李杰榮，謝克基，劉國(guó)慶，王劍鋒，朵永福，張世林，李春景

（1.南方醫(yī)科大學(xué)附屬佛山婦幼保健院外科，廣東佛山528000；2.廣東省廣州市第一人民醫(yī)院泌尿外科 510180）

2002年國(guó)際尿控協(xié)會(huì)（ICS）將膀胱過(guò)度活動(dòng)癥（overactive bladder，OAB）正式定義為一種下尿路功能障礙的癥狀綜合征［1］。主要表現(xiàn)為尿急、可伴或不伴急迫性尿失禁，通常伴尿頻和夜尿。美國(guó)泌尿外科學(xué)會(huì)專家小組將難治性O(shè)AB 定義為經(jīng)長(zhǎng)療程行為訓(xùn)練后，OAB癥狀緩解不佳，或接受一種抗膽堿能藥物治療6～12周后失?。òòY狀緩解不佳或發(fā)生不能耐受的不良反應(yīng)）［2］。本研究選擇在南方醫(yī)科大學(xué)附屬佛山婦幼保健院外科就診的女性難治性O(shè)AB 患者，采取逼尿肌注射及逼尿肌聯(lián)合三角區(qū)注射A 型肉毒素（type A botulinum toxin，BTXA）的不同注射方法，比較其有效性，為使用BTXA 治療女性難治性O(shè)AB提供參考及依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選標(biāo)準(zhǔn)：2012年1月至2014年3月在南方醫(yī)科大學(xué)附屬佛山婦幼保健院就診的年齡＞18～＜60歲，有OAB癥狀，服用抗膽堿能藥物3個(gè)月無(wú)效或者因?yàn)樗幬锏牟涣挤磻?yīng)不能忍受一種抗膽堿能藥物治療超過(guò)3個(gè)月的女性患者共40例。檢查前需要記錄3d排尿情況。排除標(biāo)準(zhǔn)：有腎臟損害、膀胱出口梗阻、重癥肌無(wú)力、神經(jīng)源性膀胱、腎或者膀胱惡性腫瘤、間質(zhì)性膀胱炎、懷孕和哺乳期女性、急性尿路感染、尿流率小于15mL／s或者殘余尿量大于150mL。

1.2 方法 將40例患者隨機(jī)分成單獨(dú)逼尿肌注射組（A 組）及逼尿肌聯(lián)合三角區(qū)注射組（B 組），每組20例。靜脈全身麻醉生效后，BTXA 100U 溶于30mL 生理鹽水，使用專用的膀胱內(nèi)注射針，膀胱鏡直視下注射。A 組：避開三角區(qū)，于兩側(cè)壁及前壁逼尿肌內(nèi)注射30針，每針1mL。B組：于膀胱兩側(cè)壁及前壁注射20針，每針1mL，三角區(qū)注射10針，每針1mL。

1.3 觀察指標(biāo) 分別記錄治療前及治療后4周的平均每日日間排尿次數(shù)、平均每次排尿量、夜尿次數(shù)、尿急次數(shù)、初始尿意膀胱容量、最大膀胱容量、OABSS評(píng)分、QOL 評(píng)分，并進(jìn)行分析比較。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS19.0軟件進(jìn)行分析，采用方差分析、雙側(cè)t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組治療前后OAB癥狀比較（±s）

表1 兩組治療前后OAB癥狀比較（±s）

＊：P＜0.05，＃：P＞0.05，與A 組比較；△：P＜0.05，與同組治療前比較。

組別 n日間排尿次數(shù)治療前 治療后夜尿次數(shù)治療前 治療后平均每次排尿量治療前 治療后尿急次數(shù)治療前 治療后A 組 20 18.6±6.3 14.8±4.2△ 4.2±1.9 3.8±1.2△ 46±31 94±38△ 6.2±1.8 2.2±0.8△B組 20 19.2±5.8＃ 10.2±3.6＊△ 4.8±2.3＃ 1.5±1.2＊△ 51±39＃ 137±45＊△ 5.4±1.3＃ 0.8±0.7＊△

2 結(jié) 果

經(jīng)過(guò)治療后，A 組平均每日日間排尿次數(shù)、平均每次排尿量、夜尿次數(shù)、尿急次數(shù)、OABSS評(píng)分、QOL 評(píng)分、最大膀胱容量均較B組有明顯改善（P＜0.05），見表1～3。40例患者治療后留置導(dǎo)尿管48h，拔除尿管后，無(wú)一例發(fā)生尿潴留、尿路感染及肉眼血尿等不良反應(yīng)。3例患者出現(xiàn)注射后下腹部墜脹不適，4周后復(fù)診，均有效緩解。

表2 兩組治療前后尿動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較（±s，mL）

表2 兩組治療前后尿動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較（±s，mL）

＊：P＜0.05，＃：P＞0.05，與A 組比較；△：P＜0.05，與同組治療前比較。

組別 n初始尿意膀胱容量（mL）治療前 治療后最大膀胱容量（mL）治療前 治療后A 組 20 67±42 117±68△ 189±78 271±103△ B組 20 59±40＃ 143±75?！?167±76＃ 389±126＊△

表3 兩組治療前后OABSS及QOL評(píng)分比較（±s，分）

表3 兩組治療前后OABSS及QOL評(píng)分比較（±s，分）

＊：P＜0.05，＃：P＞0.05，與A 組比較；△：P＜0.05，與同組治療前比較。

組別 n OABSS 評(píng)分治療前 治療后QOL 評(píng)分治療前 治療后A 組 20 9.8±3.5 7.2±3.1△ 5.3±0.6 2.9±2.5△B組 20 9.5±4.2＃ 3.6±2.2＊△ 5.0±0.8＃ 2.4±2.1＊△

3 討 論

OAB在女性人群中患病率高，人群調(diào)查資料顯示：女性O(shè)AB 患病率為9.0%～43.0%。北美的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，女性O(shè)AB 的患病率為16.9%，65 歲以上的婦女隨年齡的增加患病率上升至30.9%［3］。OAB嚴(yán)重影響女性生活質(zhì)量，可引起女性抑郁、焦慮等精神問題，給患者帶來(lái)極大的生理、心理等方面的困擾［4］。行為訓(xùn)練聯(lián)合口服抗膽堿能藥物仍是治療OAB的一線治療方法，但是療效差，常常因口干等不良反應(yīng)明顯，導(dǎo)致患者不能堅(jiān)持服用，醫(yī)從性差［5］。對(duì)于一線治療失敗的難治性O(shè)AB 患者，需要尋找安全、有效的治療方法。

BTXA 是人類已知毒力最強(qiáng)的生物神經(jīng)毒素的一種。它在結(jié)構(gòu)上由一個(gè)雙鏈氨基酸分子組成，相對(duì)分子質(zhì)量150×103，其中輕鏈相對(duì)分子質(zhì)量50×103，重鏈100×103。這兩條鏈通過(guò)雙硫鍵連接。BTXA 結(jié)合到周圍膽堿能神經(jīng)末梢，抑制連接部位的乙酰膽堿釋放，導(dǎo)致弛緩性麻痹，所以可以用于治療斜視、眼瞼痙攣、頸肌張力障礙和美容［6］。最近幾年BTXA在治療下尿路功能障礙疾病上的應(yīng)用得到國(guó)內(nèi)外的關(guān)注和迅速的發(fā)展，可以使用的疾病包括神經(jīng)源性逼尿肌過(guò)度活動(dòng)，自發(fā)的逼尿肌過(guò)度活動(dòng)，膀胱疼痛綜合征，由膀胱出口梗阻引起的下尿路功能障礙或者逼尿肌括約肌協(xié)同失調(diào)，均取得了良好的效果和耐受性［7］。其在OAB 的治療中是否同樣有效，需要更多的臨床研究。本研究將40例難治性O(shè)AB 患者分別進(jìn)行逼尿肌注射及逼尿肌聯(lián)合三角區(qū)注射BTXA，發(fā)現(xiàn)注射治療4周后OABSS評(píng)分下降，日間排尿次數(shù)、夜尿次數(shù)、尿急次數(shù)明顯減少，膀胱初始容量及最大膀胱容量增加，生活質(zhì)量評(píng)分增加、無(wú)明顯不良反應(yīng)、藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，且未見明顯不良反應(yīng)。作者認(rèn)為BTXA 注射治療可緩解患者尿頻、尿急、夜尿的癥狀，從而改善患者生活質(zhì)量。其治療機(jī)制尚未完全明白。作者總結(jié)了國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，結(jié)合研究，考慮與以下機(jī)制有關(guān)：（1）BTXA 的重鏈有受體結(jié)合部位和易位區(qū)域，輕鏈有肽鏈內(nèi)切酶活性，可裂解SNARE復(fù)合物。影響神經(jīng)末梢的神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的釋放。這個(gè)作用的效果是選擇性麻痹了低幅度的無(wú)抑制性逼尿肌收縮，但允許高幅度的起始排尿的逼尿肌收縮［8-9］，因此可以減少尿頻、尿急的癥狀，但又不會(huì)出現(xiàn)排尿困難、尿潴留的不良反應(yīng)。（2）除對(duì)逼尿肌運(yùn)動(dòng)神經(jīng)分布的直接作用外，BTXA 還可能通過(guò)調(diào)節(jié)尿路上皮內(nèi)ATP的釋放，阻止傳入神經(jīng)P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽和谷氨酸鹽的釋放，降低神經(jīng)生長(zhǎng)因子水平等途徑對(duì)傳入神經(jīng)產(chǎn)生作用［10-11］。而這些作用的結(jié)果，降低了傳入神經(jīng)的敏感性，減少了排尿及尿急的次數(shù)。

目前的研究，尚沒有有效的證據(jù)證明BTXA 在膀胱的哪個(gè)部位注射能取得最佳的治療效果，有些專家認(rèn)為注射的位置和深度對(duì)于BTXA 的效力并沒有很大的影響，但是越來(lái)越多的研究開始質(zhì)疑這種觀點(diǎn)［12］。部分研究者認(rèn)為BTX 的注射部位應(yīng)該避開三角區(qū)，因?yàn)槿菂^(qū)的注射可能會(huì)導(dǎo)致膀胱輸尿管反流的增加。而有的研究者則認(rèn)為膀胱三角區(qū)的注射不會(huì)引起膀胱輸尿管的反流，大部分的感覺神經(jīng)末梢及傳入神經(jīng)均在三角區(qū)，三角區(qū)的注射對(duì)于緩解尿頻、尿急的癥狀更有效果［13］。在對(duì)神經(jīng)源性膀胱過(guò)度活動(dòng)癥的資料回顧中發(fā)現(xiàn)，三角區(qū)的注射能夠改善日間的尿失禁，并且在減少控尿頻率比單獨(dú)逼尿肌注射效果要好，然而這兩種不同注射部位的尿動(dòng)力學(xué)參數(shù)的差別較?。?4］。有學(xué)者使用BTXA 注射治療難治性逼尿肌過(guò)度活動(dòng)癥的研究中，將患者隨機(jī)分為非三角區(qū)注射組和三角區(qū)聯(lián)合膀胱壁注射組。發(fā)現(xiàn)三角區(qū)聯(lián)合膀胱壁注射組的患者在治療6周后比非三角區(qū)注射組的患者，OABSS評(píng)分有明顯改善，即使在注射治療12周和26周后這種改善仍然很明顯。然而三角區(qū)聯(lián)合膀胱壁注射組的殘余尿量及自己清潔導(dǎo)尿例數(shù)并沒有明顯增加，作者認(rèn)為三角區(qū)注射組比非三角區(qū)注射組更加有效，且不良反應(yīng)并沒有明顯增加［15］。本研究中發(fā)現(xiàn)逼尿肌聯(lián)合三角區(qū)組比單獨(dú)注射逼尿肌組癥狀改善更明顯，OABSS評(píng)分及QOL 評(píng)分改善更顯著，最大膀胱容量明顯增加，而膀胱內(nèi)注射BTXA 100U 并未見明顯不良反應(yīng)及毒副作用。作者分析，膀胱三角區(qū)傳入神經(jīng)豐富，針對(duì)三角區(qū)組的注射通過(guò)影響神經(jīng)末梢的神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的釋放及尿路上皮內(nèi)ATP、神經(jīng)P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽和谷氨酸鹽的釋放，能有效緩解尿頻、尿急癥狀。為保證三角區(qū)注射治療效果，減少注射后不良反應(yīng)的發(fā)生，治療中要注意以下細(xì)節(jié)：（1）注射膀胱三角區(qū)時(shí)，應(yīng)盡量避開雙側(cè)輸尿管開口，注射部位距離雙側(cè)輸尿管開口周圍至少0.5cm，以避免注射后引起膀胱輸尿管反流的不良反應(yīng)。（2）盡量采取黏膜下注射，以膀胱黏膜呈泡狀隆起為宜，避免注射入膀胱肌層引起術(shù)后尿潴留的不良反應(yīng)。（3）為確保注射視野的清晰及注射治療的安全，一定要在膀胱鏡的直視下注射，應(yīng)該盡量避免0°膀胱鏡，30°和70°膀胱鏡都是不錯(cuò)的選擇。（4）膀胱三角區(qū)面積較小，為保證治療效果，應(yīng)將總藥量的1／3注射在膀胱三角區(qū)，其余藥物應(yīng)均勻分布在膀胱的后壁、底部、頂壁及兩側(cè)壁。

總之，作者認(rèn)為BTX 的膀胱內(nèi)注射療效好，無(wú)明顯不良反應(yīng)，是治療難治性O(shè)AB的經(jīng)濟(jì)、有效的新方法，采用逼尿肌加三角區(qū)部位的注射，癥狀緩解更為明顯，未見不良反應(yīng)和毒副作用的增加，值得進(jìn)一步的研究，其治療的有效性及安全性，也值得推廣。

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