瑪依努爾·阿里甫，朱麗萍，吐魯洪·沙列爾，王 斌，楊 亮，吳 濤，趙 倩，迪力夏提·金斯汗

（新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，烏魯木齊830000）

乳腺浸潤性微乳頭狀癌（invasive／infiltrative micropapillary carcinoma，IMPC）是2003年被WHO“乳腺和女性生殖系統(tǒng)病理學(xué)與遺傳學(xué)”分類新增的一種獨(dú)立的特殊類型浸潤性乳腺癌，發(fā)病率約為1.2%～2.7%［1］。此后國內(nèi)外研究對IMPC的嗜淋巴特性、高侵襲、高轉(zhuǎn)移性有了初步的共識(shí)［2-4］，但對其臨床病理與預(yù)后特征仍存在分歧。為進(jìn)一步加深對IMPC 的認(rèn)識(shí)，分析預(yù)后相關(guān)因素，本研究觀察42例IMPC 患者與136例浸潤性導(dǎo)管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）患者的臨床病理學(xué)特點(diǎn)、免疫組織化學(xué)染色表達(dá)、分子分型及生存情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2008年1月至2013年10月在本院乳腺外科診治的4 080例乳腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均在本院接受手術(shù)治療并經(jīng)病理組織學(xué)確診的女性患者；（2）臨床資料及隨訪記錄完整；（3）病理石蠟標(biāo)本保存良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）首診發(fā)現(xiàn)已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（2）術(shù)前3個(gè)月已行激素治療或伴有其他惡性腫瘤者；（3）在外院手術(shù)治療后到本院病理會(huì)診及后續(xù)治療者；（4）來自身體別處的轉(zhuǎn)移性乳頭狀癌；（5）IDC 病理診斷中伴有其他類型成分者。在不同病理類型乳腺癌患者中IMPC為51例，占同期乳腺癌病例的1.25%。陳凌等［5］提出癌巢中只要伴有浸潤性乳頭狀癌成分即可認(rèn)為IMPC 入組，Gokce等［6］研究指出純型和混合型IMPC 在局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及總生存率方面無明顯差異，故此研究中含有IMPC成分的病理均納入IMPC，最終選取符合標(biāo)準(zhǔn)的42例（IMPC 組），其中，純型17例，混合型25 例。術(shù)后病理確診的IDC 為3 318例，占同期乳腺癌病例的81.3%，選取不混雜其他病理成分的136例作為對照（IDC組）。

1.2 病理資料 重閱石蠟病理切片，確認(rèn)病理類型（圖1），免疫組織化學(xué)染色應(yīng)用PV6000二步法（抗體購自北京中杉金橋公司）檢測，上皮細(xì)胞膜抗原（EMA）的強(qiáng)陽性染色來證實(shí)IMPC結(jié)構(gòu)（圖2）。嚴(yán)格按各抗體說明書進(jìn)行雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progestin receptor，PR）、人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）和細(xì)胞增殖抗原蛋白Ki67（nuclear-associated antigen Ki67）的操作。ER、PR 染色以胞核內(nèi)細(xì)棕黃色顆粒1%以上者為陽性［7］；HER2染色以瘤細(xì)胞膜棕黃色細(xì)顆粒為陽性，染色為0或＋者判斷為陰性，＋＋者行色素原位雜交法（Fish）進(jìn)一步驗(yàn)證，＋＋＋者被判斷為陽性［8］；Ki67染色按照細(xì)胞核內(nèi)細(xì)棕黃色顆粒的百分?jǐn)?shù)分組（圖3）。pTNM 分期標(biāo)準(zhǔn)參考第7版腫瘤分期系統(tǒng)，乳腺癌分子分型定義應(yīng)用于2011年St.Gallen共識(shí)乳腺癌亞型的定義［9］。

圖1 IDC和IMPC的組織病理學(xué)特征（HE，×400）

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，各參數(shù)之間的比較采用兩樣本t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)，生存分析應(yīng)用Kaplan-Meier法，Log-rank檢驗(yàn)，單因素及多因素COX 分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.3 隨訪生存資料 隨訪時(shí)間從手術(shù)日至末次隨訪（2014年7月20日）或死亡。無瘤生存（DFS）時(shí)間指從手術(shù)當(dāng)日至第1次復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的時(shí)間，總生存（OS）時(shí)間指從手術(shù)之日起至末次隨訪或死亡的時(shí)間，死亡患者進(jìn)一步追究死亡原因，見表1。

圖2 IMPC中的EMA 染色（HE，×400）

圖3 ER、PR、HER2、Ki67在IDC和IMPC的陽性表達(dá)（PV，×400）

表1 IMPC組和IDC組患者的一般及預(yù)后情況比較

2 結(jié) 果

2.1 臨床病理分析 IMPC組和IDC組患者的年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝2.993，P＞0.05），在民族、月經(jīng)狀況、腫瘤家族史、臨床表現(xiàn)方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而在生育狀態(tài)、乳腺良性病史方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。兩組患者在ER、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理分期、淋巴管侵犯、軟組織侵犯及乳頭侵犯等方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），然而在腫瘤大小、組織學(xué)分級、PR、HER2、Ki67及分子分型方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表2 IMPC組和IDC組患者臨床資料比較［n（%）］

續(xù)表2 IMPC組和IDC組患者臨床資料比較［n（%）］

表3 IMPC組和IDC組患者病理特征 及分子分型比較［n（%）］

2.2 隨訪結(jié)果 避免混雜因素對生存情況的影響，選取接受改良根治術(shù)并死于乳腺癌的患者。IMPC 組無瘤生存率和總生存率分別為83.3%和97.2%，IDC 組為84.5%和97.9%，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見圖4。單因素分析發(fā)現(xiàn)病理分期與IMPC無瘤生存情況呈負(fù)相關(guān)（P＜0.01）；ER陰性和有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者較容易出現(xiàn)短期內(nèi)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移（P＜0.05）。

圖4 IMPC組和IDC組患者的無瘤生存率和總生存率的Log-rank檢驗(yàn)

3 討 論

IMPC是一種發(fā)病率較低的特殊乳腺癌，本研究中IMPC的檢出率為1.25%，以混合型多見（占62.7%，且伴IDC 最為常見）。本研究結(jié)果顯示，患者的發(fā)病年齡、民族、月經(jīng)情況、臨床表現(xiàn)、腫瘤家族史均無顯著特征，對IMPC 的診斷無助。但發(fā)現(xiàn)未育女性中IMPC組的發(fā)病率（14.3%）比IDC組（3.7%）高；既往有乳腺良性病史患者中IMPC組的發(fā)病率（11.9%）比IDC組（1.5%）高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；可見，既往有乳腺良性病史與未育女性中引起IMPC 組發(fā)病的危險(xiǎn)性可能比IDC組高，作者目前參閱的文獻(xiàn)中未找到類似的研究結(jié)果，因本研究樣本量較少，有種族差異，故仍需要進(jìn)一步大樣本研究來證明此觀點(diǎn)及解釋原因。

既往研究提出IMPC 是一個(gè)局部晚期疾病［10］，本研究亦得出IMPC組在腫瘤大小和組織學(xué)分級方面與IDC 組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），然而在淋巴管侵犯、軟組織及乳頭侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM 分期等面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明IMPC 具有較多的局部侵襲性，較高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和較晚的腫瘤分期。目前，IMPC 的高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、高淋巴管侵襲性及其機(jī)制的相關(guān)研究也不斷涌現(xiàn)，如IL-1β過度表達(dá)、間質(zhì)微血管密度增加［11］，腫瘤細(xì)胞和間質(zhì)中的CD44＋／CD24-／低表型細(xì)胞［12］，前列腺干細(xì)胞抗原（PSCA）的異常表達(dá)［13］，瘤內(nèi)間質(zhì)中的CD68＋TAMs［14］均可能促進(jìn)乳腺IMPC腫瘤細(xì)胞增殖，在IMPC的淋巴管侵襲性和高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)行為過程中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用；另外，IMPC高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移潛能可能與其特定的生長方式及E-cadherin高表達(dá)有關(guān)［3］；IMPC和IDC 比較，免疫組織化學(xué)染色表達(dá)結(jié)果不一致［3-4］，原因可能與該病發(fā)病率低、標(biāo)本量不同有關(guān)。本研究中兩組患者PR、HER2及Ki67等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），在IMPC 組 中ER 陽 性 者 占78.6%（P＜0.05）；同時(shí)IMPC 組的分子分型以Luminal為主（34／42），三陰型表達(dá)率低于IDC組（9.5%比15.4%），但分子分型比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），故IMPC 和Luminal型或三陰型乳腺癌的關(guān)系還有待進(jìn)一步探討。

根據(jù)IMPC顯著性的惡性生物學(xué)特點(diǎn)，許多腫瘤學(xué)家認(rèn)為IMPC可能是個(gè)臨床難題。Shi等［15］對中國女性乳腺癌患者的研究顯示IMPC組局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、病死率均高于IDC組（P＜0.01），說明IMPC更具有生物學(xué)侵襲性，預(yù)后更差；但瞿震等［4］報(bào)道中位隨訪46月后得到IMPC 3年OS為90.2%、DFS為84.3%，IMPC 和IDC 在局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移無明顯差異；1項(xiàng)對49例純型IMPC 和98例臨床病理特點(diǎn)及治療方式相同的IDC 患者進(jìn)行的預(yù)后分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況相似，DFS 和OS 時(shí)間未見明顯差異（Log-rank 檢 驗(yàn)，DFS 的P值 為0.475 4，OS 的P值 為0.804 2）［10］。本研究統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，IMPC 組的局部復(fù)發(fā)率高于IDC組（9.5%vs.5.9%），但兩者在局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移、DFS 與OS 等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

最近研究比較注重有關(guān)IMPC生存情況的獨(dú)立預(yù)測因素。Yu等［16］認(rèn)為IMPC 患者的生存率與可能與家族史、臨床及病理學(xué)分期、IMPC 成分所占比例及淋巴管侵犯有關(guān)；TNM 分期［15］、ER［17］、腫瘤大小和放射 治療等［18］因素可能 是IMPC 的獨(dú)立影響因素。雖然本研究單因素分析發(fā)現(xiàn)IMPC 組2年內(nèi)DFS與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理分期及ER 狀態(tài)等因素有關(guān)，但COX多因素分析未能得到任何生存預(yù)后的獨(dú)立影響因素，這可能與樣本量較少、隨訪時(shí)間較短有關(guān)，需繼續(xù)研究。

有關(guān)IMPC的最近研究認(rèn)為，研發(fā)針對IL-1β抗體或受體拮抗劑，乳腺癌干細(xì)胞的藥物治療可能會(huì)成為這種高侵襲性、高轉(zhuǎn)移性乳腺癌病理類型的治療途徑［11-12］?？傊?，IMPC 具有局部高侵襲性、高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性和較晚的腫瘤分期等特殊生物學(xué)特征，多發(fā)生在ER 陽性、未育或未哺乳或既往有良性病史的患者中，其2年無瘤生存情況與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、ER 和病理分期有關(guān)。但為了對這種罕見乳腺癌建立較清楚的治療指南和預(yù)后估計(jì)，需要進(jìn)行更多的前瞻性研究、大樣本總結(jié)。

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