饒春光，王 宏

(1.陜西省西安市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 西安 710002 2.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬中大醫(yī)院神經(jīng)外科，江蘇 南京 210009)

腦出血患者相關(guān)炎癥因子變化與預(yù)后的相關(guān)性研究*

饒春光1，王 宏2

(1.陜西省西安市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 西安 710002 2.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬中大醫(yī)院神經(jīng)外科，江蘇 南京 210009)

目的:探討腦出血患者相關(guān)炎癥因子變化與預(yù)后的相關(guān)性。方法:選取急性腦出血患者80例為腦出血組、同期門診中老年體檢者80例為對照組，腦出血組入院后進行急性生理和慢性健康狀況評分(APACHE-II)評估，觀察預(yù)后，腦出血組在入院后、對照組在體檢時抽取外周空腹靜脈血檢測血清白細(xì)胞介素-10(IL-10)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、敏感C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。結(jié)果:腦出血組患者血清 IL-10、IL-6、IL-1、hs-CRP、TNF-α水平均明顯高于對照組(P＜0.05);APACHE-II評分5-16分者42例(輕型)，17-28分者26例(中型)，29 分以上者12 例(重型)，不同APACHE-II評分時患者 IL-10、IL-6、IL-1、hs-CRP、TNF-α 水平比較明顯不同(P＜0.05)，中型、重型者均高于輕型(P＜0.05)，重型高于中型(P＜0.05);14 例患者死亡，66例患者存活，死亡患者 IL-10、IL-6、IL-1、hs-CRP、TNF-α 水平明顯高于存活患者(P＜0.05)。結(jié)論:腦出血患者血清炎癥因子IL-10、IL-6、IL-1、hs-CRP、TNF-α等均升高，病情越重、預(yù)后不佳的患者升高更為明顯，IL-10、IL-6、IL-1、hs-CRP、TNF-α水平與患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后關(guān)系密切。

腦出血;白細(xì)胞介素-10;白細(xì)胞介素-6;白細(xì)胞介素-1;高敏C反應(yīng)蛋白;腫瘤壞死因子-a;預(yù) 后

1 資料與方法

1.1 一般資料:選取我院2012年6月至2013年12月期間入院的急性腦出血患者80例為研究對象(腦出血組)，納入標(biāo)準(zhǔn):①患者符合第四屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂的腦出血診斷標(biāo)準(zhǔn)，均經(jīng)過顱腦CT或MRI檢查證實，為急性腦出血患者。②患者年齡18～80歲，性別不限。③均為首次出血。④發(fā)病時間24h之內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn):①外傷性腦出血等需行外科手術(shù)治療者。②合并有腦腫瘤者。③腦疝晚期者。④近2周內(nèi)患有急慢性感染性疾病患病史。⑤近1個月內(nèi)有服用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素者。⑥合并有嚴(yán)重心、肝、腎疾病、凝血功能障礙性疾病、惡性腫瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病者。⑦妊娠期及哺乳期婦女。選取同期門診中老年體檢者80例為對照組，兩組在年齡、性別、體重指數(shù)、吸煙史、凝血功能、血脂水平等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，詳見表1。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核同意。

表1 兩組一般資料、凝血酶、纖維蛋白原、膽固醇、甘油三脂水平比較(±s)

表1 兩組一般資料、凝血酶、纖維蛋白原、膽固醇、甘油三脂水平比較(±s)

組別 例數(shù) 男/女 吸煙史 年齡(歲)體重指數(shù)(kg/m2)凝血酶原時間(s)纖維蛋白原(g/L)膽固醇(mmoL/L)甘油三脂(mmoL/L)腦出血組 80 56/24 51 64.29±8.72 23.11±1.45 13.23±1.30 4.00±1.45 5.48±1.01 2.28±0.49對照組 80 47/33 45 62.61±8.55 22.87±1.50 12.99±1.45 3.99±1.50 5.71±0.78 2.30±0.43 χ2/t值 2.21 0.94 1.23 1.03 1.10 0.04 1.61 0.27 P 值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

1.2 方 法

1.2.1 急性生理和慢性健康狀況評分(APACHE-II)及預(yù)后評估:患者入院后行APACHE-II評估，及時給予保守治療，觀察患者預(yù)后，如患者住院期間死亡為死亡，住院期間未死亡患者病情疾病痊愈、好轉(zhuǎn)、無明顯好轉(zhuǎn)者均判斷為生存。

1.2.2 炎癥因子檢測:患者在入院后、體檢者在體檢時抽取外周空腹靜脈血5mL，以3000r/min轉(zhuǎn)速進行離心處理10min，分離及血漿，以光化學(xué)分光法檢測血清IL-10、IL-6、IL-1水平，以放射免疫法檢測 hs-CRP水平，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測TNF-α水平。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法:采用SPSS17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用卡方檢驗，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組比較采用方差分析，兩組比較采用t檢驗，檢驗基準(zhǔn) a=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組炎癥因子 IL-10、IL-6、IL-1、hs-CRP、TNF-α水平比較:腦出血組患者血清IL-10、IL-6、IL-1、hs-CRP、TNF-α水平均明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，詳見表 2。

表2 兩組患者IL-10、IL-6、IL-1、hs-CRP、TNF-α水平比較(±s)

表2 兩組患者IL-10、IL-6、IL-1、hs-CRP、TNF-α水平比較(±s)

組別 例數(shù) IL-10(pg/mL) IL-6(pg/mL) IL-1(pg/mL) hs-CRP(mg/L) TNF-α(pg/mL)腦出血組 80 8.07±4.29 24.68±11.07 47.21±12.29 1.40±0.72 120.83±36.84對照組 80 4.33±1.21 10.15±3.22 30.28±5.20 14.87±9.03 24.65±12.49 t 值 7.51 11.27 11.35 13.30 22.12 P 值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

表3 腦出血組不同APACHE-II評分IL-10、IL-6、IL-1、hs-CRP、TNF-α水平比較(±s)

表3 腦出血組不同APACHE-II評分IL-10、IL-6、IL-1、hs-CRP、TNF-α水平比較(±s)

注:* 表示與輕型比較，P＜0.05，其中中型與輕型比較 IL-10 t=4.22、IL-6 t=2.29、IL-1 t=4.8、hs-CRP t=3.18、TNF-α t=8.25，重型與輕型比較 IL-10 t=7.02、IL-6 t=3.86、IL-1 t=3.53、hs-CRP t=5.34、TNF-α t=13.65;△ 表示重型與中型比較，IL-10 t=3.60、IL-6 t=2.24、IL-1 t=2.39、hs-CRP t=2.15、TNF-α t=4.62

組別 例數(shù) IL-10(pg/mL) IL-6(pg/mL) IL-1(pg/mL) hs-CRP(mg/L) TNF-α(pg/mL)輕型 42 6.28±2.49 15.48±11.44 36.47±13.76 10.73±6.55 85.42±14.50中型 26 9.21±3.20* 21.70±13.20* 42.20±12.00* 17.32±10.62* 134.57±34.08*重型 12 14.87±6.56＊△ 30.88±14.65＊△ 52.35±13.40＊△ 26.30±14.65＊△ 184.75±43.60＊△F 值 5.31 3.56 3.98 5.25 6.65 P 值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.2 腦出血組患者不同 APACHE-II評分時 L-10、IL -6、IL-1、hs-CRP、TNF-α 水平比較:APACHE-II評分5-16分者42例(輕型)，17-28分者26例(中型)，29分以上者12例(重型)，不同APACHE-II評分時患者IL-10、IL-6、IL-1、hs-CRP、TNF-α 水平比較明顯不同(P＜0.05)，中型、重型者均高于輕型，重型高于中型，比較差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，詳見表3。

2.3 腦出血組患者不同預(yù)后時 IL-10、IL-6、IL-1、hs-CRP、TNF-α水平比較:14例患者死亡，66例患者存活，死亡患者 IL-10、IL-6、IL-1、hs-CRP、TNF-α 水平明顯高于存活患者，比較差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，詳見表 4。

表4 腦出血組患者不同預(yù)后IL-10、IL-6、IL-1、hs-CRP、TNF-α水平比較(±s)

表4 腦出血組患者不同預(yù)后IL-10、IL-6、IL-1、hs-CRP、TNF-α水平比較(±s)

組別 例數(shù) IL-10(pg/mL) IL-6(pg/mL) IL-1(pg/mL) hs-CRP(mg/L) TNF-α(pg/mL)存活 66 6.54±2.15 18.76±6.32 55.66±17.35 30.51±16.44 182.37±47.61死亡 14 15.11±4.43 32.84±16.76 36.87±13.55 13.74±10.35 62.11±15.47 t 值 10.91 5.35 3.81 3.66 9.30 P 值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

3 討論

急性腦出血患者發(fā)病后炎癥因子的變化是臨床研究的熱點，研究主要集中在腦出血后的炎癥反應(yīng)在病理生理學(xué)上的損傷機制，從臨床相關(guān)研究結(jié)果來看腦出血后的炎癥反應(yīng)存在不是單一細(xì)胞因子影響所致，多存在多因子的綜合病理損傷過程［3～8］。IL-6、IL-1、TNF-α均為促炎癥因子，而IL-10為抗炎因子，hs-CRP為急性時相反應(yīng)蛋白，主要反應(yīng)炎癥活動的指標(biāo)。有研究發(fā)現(xiàn)［9］，在急性腦出血發(fā)生后的早期機體即可出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)，反應(yīng)的結(jié)果是大量的炎癥因子釋放，形成炎癥反應(yīng)性損傷，在患者病后的第1天即可存在明顯炎癥反應(yīng)，在第2天炎癥反應(yīng)可達高峰，后隨有所下降，在此過程中“炎癥瀑布”效應(yīng)較為明顯，引起炎癥反應(yīng)失控，患者會出現(xiàn)多器官功能障礙綜合征，成為死亡主要原因。

本文研究結(jié)果顯示IL-6、IL-1、TNF-α作為促炎癥因子在腦出血患者發(fā)病后均明顯為升高，hs-CRP也升高，進一步證實炎癥反應(yīng)在急性腦出血患者發(fā)病后較為明顯，IL-6、IL-1、TNF-α升高后可能是通過以下途徑對腦組織細(xì)胞形成損傷［7，8］:①激活中性粒細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)ICAM-1等粘附分子的表達，進而促使中性粒細(xì)胞等向腦組織細(xì)胞聚集，釋放大量的蛋白酶及活性氧，直接對血管內(nèi)皮細(xì)胞及腦細(xì)胞形成損傷，引起腦細(xì)胞水腫及凋亡。②引起血管活性物質(zhì)失調(diào)，增加了多種凝血因子(如血小板激活因子等)的釋放，促進凝血觀察，引發(fā)繼發(fā)性的腦微血栓和出血，導(dǎo)致大量氧自由基釋放形成新的腦損傷。③促進神經(jīng)毒性物質(zhì)釋放，增加了一氧化氮、興奮性氨基酸等在腦神經(jīng)系統(tǒng)的含量，形成毒性損傷?？寡滓蜃覫L-10在腦出血患者體內(nèi)也表現(xiàn)為升高，是IL-6、TNF-α等促炎癥因子的大量釋放，相應(yīng)的為了對抗炎癥因子損傷，抗炎因子也會升高，而這種損傷-反損傷的過程會進一步加重細(xì)胞組織的損傷。有研究顯示［2～6］，腦出血患者 TNF-α、IL-6、IL-1、APACHE-II評分均可作為判斷患者病情嚴(yán)重程度的相關(guān)指標(biāo)，其中 APACHE-II評分已經(jīng)在臨床上作為急性胰腺炎、腦卒中等危重病患者病情評估指標(biāo)，本研究分析了不同病情及預(yù)后腦出血患者 IL-10、IL-6、IL-1、hs-CRP、TNF-α水平，結(jié)果顯示APACHE-II評分越高的時患者以上炎癥指標(biāo)水平升高約為明顯，而且死亡患者入院時IL-10、IL-6、IL-1、hs-CRP、TNF-α 水平也明顯高于存活患者，提示 IL-10、IL-6、IL-1、hs-CRP、TNF-α 水平越高，患者病情越為嚴(yán)重，其預(yù)后越差，這對于預(yù)測患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后具有一定臨床意義。

綜上所述，腦出血患者血清炎癥因子IL-10、IL-6、IL-1、hs-CRP、TNF-α 等均升高，病情越重、預(yù)后不佳的患者升高更為明顯，提示 IL-10、IL-6、IL-1、hs-CRP、TNF-α水平與患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后關(guān)系密切。本研究相對存在不足以下，將腦出血部位、血腫大小、出血量等不同因素未能納入影響因素中進行判斷，以上因素是否對患者 IL-10、IL-6、IL-1、hs-CRP、TNF-α水平形成影響，從而對本研究結(jié)果帶來影響，尚不明確，有待于在新的研究中進一步驗證，但是如基層單位無條件對出血部位、出血量等進行監(jiān)測，可考慮通過檢測 IL-10、IL-6、IL-1、hs-CRP、TNF-α 水平的變化來判斷患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后，不失為一種可行的方法，如患者同時存在多種炎癥因子的升高，則需要給予高度重視。

［1］ 甄志剛，高志紅，張生，等.入院清醒自發(fā)性腦出血患者近期預(yù)后及相關(guān)因素分析［J］.疑難病雜志，2013，12(9):667～669.

［2］ 馬莉琴，謝姚屹，溫德樹.急性腦出血伴系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征患者病情及預(yù)后分析［J］.內(nèi)科，2011，6(5):427～429.

［3］ Li X，Wang R，Wang X，et al.Relevance of IL-6 and MMP-9 to cerebral arteriovenous malformation and hemorrhage［J］.Molecular Medicine Reports，2013，7(4):1261～1266.

［4］ Ewen T，Qiuting L，Chaogang T，et al.Neuroprotective effect of atorvastatin involves suppression of TNF-α and upregulation of IL-10 in a rat model of intracerebral hemorrhage［J］.Cell Biochemistry and Biophysics，2013，66(2):337～346.

［5］ Di Napoli M，Godoy D A，Campi V，et al.C-reactive protein level measurement improves mortality prediction when added to the spontaneous intracerebral hemorrhage score［J］.Stroke，2011，42(5):1230～1236.

［6］ Di Napoli M，Godoy D A，Campi V，et al.C-reactive protein in intracerebral hemorrhage time course，tissue localization and prognosis［J］.Neurology，2012，79(7):690～699.

［7］ 鄧平，吳曉牧.高血壓腦出血病理生理機制研究進展［J］.中華腦血管病雜志(電子版)，2010，4(4):19～26.

［8］ 劉寶華，王小同.急性期腦出血神經(jīng)損傷機制的研究進展［J］.溫州醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2012，42(5):499～502.

［9］ 楊中良，楊秀云，郭梅鳳，等.腦出血昏迷患者發(fā)病早期血清炎癥細(xì)胞因子的動態(tài)變化及意義［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2013，23(16):29～33.

Association of Inflammatory Factors with Prognosis in Patients with Intracerebral Hemorrhage

RAO Chunguang，et al
(The Central Hospital of Xi＇an，Shanxi Xi＇an710002，China)

Objective:To study the association of the changes of inflammatory factors with prognosis of patients with intracerebral hemorrhage.Method:80 patients with acute intracerebral hemorrhage were recruited and assigned to intracerebral hemorrhage(ICH)group.80 middle-age or old healthy subjects were recruited and assigned to control group.Acute physiology and chronic health evaluation-II(APACHE-II)was conducted in ICH patients to monitor prognosis.Peripheral fasting venous blood in both two groups were collected，and serum levels of IL-10，IL-6，IL-1，hs-CRP，TNF-α were determined.Result:Serum levels of IL-10，IL-6，IL-1，hs-CRP，TNF-α in ICH group were significantly higher than that of control group.Score of APACHE-II in 42 patients were 5-16(mild);26 patients were 17-28(medium);12 patients were over 29(severe).Serum levels of IL-10，IL-6，IL-1，hs-CRP，TNF-α were significantly different in patients with different scores of APACHE-II(P＜0.05).Serum levels of IL-10，IL-6，IL-1，hs-CRP，TNF-α in patients with medium and severe ICH were notably higher than that of patients with mild ICH.Serum levels of IL-10，IL-6，IL-1，hs-CRP，TNF-α in patients with severe ICH were notably higher than that of patients with medium ICH(P＜0.05).14 patients were dead and 66 patients survived.Serum levels of IL-10，IL-6，IL-1，hs-CRP，TNF-α in dead patients were markedly higher than that of patients alive(P＜0.05).Conclusion:Serum levels of IL-10，IL-6，IL-1，hs-CRP，TNF-α were increased in patients with ICH.The increase of serum levels of IL-10，IL-6，IL-1，hs-CRP，TNF-α was more evident in those with severe illness and poor prognosis.Serum levels of IL-10，IL-6，IL-1，hs-CRP，and TNF-α were closely associated with the severity and prognosis of patients with ICH.

Intracerebral hemorrhage;Interleukin-10;Interleukin-6;Interleukin-1;Highsensitivity C-reactive protein;Ttumor necrosis factor-α;Prognosis腦血管疾病是嚴(yán)重危害人類身體健康的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其中腦出血為腦血管病最常見類型，其具有死亡率、致殘率高的特點［1］，如發(fā)生多器官功能障礙綜合征患者死亡率極高［2］。研究發(fā)現(xiàn)在發(fā)生腦出血后會出現(xiàn)繼發(fā)性的炎癥損傷，這些炎癥因子與患者病情嚴(yán)重程度關(guān)系密切［3-6］，與患者預(yù)后之間的相關(guān)性研究相對較少，本研究對腦出血患者白細(xì)胞介素-10(IL-10)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等相關(guān)炎癥因子變化進行了研究，分析對于患者預(yù)后的影響，旨在探討腦出血患者相關(guān)炎癥因子變化與預(yù)后的相關(guān)性，結(jié)果如下。

B

10.3969/j.issn.1006-6233.2015.07.011

1006-6233(2015)07-1088-05

江蘇省自然科學(xué)基金資助，(編號:BK2010419)

book=1092,ebook=93