曾凡洪 歐陽(yáng)剛 陳章

(中國(guó)人民解放軍成都軍區(qū)總醫(yī)院感染呼吸科，四川 成都 6l0083)

N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合甲基強(qiáng)的松龍治療放射性肺損傷臨床研究

曾凡洪 歐陽(yáng)剛 陳章

(中國(guó)人民解放軍成都軍區(qū)總醫(yī)院感染呼吸科，四川 成都 6l0083)

目的 探討使用N-乙酰半胱氨酸(NAC)治療放射性肺損傷的臨床效果和應(yīng)用價(jià)值。方法 將100例放射性肺損傷患者隨機(jī)平均分為甲基強(qiáng)的松龍治療組(對(duì)照組)和甲強(qiáng)龍+N-乙酰半胱氨酸治療組(治療組)，每組50例，療程14天。4周后觀察2組臨床療效。并分別于第1天和第14天觀察血漿TNF-α、IL-6、TGF-β1和CRP水平變化。結(jié)果 4周后甲強(qiáng)龍治療組總有效率為78%，甲強(qiáng)龍+N-乙酰半胱氨酸治療組為88%，兩組間臨床療效的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.461,P<0.05)。2治療組在第1天時(shí)血漿TNF-α、IL-6、TGF-β1和CRP水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)。在第14天時(shí)，2治療組血漿TNF-α、IL-6、TGF-β1和CRP水平較前明顯下降，各指標(biāo)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。同時(shí)，與甲強(qiáng)龍治療組相比甲強(qiáng)龍+N-乙酰半胱氨酸組血漿TNF-α、IL-6、TGF-β1和CRP水平下降更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。結(jié)論 本研究發(fā)現(xiàn)在常規(guī)使用甲強(qiáng)龍治療的基礎(chǔ)上加用N-乙酰半胱氨酸進(jìn)行輔助治療，能有效減輕放射性肺損傷的臨床癥狀，同時(shí)降低血漿TNF-α、IL-6、TGF-β1和CRP水平。N-乙酰半胱氨酸對(duì)于放射性肺損傷有保護(hù)作用，可常規(guī)應(yīng)用于臨床治療。

放射性肺損傷； 甲基強(qiáng)的松龍(甲強(qiáng)龍)； N-乙酰半胱氨酸

在胸部腫瘤的放射治療中，放射性肺損傷發(fā)生率高達(dá)5%至15%[1]。放射性肺損傷嚴(yán)重的限制了胸部放射治療的應(yīng)用和患者的預(yù)后。N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine, NAC)為一種黏痰溶解劑，目前研究發(fā)現(xiàn)NAC還具有明顯的抑制氧化、抗纖維化和抗炎癥反應(yīng)作用[2, 3]。NAC目前廣泛應(yīng)用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)和特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)等呼吸系統(tǒng)疾病的治療[3]。本研究主要探討在使用甲基強(qiáng)的松龍的基礎(chǔ)上N-乙酰半胱氨酸對(duì)于放射性肺損傷的治療價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 符合放射性肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[4]：放射治療后3個(gè)月內(nèi)，臨床癥狀表現(xiàn)為刺激性咳嗽或伴憋喘，胸痛有時(shí)發(fā)熱，胸部X線片或CT示：在放射野內(nèi)出現(xiàn)彌漫性片狀陰影或毛玻璃影，聽(tīng)診部分患者肺部可聞干或濕性啰音，血常規(guī)白細(xì)胞總數(shù)或中性粒細(xì)胞數(shù)升高。

1.2 病例納入標(biāo)準(zhǔn) 均經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)檢查，確認(rèn)為肺部惡性腫瘤，均需接受放療，所有病例均采用6 MV X線行根治性放療(常規(guī)劑量200 cGy/次，5次/周，累積劑量(50～70) cGy/ (5～7)周，放療時(shí)間1～2個(gè)月)。無(wú)放療禁忌證，放療中或放療后診斷為放射性肺炎，無(wú)藥物過(guò)敏反應(yīng)史，一般狀況Karnofsky評(píng)分60分以上。

1.3 臨床資料 放射性肺損傷患者100例，隨機(jī)分為2組；N-乙酰半胱氨酸+甲強(qiáng)龍治療組(治療組)其中男性27例，女性23例；甲強(qiáng)龍治療組(對(duì)照組)男性29例，女性21例。兩組年齡及Karnofsky評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 患者年齡和Karnofsky評(píng)分比較

1.4 治療方法 兩組均給予抗生素、支氣管擴(kuò)張劑、吸氧等常規(guī)治療，并給予甲基強(qiáng)的松龍(商品名：甲強(qiáng)龍；輝瑞制藥比利時(shí)公司) 40mg加入0.9%生理鹽水250ml靜脈滴注，1次/天。甲強(qiáng)龍+N-乙酰半胱氨酸組患者在常規(guī)治療和甲基強(qiáng)的松龍治療的基礎(chǔ)上使用N-乙酰半胱氨酸注射液(商品名：阿思欣泰；國(guó)藥準(zhǔn)字H20051788；杭州民生藥業(yè)集團(tuán)) 4g加入0.9%生理鹽水250ml靜脈滴注，2次/天，療程為14天。治療期間未發(fā)現(xiàn)任何嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 臨床指標(biāo) 顯效：臨床癥狀或體征消失(咳嗽、咳痰、胸痛、喘息完全消失、兩肺啰音消失、體溫正常)，全胸片顯示照射野內(nèi)片狀影或毛玻璃影基本消失；有效：癥狀或體征好轉(zhuǎn)(咳嗽、喘息減輕、兩肺啰音減少、體溫下降)，全胸片顯示照射野內(nèi)片狀影或毛玻璃影縮小50%；無(wú)效：癥狀或體征無(wú)變化或加重，胸片顯示照射野內(nèi)片狀影或毛玻璃影無(wú)變化?？傆行?顯效+有效。

1.5.2 細(xì)胞因子的檢測(cè) 分別于診斷放射性肺損傷第1天和治療14天后分別采集清晨空腹血10 mL，用ELISA法檢測(cè)患者血漿TNF-α、IL-6、TGF-β1水平。操作步驟根據(jù)試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。TACAN GENESIS RMP150全自動(dòng)酶免分析儀產(chǎn)于瑞士，人TNF-α、IL-6、TGF-β1ELISA試劑盒購(gòu)于美國(guó)R&D公司。

1.5.3 血漿CRP的檢測(cè) 血漿CRP采用散射比濁法測(cè)定。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 11.0軟件進(jìn)行分析，均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)和方差分析，有效率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 發(fā)生放射性肺損傷后給予相應(yīng)治療14天。于4周后進(jìn)行臨床療效比較。對(duì)照組總有效率為78%，治療組有效率為88%，兩組間臨床療效的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.461,P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 4周后患者療效對(duì)比 [n (×10-2)]

2.2 兩組患者血漿TNF-α、IL-6、TGF-β1和CRP水平 在治療放射性肺損傷第1天和第14天時(shí)對(duì)兩組患者血漿TNF-α、IL-6、TGF-β1和CRP水平進(jìn)行比較。兩組患者第1天時(shí)血漿TNF-α、IL-6、TGF-β1和CRP水平?jīng)]有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)，治療14天后各指標(biāo)均較前明顯下降(P均<0.05)。在治療第14天后治療組患者血漿中TNF-α、IL-6、TGF-β1和CRP水平明顯低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者血漿TNF-α、IL-6、TGF-β1和CRP水平比較

注：①與治療前相比較P<0.05；②相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)與甲強(qiáng)龍治療組相比較P<0.05。

3 討論

目前腫瘤的治療依然以外科手術(shù)，化療和放射治療為基礎(chǔ)。放療作為一種有效的治療方式廣泛的應(yīng)用于肺癌、乳腺癌和食道癌等胸部腫瘤。但是胸部放療的引起的并發(fā)癥，特別是放射性肺損傷(radiation lung injury)嚴(yán)重的限制了放療的應(yīng)用[1, 4, 5]。放射性肺損傷包括放射性肺炎(radiation pneumonitis)和放射性纖維化(radiation fibrosis)。放射性肺炎主要發(fā)生于放療后的1到6個(gè)月，而放射性纖維化主要在放療后6個(gè)月到12月出現(xiàn)。其實(shí)質(zhì)為同一個(gè)疾病的不同階段[4～6]。

放射性肺炎急性期的病理改變多發(fā)生于放射治療后1～2月，表現(xiàn)為肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷產(chǎn)生充血、水腫和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，肺泡Ⅱ型細(xì)胞再生低下，淋巴管擴(kuò)張，并可見(jiàn)透明膜形成。急性期后出現(xiàn)纖維細(xì)胞增生，纖維化和玻璃樣變。慢性期(放射性纖維化)往往發(fā)生于放射治療9個(gè)月以后，病理主要表現(xiàn)為廣泛肺泡纖維化，毛細(xì)血管內(nèi)膜增厚、硬化、管腔狹窄或阻塞并導(dǎo)致肺循環(huán)阻力增高。胸膜也可因纖維化而增厚。細(xì)支氣管粘膜上皮損傷后纖維化修復(fù)導(dǎo)致阻塞，易繼發(fā)性感染[4～6]。目前認(rèn)為放射性損傷與包括炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和凋亡在內(nèi)的多種病理生理反應(yīng)相關(guān)[4～6]。

N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine, NAC)簡(jiǎn)稱乙酰半胱氨酸，是左旋精氨酸的衍生物[2, 3]。N-乙酰半胱氨酸是一種含有巰基(-SH)的化合物，能通過(guò)裂解痰液中粘蛋白二硫鍵(-S-S)，使粘蛋白分解，降低痰液的粘滯性。NAC還具有直接抗過(guò)氧化損傷的作用，能直接清除氧自由基或抑制氧自由基的產(chǎn)生。NAC還可提高NO的生物利用度，擴(kuò)張收縮的微循環(huán)血管，增加氧供，糾正組織缺氧。基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)NAC可以有效抑制卵清蛋白(OVA)誘導(dǎo)的小鼠支氣管哮喘模型肺組織的炎癥反應(yīng)，并認(rèn)為與下調(diào)高遷移率族蛋白(HMGB1)和晚期糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)的表達(dá)相關(guān)[7]。NAC抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)與下調(diào)HIF-1α信號(hào)通路密切相關(guān)[8, 9]。同時(shí)NAC可以有效改善IPF患者的臨床癥狀和降低死亡率[10]。N-乙酰半胱氨酸霧化吸入可以明顯緩解重度AECOPD患者的臨床癥狀和CRP和PCT水平[3]。此外，NAC還可以清除參與凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的活性氧中間體，干擾下游凋亡信號(hào)的傳導(dǎo)，阻斷細(xì)胞凋亡的進(jìn)程[8, 9]。

4 結(jié)論

N-乙酰半胱氨酸可以有效抑制放射治療導(dǎo)致的肺組織的炎癥反應(yīng)。在常規(guī)使用甲強(qiáng)龍治療的基礎(chǔ)上加用N-乙酰半胱氨酸對(duì)放射性肺損傷輔助治療，能有效改善放射性肺損傷的臨床癥狀。同時(shí)該藥物安全性較佳，具有推廣價(jià)值。

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N-acetylcysteine Combined with methylprednisolone for treatment of radiation induced lung injury

ZENG Fan-hong OU Yang-gang Chen Zhang

(DepartmentofRespiratoryMedicine,GeneralHospitalofChinesePLAChengduCommand,Chengdu610083)

Objective To investigate the value of N-acetylcysteine (NAC) on patients with radiation induced lung injury.Methods 100 patients with radiation induced lung injury were randomly divided into two groups (n=50), methylprednisolone treatment group (control group) and methylprednisolone + N-acetylcysteine (NAC) treatment group (treatment group). Therapeutic effect was recorded 4 weeks later. And the levels of TNF-α, IL-6, TGF-β1and CRP in serum were measured by ELISA on day 1 and day 14.Results 4 weeks later, the total effective rate of methylprednisolone + NAC treatment group was higher than methylprednisolone treatment group (χ2=4.461,P<0.05). On day 1, no significant difference on the levels of TNF-α, IL-6, TGF-β1and CRP in serum was found between two groups (P>0.05 all). However, the levels of TNF-α, IL-6, TGF-β1and CRP were reduced after treatments both in two groups (P<0.05 all). Furthermore, the levels of TNF-α, IL-6, TGF-β1and CRP in methylprednisolone +NAC treatment group were lower than in methylprednisolone treatment group (P<0.05 all).Conclusion N-acetylcysteine combined with methylprednisolone is effective to treat radiation induced lung injury.

Radiation induced lung injury; Methylprednisolone; N-acetylcysteine (NAC)

陳章，E-mail: chenzhang2014311@126.com

R 818.7

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2015.02.034

2014-03-12； 編輯： 張文秀)