李鈺 周波 付菱

(武漢市中山醫(yī)院 1.內分泌科，2.藥學部，3.心內科， 湖北 武漢 430030)

氯吡格雷與奧扎格雷對進展性腦血栓形成患者血小板活化功能的影響

李鈺1周波2付菱3

(武漢市中山醫(yī)院 1.內分泌科，2.藥學部，3.心內科， 湖北 武漢 430030)

目的 探討氯吡格雷與奧扎格雷對進展性腦血栓形成患者血小板活化功能變化的影響。方法 將2012年2月～2013年11月入住的76例頸內動脈系統(tǒng)進展性腦血栓形成患者按照數(shù)字表法隨機分為氯吡格雷治療組和奧扎格雷治療組各38例。應用單克隆抗體技術和流式細胞儀動態(tài)檢測患者體內CD63及CD62p的表達水平，對比兩組患者的臨床療效和治療前、治療7和14天時的血小板活化指標。結果 治療前兩組患者CD63和CD62p的表達水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后各時段氯吡格雷組患者CD63和CD62p水平均顯著低于奧扎格雷組(均P<0.05)。治療前，兩組患者生活能力指數(shù)和神經功能缺損評分差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，治療后各時段氯吡格雷組患者生活能力指數(shù)和神經功能缺損評分均顯著優(yōu)于奧扎格雷組(均P<0.01或P<0.05)。結論 氯吡格雷與奧扎格雷均能顯著抑制進展性腦血栓形成患者血小板的活化功能，控制血小板表達 CD62p和CD63，但奧扎格雷的療效更好，具有更好的臨床應用價值。

氯吡格雷； 奧扎格雷； 腦血栓； 血小板

進展性腦血栓形成是指患者發(fā)病后48小時內神經功能障礙癥狀依然繼續(xù)惡化[1]。近幾年來，進展性腦血栓形成的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，而且越來越年輕化，對人類的健康和生命安全構成了嚴重威脅。對于進展性腦血栓的治療包括介入治療和藥物治療等多種治療手段,其中藥物治療是最為保守也是適應證最廣的治療方法[2]。藥物治療主要是通過改善患者凝血水平和降低血脂等方法改善患者臨床癥狀。氯吡格雷和奧扎格雷是兩種臨床上常用的抗凝血藥物[3,4]，然而對兩者抗凝血效果的研究較少。因此，對氯吡格雷和奧扎格雷的血小板活化功能影響的研究有助于對進展性腦血栓的臨床治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年2月～2013年11月收治的76例頸內動脈系統(tǒng)進展性腦血栓形成患者為研究對象，其中男49例，女27例，年齡42～70歲，平均(59.7±8.8)歲。按照數(shù)字表法隨機分成氯吡格雷組和奧扎格雷組各38例。氯吡格雷組中男24例，女l4例，平均年齡(59.4±8.0)歲；奧扎格雷組中男25例，女l3例，平均年齡(60.0±7.7)歲。兩組患者的性別、年齡差異無顯著性(P>0.05)，具有可比性。

1.2 入選標準 ①符合第四次國家腦血管病學術會議診斷標準，神經功能障礙在發(fā)病48小時之后依然繼續(xù)惡化，腦缺血癥狀呈階梯式加重[5]。②病人存在感覺、語言、肢體運動等方面的障礙。③經MRI或CT檢查確診為頸內動脈系統(tǒng)進展性腦血栓形成患者。④沒有出血癥狀或出血可能。⑤近期未行抗血小板藥物治療。⑥年齡不超過75歲，沒有嚴重的肝、腎和心臟疾病。

1.3 治療方法 氯吡格雷組患者口服氯吡格雷(由賽諾菲安萬特公司生產，規(guī)格為75mg/片，批號為20120105)75mg，每天1次；奧扎格雷組患者應用奧扎格雷(由石家莊四藥有限公司生產，規(guī)格為100ml/支，成分為奧扎格雷鈉80mg+NaCl 0.9mg，批號為20120112)100ml/天，每天1次。兩組患者同時靜脈滴注0.9%生理鹽水250 ml+胞二磷膽堿0.5 g，每天1次，2周為1個療程。于治療前、治療7天和14天的早上抽取兩組患者1.5 ml靜脈血，馬上注入到7支含有10 g/L EDTA·Na20.5 ml試管中，立即倒置，并于45分鐘內檢測。

1.4 測定CD62p、CD63表達水平 使用上海生工公司提供的ELISA試劑盒測定兩組患者的CD62p、CD63表達水平，嚴格按照說明書操作。

1.5 神經功能缺損評價[6]于治療前、治療7天和14天后，分別對兩組患者進行日常生活活動能力 (Barthel Index，BI) 和神經功能缺損(NIHSS)評分。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后CD62p、CD63水平比較 治療前兩組患者CD63和CD62p的表達水平無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。治療后7d和14d時兩組患者CD63和CD62p水平均顯著降低(均P<0.01)，且氯吡格雷組患者CD63和CD62p水平均顯著低于奧扎格雷組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后CD62p、CD63水平比較

注：與治療前比較，①P<0.01；與奧扎格雷組比較，②P<0.05

2.2 兩組患者治療前后BI指數(shù)及NIHSS評分比較 治療前，兩組患者BI指數(shù)和NIHSS評分無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；治療后各時段兩組患者BI指數(shù)及NIHSS評分均顯著改善(均P<0.01)，且氯吡格雷組患者生活能力指數(shù)和神經功能缺損評分均顯著優(yōu)于奧扎格雷組(均P<0.01或P<0.05)，見表2。

表2 氯吡格雷組和奧扎格雷組治療前后NIHSS、BI指數(shù)比較

注：與治療前比較，①P<0.01；與奧扎格雷組比較，②P<0.01，③P<0.0

2.3 不良反應 奧扎格雷組患者出現(xiàn)1例腹瀉，氯吡格雷組患者出現(xiàn)腹瀉、消化不良和皮疹各1例，兩組患者均未出現(xiàn)嚴重不良反應事件。

3 討論

若血小板處于靜止狀態(tài)，則其不會黏附于內皮細胞，進而發(fā)生聚集反應。在高切應力的作用下及發(fā)生血管損傷的情況時，血小板與血管壁發(fā)生碰撞反應，從而損傷血管壁上的凝血酶及纖維蛋白原等，造成血小板的形態(tài)改變、鈣離子大量流失出去、偽足的形成和磷酸化反應的發(fā)生，導致血小板在血管內表皮細胞上發(fā)生黏附、聚集反應，并且分泌具有生理活性的物質，其作用于平滑肌細胞促進其收縮和增殖，最終誘導血管發(fā)生痙攣[7]。這就是血小板的活化反應。CD62p又被稱為P-選擇素(P-selectin)，若激活血小板，其由血小板的α顆粒膜內被快速地移動到膜的表面，從而可以促進血小板、白細胞發(fā)生聚集反應[8]；CD63是一種溶酶體糖蛋白，含有親水基因，在信號傳遞中發(fā)揮重要作用[9]。

血栓烷A(TXA )可以誘導血小板發(fā)生黏附和聚集反應，奧扎格雷則可以抑制血栓烷A合酶的生理活性，通過作用于前列環(huán)素H(PGH)抑制血栓烷A的合成，導致前列環(huán)素H被迫轉運到內表皮細胞，在此處前列環(huán)素H被轉化為前列環(huán)素I，前列環(huán)素I具有阻礙血小板黏附、擴張血管的生理作用，因而可以抑制形成血栓[10]。所以，奧扎格雷能夠有效地擴張血管、抗血小板聚集，使血流量增強，有效地治療進展性腦血栓形成患者[11]。

血小板可被二磷酸腺苷(ADP)激活而聚集。當ADP與受體結合時，可激活血小板表面的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa，激活的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa結合于纖維蛋白原，導致血小板聚集效應的發(fā)生[12]。氯吡格雷是一種二磷酸腺苷受體抑制劑，能夠有效地抑制多種因素引起的血小板聚集效應，進而有效地抑制血栓的形成[13]。

研究證實，兩組患者治療后血小板活化功能均顯著降低，提示兩種治療方案均可以有效降低進展性腦血栓的發(fā)生和發(fā)展。而通過組間比較可知，氯吡格雷組降低血小板活性的效果優(yōu)于奧扎格雷組。提示氯吡格雷抑制血栓形成的效果更優(yōu)。其原因可能是氯吡格雷的使用劑量更大。由于已有研究證實，大劑量氯吡格雷安全有效，因此本研究中使用劑量較高[14]。而由于尚未見奧扎格雷大劑量運用報道，因此倫理委員會未予批準應用大劑量奧扎格雷。而兩組患者的BI和NISHH評分在治療后均顯著改善，其原因是兩組治療方案均可以改善患者的凝血功能而減少血栓的形成。通過改善患者的大腦供血而改善患者的神經功能和生活能力。由于氯吡格雷的抑制血栓功能更佳，因此患者的BI指數(shù)更高，且NIHSS評分更低。

4 結論

氯吡格雷治療進展性腦血栓安全有效，可以在降低患者血小板活化功能的同時，改善患者的神經功能和生活能力，具有臨床應用價值。

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Influence of clopidogrel and ozagrel on platelet activation in the patients with progressive cerebral thrombosis

LI Yu1, ZHOU Bo2, FU Ling3

(1.DepartmentofEndocrine,WuhanZhongshanHospital,Wuhan430030,China；2.DepartmentofPharmacy,WuhanZhongshanHospital,Wuhan430030,China；3.DepartmentofCardiovascular，WuhanZhongshanHospital,Wuhan430030,China)

Objective To investigate influence of clopidogrel and ozagrel on platelet activation in the patients with progressive cerebral thrombosis. Methods 76 patients with progressive cerebral thrombosis were randomly divided into clopidogrel treatment group and ozagrel treatment group. The expression level of CD63 and CD62p were measured with monoclonal antibody technology and dynamic flow cytometry. The activation effect and treatment effect were compared between two groups. Results The expression level of CD63 and CD62p had no statistically significant difference between the in two groups before treatment (P>0.05). The expression of CD63 and CD62p of clopidogrel group after treatment was lower than that of Ozagrel group after treatment (P<0.05). The indexes of neural function defect and life ability of patients before treatment had no significant difference (P>0.05). The indexes of neural function defect and life ability of patients after treatment of clopidogrel group were significantly better than that of Ozagrel group (P<0.01 orP<0.05). Conclusion Clopidogrel and Aozhageleijun can significantly inhibit the progress of platelet function, CD62p and CD63 expression of cerebral thrombosis patients.

Clopidogrel; Ozagrel; Cerebral thrombosis; Platelet

R 743.32

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2015.06.027

2014-10-08； 編輯： 母存培)