吳 奎，王 彥，陳 章，周 宏，肖貞良△

（1.成都軍區(qū)總醫(yī)院呼吸內(nèi)科，成都610083；2.第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院呼吸疾病研究所，重慶400037）

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）［1-2］是引起慢性咳嗽的一個(gè)重要原因，其主要發(fā)病機(jī)制仍然是支氣管高反應(yīng)性（AHR），而不是咳嗽反射敏感性的增加。經(jīng)正規(guī)治療后，CVA 患者支氣管高反應(yīng)性顯著降低，但對(duì)辣椒素的咳嗽反射敏感性卻無明顯變化。吸入性糖皮質(zhì)激素長效β2受體激動(dòng)劑的聯(lián)合制劑（ICS／LABA）是目前治療哮喘較好的方法，具有不良反應(yīng)少、使用方便等優(yōu)點(diǎn)，也是CVA 的常規(guī)治療手段之一。哮喘患者經(jīng)ICS／LABA 治療后，隨著哮喘癥狀的緩解，其支氣管高反應(yīng)性也顯著下降。經(jīng)過一段時(shí)間的穩(wěn)定后，可以考慮進(jìn)行降級(jí)治療。呼出氣NO（fractional exhaled NO，F(xiàn)eNO）檢測通過光化學(xué)方法檢測呼出氣中的NO 水平，具有使用方便、結(jié)果可靠的優(yōu)點(diǎn)，它是一個(gè)無創(chuàng)的方法，不會(huì)造成哮喘的急性發(fā)作或急性加重。臨床研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)eNO 檢測可以作為哮喘治療控制水平的指標(biāo)，在指導(dǎo)哮喘藥物治療方面有一定的作用［3-4］。CVA 作為哮喘的早期表現(xiàn)，或者說作為哮喘的一種特殊類型，其FeNO 水平顯著高于正常人，而低于典型哮喘患者。激素治療對(duì)其有何影響，是否也可以作為CVA 藥物使用的指標(biāo)，目前，尚未見相關(guān)報(bào)道。本研究旨在觀察ICS／LABA 的經(jīng)典療法對(duì)CVA 患者FeNO 水平的影響，進(jìn)而探討此指標(biāo)與哮喘氣道炎癥的關(guān)系，并為FeNO 應(yīng)用于CVA 治療監(jiān)控提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料年齡18～63歲、經(jīng)確診的CVA 患者共14例（CVA 組）。診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)《咳嗽診治指南》進(jìn)行診斷，均符合以下標(biāo)準(zhǔn)：孤立的持續(xù)8周以上的慢性干咳；無哮鳴音或呼吸困難史，查體無明顯陽性體征；胸部X 線片檢查無異常發(fā)現(xiàn)；排除鼻后滴漏綜合征；排除胃食道反流性咳嗽；支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性。正常對(duì)照組，以健康志愿者12例作為對(duì)照。

1.2 主要材料 布地奈德／福莫特羅粉吸入劑（商品名：信必可，阿斯利康公司，英國），乙酰甲膽堿（Sigma公司，美國）。

1.3 方法 CVA 組以布地奈德／福莫特羅粉吸入劑160／4.5 μg吸入，每天2次，共治療6個(gè)月。

1.3.1 兩組患者一般臨床資料比較 兩組受試者的年齡、性別、身高、體質(zhì)量、初始肺功能（FVC、FEV1及FEV1／FVC%）等數(shù)據(jù)經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表l。

表1 兩組患者一般臨床資料比較（±s）

表1 兩組患者一般臨床資料比較（±s）

項(xiàng)目 CVA 組 對(duì)照組P年齡（歲）40.2±15.2 42.7±18.6 0.415性別（男／女） 6／8 6／6 0.342身高（cm） 170.3±10.8 172.5±10.2 0.572體質(zhì)量（kg） 67.9±15.7 64.9±16.3 0.613 FVC（%pred） 99.7±13.8 107.1±18.5 0.638 FEV1（%pred） 95.4±16.9 101.4±17.7 0.217 FEV1／FVC（%）78.5±7.4 83.5±10.3 0.151

1.3.2 支氣管激發(fā)試驗(yàn) 采用德國Jaeger公司生產(chǎn)的MSPFT 肺功能儀，以乙酰甲膽堿為激發(fā)劑。測定前24h停止使用所有的抗哮喘藥物?；颊咄ㄟ^一個(gè)手持式霧化儀吸入乙酰甲膽堿霧，吸入時(shí)以潮式呼吸2min，呼吸氣流5L／min。首先吸入生理鹽水作為對(duì)照。接著吸入乙酰甲膽堿，濃度從0.39 mg／mL倍增至20 mg／mL。FEV1通過肺功能儀進(jìn)行檢測。FEV1的下降，以吸入生理鹽水后的FEV1作為基線。FEV1持續(xù)檢測至下降超過20%時(shí)，或者最大濃度的乙酰甲膽堿已經(jīng)使用時(shí)為止。

1.3.3 FeNO 測定 采用瑞典Aerocrine公司生產(chǎn)的NIOX FeNO 測定系統(tǒng)檢測FeNO，在支氣管激發(fā)試驗(yàn)前檢測，嚴(yán)格按照操作指南進(jìn)行操作。

1.3.4 誘導(dǎo)痰檢測 誘導(dǎo)前10min讓患者吸入沙丁胺醇400 μg，患者以清水漱口、擤鼻。以3%高滲鹽水超聲霧化吸入15 min，用力咳痰并放置在培養(yǎng)皿內(nèi)。若患者無痰或痰量不足，則換以4%高滲鹽水繼續(xù)霧化吸入7 min。選取咯出痰中的成形、黏稠部分置于試管中稱質(zhì)量，加入等質(zhì)量的1% DDT 在室溫下充分溶解并離心，離心痰液制成痰涂片，以wright氏染液染色后，在高倍鏡下數(shù)200個(gè)完整的炎性細(xì)胞，并計(jì)算嗜酸性粒細(xì)胞比例。

1.3.5 試驗(yàn)流程 CVA 患者于入組時(shí)、治療6個(gè)月后分別檢測FeNO、血清總IgE、誘導(dǎo)痰及支氣管激發(fā)試驗(yàn)，期間以布地奈德／福莫特羅粉吸入劑160／4.5μg吸入治療，早晚各1次。健康對(duì)照組僅在第1天進(jìn)行檢測。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 8.0軟件進(jìn)行分析處理。PC20-FEVl以幾何平均數(shù)和幾何標(biāo)準(zhǔn)差來表示，其他的參數(shù)以±s進(jìn)行表示。不同組間的對(duì)比通過非配對(duì)的t檢驗(yàn)進(jìn)行。組間比較使用配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行。PC20-FEVl使用對(duì)數(shù)值進(jìn)行，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 ICS／LABA 對(duì)CVA 患者FeNO的作用結(jié)果表明，F(xiàn)e-NO 水平顯著高于對(duì)照組。而經(jīng)ICS／LABA 治療后，其水平顯著下降，與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）見表2。

表2 ICS／LBAB對(duì)CVA 患者FeNO 水平的影響（±s）

表2 ICS／LBAB對(duì)CVA 患者FeNO 水平的影響（±s）

＊：P＜0.01，與CVA 組治療前比較。-：此項(xiàng)無數(shù)據(jù)。

組別 n 治療前 治療后CVA 組14 43.28±13.62 17.75±8.46對(duì)照組 12 15.94±7.26＊-

2.2 ICS／LABA 對(duì)CVA 患者氣道反應(yīng)性的作用CVA患者與典型哮喘患者一樣，存在氣道反應(yīng)性增高，研究表明，ICS／LABA 可以顯著降低CVA 的氣道高反應(yīng)性（表3）。

表3 ICS對(duì)CVA 患者PC20-FEVl的作用（mg／mL）

2.3 ICS／LABA 治療對(duì)CVA 患者誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞的作用 與FeNO 相似，CVA 患者誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞比例顯著增高。經(jīng)ICS／LABA 治療后，CVA 患者誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞比例顯著下降，但與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表4）。

表4 ICS對(duì)誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞的作用

2.4 FeNO 與PC20FEV1、誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞的關(guān)系 相關(guān)性分析表明，CVA 患者FeNO 水平與誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞比例呈顯著正相關(guān)，而與PC20FEV1水平呈顯著負(fù)相關(guān)（P＜0.01）。

3 討 論

本研究表明，CVA 患者FeNO 水平顯著高于正常人，經(jīng)過ICS治療后，其水平顯著下降。相關(guān)性分析表明，F(xiàn)eNO 水平與患者PC20FEV1水平呈顯著負(fù)相關(guān)，而與誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞比例呈顯著正相關(guān)。作為一個(gè)無創(chuàng)的檢查手段，F(xiàn)eNO 在呼吸系統(tǒng)疾病診療中已經(jīng)得到廣泛的研究［5-6］。而目前的研究多集中于哮喘，研究表明FeNO 可以幫助哮喘的診斷、ICS治療反應(yīng)性的判斷、哮喘控制水平的判斷［7-9］等方面。

2011 年ATS發(fā)布的FeNO 臨床應(yīng)用指南指出［8］：FeNO反映了哮喘患者嗜酸性粒細(xì)胞氣道炎癥，其升高、提高存在著顯著的嗜酸性粒細(xì)胞氣道；在治療中，F(xiàn)eNO 升高可以作為使用ICS治療有效的一個(gè)標(biāo)志。Donohue等［7］研究表明，F(xiàn)eNO水平與哮喘患者ICS治療的反應(yīng)相關(guān)，F(xiàn)eNO 水平越高，患者對(duì)ICS治療的反應(yīng)越好；而Voutilainen等［9］研究表明，在運(yùn)動(dòng)性哮喘患者，F(xiàn)eNO 水平升高提示未得到良好控制。而最近Hirano等［4］研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)eNO 長時(shí)間處于高水平，甚至可以提示激素抵抗性哮喘存在的可能。

CVA 的特征是以慢性咳嗽，而不伴有喘鳴或呼吸困難為特征。有學(xué)者認(rèn)為CVA 是哮喘的一種特殊類型［10］，也有學(xué)者認(rèn)為是哮喘的前期表現(xiàn)。既往研究表明，CVA 患者的FeNO水平也顯著高于正常人，但與哮喘患者相比，其水平較低［11］。甚至有作者提出，F(xiàn)eNO 可以作為鑒別哮喘與CVA 的指標(biāo)之一，其臨界點(diǎn)在28ppb［11-12］。

不管CVA 與哮喘的關(guān)系如何，在這些患者中，肺功能幾乎是正常的，但對(duì)乙酰甲膽堿的反應(yīng)性增加。在支氣管舒張劑治療后，咳嗽癥狀常迅速緩解。對(duì)于CVA 患者的AHR 水平，不同的報(bào)道存在著一定的爭議［13］。作者研究發(fā)現(xiàn)，CVA 患者仍存在著顯著的AHR。此AHR 經(jīng)治療后，其水平顯著下降，表現(xiàn)為PC20FEV1濃度的顯著升高，并且與FeNO 水平呈顯著負(fù)相關(guān)。

誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞比例升高是哮喘的另一個(gè)臨床特點(diǎn)，也是判斷哮喘療效的另一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。研究發(fā)現(xiàn)，在CVA 患者，誘導(dǎo)痰中嗜酸性粒細(xì)胞比例也顯著增高，并且經(jīng)過ICS治療后，隨著FeNO 水平的下降，嗜酸性粒細(xì)胞比例也顯著下降，二者呈顯著的正相關(guān)。

研究表明，CVA 患者也是以嗜酸性粒細(xì)胞氣道炎癥為主，以氣道高反應(yīng)性為特點(diǎn)，經(jīng)過ICS／LABA 治療后，嗜酸性粒細(xì)胞氣道炎癥顯著抑制，氣道高反應(yīng)性下降，而FeNO 水平的變化與這些指標(biāo)的變化基本同步，提示監(jiān)測FeNO 水平也許可以用來指導(dǎo)CVA 患者的治療。

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