肉疼痛、無力癥狀，使用期間應(yīng)予以監(jiān)測，腎功能不全的患者尤其需要注意。對(duì)于正接受達(dá)托霉素治療的患者，應(yīng)考慮暫時(shí)停止使用與橫紋肌溶解癥相關(guān)的藥物，如HMG-CoA還原酶抑制劑、丙泊酚等。

5 替加環(huán)素

替加環(huán)素為甘氨酰環(huán)素類抗菌藥，是四環(huán)素類衍生物，通過抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成發(fā)揮廣譜抗菌活性，對(duì)絕大多數(shù)G-菌、G+菌、厭氧菌及非典型病原體具有抗菌活性，但對(duì)銅綠假單胞菌與奇異變形桿菌無活性[17]。

5.1 藥物特點(diǎn)

替加環(huán)素對(duì)MRSA具有抗菌活性，但因其較大的分布容積和較低的血藥濃度，治療MRSA血流感染時(shí)效果不佳。它不能穿過血腦屏障，但在膽囊、肺、結(jié)腸中藥物濃度較高。替加環(huán)素的主要消除途徑為原型及代謝產(chǎn)物經(jīng)膽道排泄，因此，在腎功能損傷或接受血液透析患者中無需調(diào)整用藥劑量。

5.2 研究進(jìn)展

現(xiàn)臨床使用替加環(huán)素治療特殊多重耐藥（MDR）菌感染，如泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（XDRAB）所致的呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）。在治療XDRAB感染時(shí)，推薦較大劑量并聯(lián)合用藥[18]。一方面由于替加環(huán)素耐藥已見于普羅維登斯菌屬、摩根菌屬、鮑曼不動(dòng)桿菌，耐藥性與外排泵系統(tǒng)的過度表達(dá)有關(guān)[17]；另一方面，2000 HAP STUDY的結(jié)論為高劑量替加環(huán)素治療醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）的療效優(yōu)于高劑量亞胺培南西司他丁鈉，尤以VAP以及高?；颊咝Ч@著，且安全性良好。

5.3 應(yīng)用要點(diǎn)

①基于替加環(huán)素的抗菌活性及組織分布特點(diǎn)，目前該藥已批準(zhǔn)的適應(yīng)癥有復(fù)雜腹腔感染、復(fù)雜皮膚軟組織感染、社區(qū)獲得性肺炎（CAP），也用作特殊MDR菌感染的治療，該藥一般不用作MRSA所致的血流感染。②結(jié)合2000 HAP STUDY，替加環(huán)素在治療重癥感染時(shí)可按說明書推薦劑量加倍；因其脂溶性特點(diǎn)，替加環(huán)素組織分布廣泛，低蛋白血癥時(shí)藥物清除加快，負(fù)荷劑量與維持劑量也宜相應(yīng)增加。

6 小 結(jié)

萬古霉素等5種抗菌藥物對(duì)MRSA保持較高活性，但它們在適應(yīng)證、藥代動(dòng)力學(xué)、注意事項(xiàng)、不良反應(yīng)等方面各具特點(diǎn)（見表1），臨床用藥應(yīng)綜合評(píng)析、個(gè)體化選用對(duì)每位患者最為合適的抗MRSA藥物，保證抗感染治療的效果并延緩細(xì)菌進(jìn)一步耐藥。

表1 治療MRSA感染的抗菌藥物的特點(diǎn)

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Evaluation of Available Anti-infective Drug Therapy for Methicillin Resistant Staphylococcus aureus Infection

XUE Xiao-yan,ZHOU Shu-jun,WANG Da-ming
1Pharmacy Department;2Critical Care Medicine Department,the First People’s Hospital of Changzhou, Changzhou 213003

Five kinds of medicines for treating methicillin resistantStaphylococcus aureus(MRSA)in-fection have their own features.Herein the individual medication choosing and the dosage regimen making according to their medicinal characteristics,safety and effectiveness are reviewed.

Methicillin resistantStaphylococcus aureus;Vancomycin;Teicoplanin;Linezolid;Dapto-mycin;Tigecycline

R915

A

1673-7806（2015）05-497-04

薛曉燕，女，主管藥師 E-mail:xuexiaoyan198604@163.com

*通訊作者王大明，男，主任醫(yī)師 E-mail:wangdamingicu@163.com

2015-03-11

2015-04-02