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        三維適形/調(diào)強(qiáng)放療結(jié)合化療聯(lián)合DC-CIK免疫治療Ⅱ,Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌療效分析

        2015-03-05 06:52:04孔怡琳詹文婷薛曉光鄭劍霄郭偉偉邱圣紅
        安徽醫(yī)藥 2015年7期
        關(guān)鍵詞:化療

        李 工,孔怡琳,詹文婷,薛曉光,鄭劍霄,高 蕾,郭偉偉,邱圣紅

        (廣東省中醫(yī)院大學(xué)城醫(yī)院放療科,廣東 廣州 510006)

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        三維適形/調(diào)強(qiáng)放療結(jié)合化療聯(lián)合DC-CIK免疫治療Ⅱ,Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌療效分析

        李工,孔怡琳,詹文婷,薛曉光,鄭劍霄,高蕾,郭偉偉,邱圣紅

        (廣東省中醫(yī)院大學(xué)城醫(yī)院放療科,廣東 廣州510006)

        摘要:目的探討三維適形/調(diào)強(qiáng)放療結(jié)合化療聯(lián)合殺傷細(xì)胞(CIK)與樹突狀細(xì)胞(DC)治療Ⅱ,Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的臨床療效。方法回顧性分析該院腫瘤內(nèi)科2009—2011年收治的63例Ⅱ,Ⅲ期NSCLC患者的臨床資料,根據(jù)治療方式分為聯(lián)合組34例、非聯(lián)合組29例,非聯(lián)合組采用調(diào)強(qiáng)適形放療結(jié)合NP方案化療,聯(lián)合組在非聯(lián)合組基礎(chǔ)上加用DC-CIK免疫治療,比較兩組患者的近期療效、預(yù)后差異。結(jié)果治療前聯(lián)合組和非聯(lián)合組的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/ CD8+、NK細(xì)胞比例差異不顯著(P>0.05),治療后聯(lián)合組的CD3+、CD4+、CD4+/ CD8+、NK細(xì)胞較治療前顯著升高(P<0.05),治療后聯(lián)合組的CD3+、CD4+、CD4+/ CD8+、NK細(xì)胞比例顯著的高于非聯(lián)合組(P<0.05)。聯(lián)合組的療效分布顯著的優(yōu)于非聯(lián)合組(P<0.05);聯(lián)合組的總有效率91.18%高于非聯(lián)合組72.41%但差異不顯著(P>0.05)。聯(lián)合組的無進(jìn)展生存中位時間為21.000個月顯著高于非聯(lián)合組的13.000個月(χ2=24.582,P=0.000);聯(lián)合組的總生存中位時間為29.000個月顯著高于非聯(lián)合組的19.000個月(χ2=8.885,P=0.003)。結(jié)論三維適形/調(diào)強(qiáng)放療結(jié)合化療聯(lián)合DC-CKI治療Ⅱ,Ⅲ期NSCLC能夠改善患者的免疫功能,從而進(jìn)一步改善患者的短期療效及生存時間。

        關(guān)鍵詞:三維適形調(diào)強(qiáng)放療;化療;NP方案;殺傷細(xì)胞;樹突狀細(xì)胞

        非小細(xì)胞性肺癌(NSCLC)是臨床上常見的肺癌種類,就診的患者大多處于Ⅱ,Ⅲ期,以姑息性化療、放療、分子靶向治療和腫瘤生物治療為主要方法,其中細(xì)胞免疫治療是腫瘤生物治療的一種,具有毒性低、安全有效、符合生理規(guī)律等優(yōu)勢,目前主要的是采用殺傷細(xì)胞(cytokine-induced killer,CIK)與樹突狀細(xì)胞(dendritic cells,DC)治療,CIK細(xì)胞能分泌多種細(xì)胞因子,具有的抗瘤活性;DC細(xì)胞是一種最有效的專職抗原遞呈細(xì)胞,有效抵制腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸機(jī)制[1]。本研究聯(lián)合三維適形/調(diào)強(qiáng)放療結(jié)合化療、殺傷細(xì)胞(CIK)與樹突狀細(xì)胞(DC)治療Ⅱ,Ⅲ期 NSCLC患者,療效良好,現(xiàn)將結(jié)果總結(jié)如下。

        1資料與方法

        1.1一般資料選取我院腫瘤內(nèi)科2009—2011年收治的63例Ⅱ,Ⅲ期NSCLC患者作為研究對象,聯(lián)合組34例,男23例,女11例,年齡38~65歲,平均年齡(54.8±8.2)歲,臨床分期:Ⅱ期11例,Ⅲ期23例。非聯(lián)合組29例,女10例,男19例,年齡40~66歲,平均年齡(56.1±8.9)歲,臨床分期:Ⅱ期9例,Ⅲ期20例。兩組患者的一般情況比較差異均不顯著(P>0.05),詳見表1。

        1.2納入排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):參照UICC 1997年標(biāo)準(zhǔn),病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的Ⅱ、Ⅲ期NSCLC患者結(jié)合CT、MRI輔助檢查確診;KPS評分≥70分,未進(jìn)行抗癌治療。

        排除標(biāo)準(zhǔn):排除肝腎功能嚴(yán)重障礙的患者、隨訪觀察資料不全的患者。

        1.3治療方法非聯(lián)合組患者給予三維適形/調(diào)強(qiáng)放療結(jié)合NP化療。NP化療:去甲長春花堿12.5 mg·m-2,第1、8、15天給藥,順鉑60~80 mg·m-2第2天給藥,28 d為一個周期。適形調(diào)強(qiáng)放療:從胸廓至膈肌進(jìn)行CT掃描模擬定位,層厚3~5 mm,進(jìn)行圖像重建,勾畫原發(fā)病灶腫瘤靶區(qū)(GTV1),區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)(GTV2),并在GTV1和GTV2區(qū)域均勻外放5~10 mm作為臨床靶區(qū),根據(jù)擺放的位置誤差、器官移動誤差由CTV外放5~15 mm,勾勒食管、脊髓、心臟、肺等靶區(qū)周圍的組織和氣管輪廓,照射劑量:三維適形放療總劑量為64~70 Gy,適形調(diào)強(qiáng)放療總劑量為70~76 Gy?;熡盟幍?天即開始放射治療,同一天內(nèi)有放化療時,放療在前,化療在后。

        聯(lián)合組患者在非聯(lián)合組基礎(chǔ)上給予殺傷細(xì)胞(CIK)與樹突狀細(xì)胞(DC)治療。CIK細(xì)胞培養(yǎng):抽取患者外周血200 mL分析血漿備用,吸取富含白細(xì)胞層的細(xì)胞約10 mL,分離單個核細(xì)胞,經(jīng)PBS洗滌后以2×109/L的濃度接種于RPMI1640+10%胎牛血清培養(yǎng)液中,接種于抗CD3單抗包被的6孔板,每孔3 mL,加入終濃度50 KU·L-1rIL-2和50 KU·L-1IFN-7,37℃,5%CO2條件下培養(yǎng)7 d,進(jìn)行細(xì)菌、霉菌測試,收集測試陰性的細(xì)胞使用無菌生理鹽水洗滌,懸浮于自身血漿中。1 h內(nèi)輸入體內(nèi)。DC細(xì)胞培養(yǎng):抽取患者外周血200 mL分析血漿備用,吸取富含白細(xì)胞層的細(xì)胞約5 mL,分離單個核細(xì)胞,經(jīng)PBS洗滌后以2×109/L的濃度接種于RPMI1640+10%胎牛血清培養(yǎng)液中,接種于6孔板37℃,5%CO2條件下培養(yǎng)2 h,再用預(yù)熱的培養(yǎng)基輕洗培養(yǎng)板2次,即獲貼壁單個核細(xì)胞,使用含有終濃度200 g·L-1rhGM-CSF和50 μg·L-1rhIL-4的RPMI1640+10%胎牛血清培養(yǎng)液培養(yǎng),9 d后的DC細(xì)胞 中加入rhTNF-α至10 g·L-1,15 h后收集CIK-DC混合細(xì)胞,取(1.3~1.6)×109細(xì)胞溶于150 mL血漿中制成細(xì)胞懸液,1 h內(nèi)輸入體內(nèi)。隔天1次,8次為1個周期,共治療3個周期[2]。

        1.4觀察指標(biāo)及療效評價觀察兩組患者治療前與治療后的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/ CD8+、自然殺傷細(xì)胞(NK)的變化情況、近期療效及遠(yuǎn)期療效差異。

        近期療效評價標(biāo)準(zhǔn),參照RECIST實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)分為:完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)。CR:可見病灶完全消失,維持1個月以上;PR:腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小達(dá)到50%以上;SD:腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小<50%,增大<25%;PD:患者出現(xiàn)一個多個病灶的腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積>25%??傆行?(CR+PR+SD)/本組樣本量×100%。

        3年無疾病進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)是指患者從首次治療到觀察到有客觀證據(jù)證實(shí)的疾病進(jìn)展或因任何原因死亡的時間間隔。

        3年總生存期(overan survival,OS)指患者首次治療到由于任何原因死亡的時間。在隨訪截止日期仍存活的患者將以隨訪截止日期作為截尾數(shù)值進(jìn)行分析。

        2結(jié)果

        2.1兩組患者治療前與治療后的免疫指標(biāo)變化情況治療前聯(lián)合組和非聯(lián)合組的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/ CD8+、NK細(xì)胞比例差異不顯著(P>0.05),治療后聯(lián)合組的CD3+、CD4+、CD4+/ CD8+、NK細(xì)胞較治療前顯著升高(P<0.05),非聯(lián)合組的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/ CD8+、NK細(xì)胞較治療前比較差異不顯著(P>0.05),治療后聯(lián)合組的CD3+、CD4+、CD4+/ CD8+、NK細(xì)胞比例顯著的高于非聯(lián)合組(P<0.05)。詳見表1。

        2.2兩組患者的近期療效比較聯(lián)合組的療效分布顯著的優(yōu)于非聯(lián)合組(P<0.05);聯(lián)合組的總有效率91.18%高于非聯(lián)合組72.41%,但差異不顯著(P>0.05)。詳見表2。

        表1 治療前后兩組患者的免疫指標(biāo)變化情況±s)

        注:*與非聯(lián)合組比較P<0.05。

        表2 兩組患者的近期療效情況/n(%)

        2.3兩組患者的無進(jìn)展生存期與總生存時間差異對兩組患者進(jìn)行為期36個月的隨訪觀察,聯(lián)合組和非聯(lián)合組各有1例患者失訪;聯(lián)合組的無進(jìn)展生存中位時間為21.0個月明顯高于非聯(lián)合組的13.0個月(生存資料Log-Rank檢驗(yàn)結(jié)果:χ2=24.582,P=0.000);聯(lián)合組的總生存中位時間為29.0個月明顯高于非聯(lián)合組的19.0個月(Log-Rank檢驗(yàn):χ2=8.885,P=0.003);兩組的無進(jìn)展生存率和總生存率曲線見圖1、2。

        2.4毒副反應(yīng)整個治療過程中聯(lián)合組有7例患者出現(xiàn)消化道不適癥狀,3例出現(xiàn)脫發(fā)、5放射性神經(jīng)炎等癥狀,非聯(lián)合組有9例出現(xiàn)消化道不適癥狀、5例出現(xiàn)脫發(fā)、6放射性神經(jīng)炎、2例出現(xiàn)白細(xì)胞下降,兩組患者的毒副反應(yīng)均在可耐受的范圍內(nèi),為進(jìn)行停止治療處理。兩組患者的毒副反應(yīng)發(fā)生率差異不顯著(P>0.05)。

        3討論

        對于晚期非小細(xì)胞性肺癌的患者放療、化療是主要的治療措施,鉑類化療藥物雖然治療NSCLC效率雖然不高,對于提高患者的生存期具有重要影響,本研究中使用去甲長春花堿通過微管蛋白聚合并誘導(dǎo)微管解聚從而使細(xì)胞周期阻滯,達(dá)到抑制腫瘤生長的目的[3]。單純化療治療NSCLC效果不理想,5年生存率只有5%~10% ,且副反應(yīng)重,三維適形、調(diào)強(qiáng)放療可以通過多視野照射,使高劑量照射區(qū)與靶區(qū)形狀一致,在腫瘤受到最大程度的照射的同時減少周圍正常組織、器官的照射劑量,不僅提高了治療效率而且降低了對照射鄰近組織的損傷,本研究中使用三維放療聯(lián)合化療治療晚期NSCLC患者,提高了患者的生存時間,治療有效率為72.41%,提示三維放療聯(lián)合化療對于治療NSCLC,提高患者生存期限具有一定作用。

        本研究結(jié)果顯示三維放療聯(lián)合化療聯(lián)合CIK-DC細(xì)胞輸入治療NSCLC有效率明顯高于對照組患者,提示CIK-DC細(xì)胞輸入在治療NSCLC的過程中發(fā)揮重要作用,CIK是患者外周血單個核細(xì)胞經(jīng)過多種細(xì)胞因子誘導(dǎo)獲得的,可以在體外大量的擴(kuò)增培養(yǎng),包括CD3+CD8+CTL、CD3+CD56-的細(xì)胞群, 具有T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞的抗腫瘤活性,具有抗瘤譜廣、抗瘤活性強(qiáng)的特點(diǎn)[4];其通過釋放細(xì)胞毒性顆粒直接殺傷靶細(xì)胞,產(chǎn)生大量炎性細(xì)胞因子直接或間接殺傷靶細(xì)胞,表達(dá)與細(xì)胞凋亡有關(guān)的因子誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,從而達(dá)到抗腫瘤的作用[5];DC細(xì)胞是最有效專職抗原提呈細(xì)胞,其與T細(xì)胞相互作用誘發(fā)免疫應(yīng)答反應(yīng)是抗腫瘤效應(yīng)的基礎(chǔ),而腫瘤細(xì)胞表面缺乏MHC和共刺激分子導(dǎo)致T細(xì)胞免疫無法激活,使得腫瘤細(xì)胞免受機(jī)體免疫系統(tǒng)的攻擊[6]。成熟的DC細(xì)胞可以通過MHC-I、MHC-Ⅱ 類及表面標(biāo)志白細(xì)胞分化抗原CD1分子途徑提呈腫瘤抗原,從而抑制腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸機(jī)制[7]。有研究顯示[8]DC在實(shí)體瘤的浸潤程度與患者手術(shù)后預(yù)后具有密切聯(lián)系,DC浸潤的越多,患者預(yù)后越好,生存期限越長,提示DC在抗腫瘤過程的重要作用,也本研究結(jié)果相似;本研究結(jié)果顯示聯(lián)合組的治療有效率達(dá)到91.18%明顯高于非聯(lián)合組,不僅與CIK細(xì)胞和DC細(xì)胞自身的抗腫瘤作用有關(guān),而且CIK-DC兩種細(xì)胞可以相互作用,組成腫瘤免疫治療的兩個重要部分,DC細(xì)胞作為抗原提呈細(xì)胞識別腫瘤抗原,激活獲得性免疫系統(tǒng),CIK細(xì)胞分泌細(xì)胞因子發(fā)揮細(xì)胞毒性作用殺傷腫瘤細(xì)胞,提高了機(jī)體的免疫反應(yīng)[9]。同時本研究還顯示治療后聯(lián)合組的CD3+、CD4+、CD4+/ CD8+、NK細(xì)胞比例顯著的高于非聯(lián)合組,可能是輸入的CIK-DC細(xì)胞刺激了機(jī)體的免疫系統(tǒng),增強(qiáng)免疫反應(yīng),從而增加了這些免疫標(biāo)記分子及自然殺傷細(xì)胞的表達(dá)。 放化療對腫瘤細(xì)胞的殺傷屬于一級殺傷,免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷屬于零級殺傷,因此放化療殺傷后的殘留細(xì)胞再經(jīng)過免疫細(xì)胞的清除[10],明顯的提高腫瘤細(xì)胞的清除效率。

        綜上所述,使用三維放療聯(lián)合化療聯(lián)合CIK-DC細(xì)胞輸入治療NSCLC療效顯著,發(fā)揮了三維放療靶區(qū)準(zhǔn)確、對鄰近的組織損傷小的特點(diǎn),CIK-DC細(xì)胞輸入不僅自身分泌細(xì)胞毒性物質(zhì)殺傷腫瘤細(xì)胞,還通過增強(qiáng)免疫反應(yīng)更有效的清除腫瘤細(xì)胞,對NSCLC晚期患者的治療具有重要意義。

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        (收稿日期:2014-11-25,修回日期:2015-01-20)

        doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2015.07.042

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