馮孟明，史成龍，谷 鵬，張國良，梁衍鋼，杜 磊

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高齡患者高血壓晨峰現(xiàn)象的藥物治療

馮孟明1，史成龍2，谷 鵬3，張國良1，梁衍鋼1，杜 磊1

(1.天津警備區(qū)第二干休所，天津 300191； 2.中國人民解放軍第254醫(yī)院，天津 300142； 3.天津力生制藥股份有限公司，天津 300111)

目的：探討纈沙坦聯(lián)合富馬酸比索洛爾對高齡輕、中度高血壓患者血壓晨峰現(xiàn)象的影響。方法：選擇60例高齡輕中度高血壓伴晨峰現(xiàn)象的患者隨機分為兩組各30例，干預組予以纈沙坦80 mg/d晨起口服+富馬酸比索洛爾5 mg/d睡前口服，對照組予以苯磺酸左旋氨氯地平5 mg/d晨起口服。觀察兩組患者降壓效果及治療前后晨起后2 h SBP、DBP和晨峰SBP的差異。結(jié)果：兩組所有患者無嚴重不良反應發(fā)生。服藥后6周時兩組降壓達標率無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。兩組晨起后2 h SBP、DBP比較，服藥后2周時無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，服藥后4周、6周時有統(tǒng)計學無差異(P<0.05)。兩組晨峰SBP比較，服藥后2周時無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，服藥后4周、6周時有統(tǒng)計學無差異(P<0.05)。結(jié)論：纈沙坦聯(lián)合富馬酸比索洛爾能夠有效地控制高齡高血壓患者血壓晨峰現(xiàn)象，降壓效果確切，且安全性良好。

高齡患者，高血壓晨峰，富馬酸比索洛爾，纈沙坦，苯磺酸左旋氨氯地平

目前，我國已進入老年社會，特別是軍隊干休所老干部普遍進入“兩高期”，保障對象大多在80多歲甚至90歲以上，常并發(fā)有多種老年疾病。高血壓作為老年人常見病、多發(fā)病，因其患病率高、并發(fā)癥多、致死率高的特點而被廣大老年人及基層醫(yī)務工作者所重視，但隨著機理研究的深入及新藥的不斷推出，高血壓控制狀況及降壓質(zhì)量(特別是在高齡老年人中)往往效果不佳。究其原因是對老年患者的血壓變異性(BVP)特別是高血壓晨峰(MBPS)的認識及控制不足[1]。本干休所采用纈沙坦聯(lián)合富馬酸比索洛爾治療高齡患者高血壓晨峰現(xiàn)象30例取得良好效果，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 在本所保障的老干部及遺屬中選取輕、中度高血壓伴高血壓晨峰患者60例，其中男性38例，女性22例，年齡80～93歲，平均年齡(85.2±2.6)歲。兩組患者性別、年齡及基礎血壓均值無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。

1.2 入選標準 所有對象均符合2010修訂版中國高血壓防治指南的診斷標準，平臥位靜息狀態(tài)下用水銀血壓計測量血壓3次，取平均值，收縮壓(SBP)在140～179 mmHg、舒張壓(DBP)在90～109 mmHg范圍內(nèi)的輕、中度高血壓患者入選。通過每日6次測量血壓的方法，即測量清晨醒后、起床后2 h、11:00、14:00、18:00及睡前各測量1次，連測2周后符合高血壓晨峰型診斷標準[2]：血壓晨峰定義為起床后2 h內(nèi)收縮壓平均值與睡前2 h的差值，如果差值>23.58 mmHg，即患者具有晨峰現(xiàn)象。

1.3 排除標準 研究對象符合下列一項或多項標準，則排除在本研究外：各種繼發(fā)性高血壓；腎動脈狹窄；Ⅱ、Ⅲ度房室傳導阻滯；病竇綜合征以及嚴重的心律失常；嗜鉻細胞瘤；嚴重的慢性阻塞性肺病或肺部氣管變異性疾??；嚴重的甲狀腺功能疾?。粐乐氐母文I功能異常；Ⅰ型糖尿病；對富馬酸比索洛爾、纈沙坦過敏者；服藥依從性差或精神異常者。

1.4 研究方法

1.4.1 分組及服藥方法 將入選患者利用隨機數(shù)字表隨機分為纈沙坦聯(lián)合富馬酸比索洛爾組(干預組)30例，苯磺酸左旋氨氯地平組(對照組)30例，干預組予以纈沙坦80 mg/d，晨起6:00服藥，富馬酸比索洛爾5 mg/d，睡前22:00服藥。對照組晨起6:00服用苯磺酸左旋氨氯地平5 mg/d。

1.4.2 觀察指標及方法 護士或家屬(已經(jīng)過培訓，會正確使用水銀血壓計)按照前述方法每日測量6次血壓并記錄，連續(xù)測量6周。觀察兩組患者降壓效果的差異，用降壓達標率進行比較。觀察兩組患者服藥后2周、4周及6周時起床后2h SBP、DBP的變化情況，與治療前進行對比，并比較兩組間相同治療時間點的數(shù)值差異。觀察兩組患者服藥后2周、4周及6周時晨峰SBP的變化情況，與治療前進行對比，并比較兩組間相同治療時間點的數(shù)值差異。

2 結(jié)果

2.1 干預組與對照組降壓效果比較 服藥后6周時，干預組降壓達標者28例(93.3%)，其余2例血壓有不同程度降低，但未降至正常，對照組降壓達標者27例(90%)，其余3例中，1例無明顯降低，2例雖有降低但未達標。兩組降壓達標率比較，P>0.05，無統(tǒng)計學差異，見表1。

表1 兩組降壓達標率比較

2.2 干預組與對照組治療前后起床后2 h血壓比較 兩組患者服藥后2周、4周及6周起床后2 h SBP、DBP水平與服藥前比較均有明顯下降(P<0.01)，干預組隨服藥時間延長，下降更為明顯。兩組間比較，服藥后2周時無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，服藥后4周、6周時SBP、DBP均有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后起床后2 h血壓比較 mgHg

注：與治療前比較，*P<0.01；與對照組相比，▲P<0.05；▲▲P<0.01

2.3 干預組與對照組治療前后血壓晨峰SBP比較 兩組患者服藥后2周、4周及6周晨峰SBP水平與服藥前比較均有明顯下降(P<0.01)，干預組隨服藥時間延長，下降更為明顯。兩組間比較，服藥后2周時無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，服藥后4周、6周時有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后收縮壓晨峰值

注：與治療前比較，*表示P<0.01；與對照組相比，▲P<0.05

2.4 藥物安全性分析 服藥后干預組30例患者中，頭疼1例，頭暈1例，四肢無力1例，癥狀均較輕可以耐受，且在服藥2周后緩解，無其他嚴重肝腎功能損害，無嚴重心腦血管以外發(fā)生。對照組30例患者中，頭暈1例，下肢水腫2例，亦無其他嚴重不良反應發(fā)生。

3 討論

正常人的血壓晝夜節(jié)律性變化呈現(xiàn)“兩峰一谷”的長柄勺狀曲線圖，夜間睡眠時血壓最低，清晨血壓迅速上升，稱為“血壓晨峰”又叫“血壓晨沖”[3]，這種現(xiàn)象在高血壓患者特別是高齡患者中更加明顯。近年來國內(nèi)外有研究報道，高血壓晨峰是心肌梗塞、心絞痛、腦出血等惡性心腦血管事件的重要且獨立的危險因素[4]，可引起頸動脈、心臟、腎臟等多個靶器官的損害[5、6]，直接威脅生命。因此，對于高齡高血壓患者，尤其是并發(fā)心腦血管系統(tǒng)及其他系統(tǒng)疾病的患者，控制高血壓晨峰現(xiàn)象，降低晨起血壓上升幅度和速率成為降壓治療的重要目標。

血壓晨峰的發(fā)生機制尚未完全闡明，是多因素作用的結(jié)果，可能與人體自身的生物節(jié)律、晨起后交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活、神經(jīng)內(nèi)分泌因素改變、血液流變學改變、自主神經(jīng)活性失調(diào)等有關(guān)，其中交感系統(tǒng)和RAAS系統(tǒng)的激活，可能起主要的作用[7、8]。目前對于血壓晨峰的判定尚無統(tǒng)一的方法，但文獻大多采用的方法是睡-谷晨峰值=晨起2 h內(nèi)血壓的平均值-夜間睡眠時的最低值[9]，此方法可較好地反映血壓晨峰與靶器官損害的相關(guān)性。由于本研究單位為基層衛(wèi)生單位，監(jiān)測方法有限，缺乏24 h動態(tài)血壓監(jiān)測系統(tǒng)，故采用前文所述實驗方法及判定標準，此方法亦有文獻證實可用于血壓晨峰的判定[2]，但可能給本實驗的結(jié)果帶來偏倚。

Pedersen等[10]通過循證醫(yī)學方法證實，氨氯地平在控制高血壓晨峰方面優(yōu)于纈沙坦和其他長效鈣離子拮抗劑。國內(nèi)相關(guān)文獻[11]也報道，單獨應用氨氯地平或作為基礎用藥與其他藥物聯(lián)用，治療高血壓晨峰取得良好效果，因此，本研究將其作為標準進行對照。但高齡患者往往并發(fā)多種內(nèi)科疾病及嚴重動脈硬化，一種長效降壓藥難以保持24 h均衡降壓，臨床上常采用兩藥聯(lián)用甚至多藥聯(lián)用。目前多采用ACEI/ARB+利尿劑的治療方案，但Yuichiro Yano等[12]研究發(fā)現(xiàn)利尿劑不但不能抑制高血壓晨峰，反而有加劇高血壓晨峰的傾向。故為保證降壓效果并期望有效控制高血壓晨峰，同時試圖保護重要臟器，特別是心臟、腎臟，筆者嘗試應用纈沙坦+富馬酸比索洛爾的治療方案。纈沙坦因其起效較快、半衰期長、降壓效果確切、能夠保護心臟、腎臟等特點已作為一線藥物廣泛應用于臨床。富馬酸比索洛爾是一種高選擇性β1-腎上腺受體阻滯劑，無明顯的負性肌力作用，近年來逐漸應用于心絞痛及慢性心力衰竭的預防及治療，同時其具有抗高血壓的作用，但未作為一線降壓藥物。姜紅等[13]報道比索洛爾和比索洛爾/氫氯噻嗪復方片可有效控制高血壓晨峰現(xiàn)象。從本研究結(jié)果來看，干預組治療方案基礎降壓效果與對照組相當，在控制高血壓晨峰方面效果優(yōu)于對照組，這可能與本研究方案的兩種藥物對影響血壓晨峰的兩個主要因素：交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAAS系統(tǒng)均有明顯的抑制作用有關(guān)，同時將富馬酸比索洛爾調(diào)整至睡前服用，可調(diào)節(jié)夜間異常的神經(jīng)內(nèi)分泌節(jié)律，有利于恢復血壓正常的晝夜節(jié)律，使降壓高峰與晨峰相吻合，并可避免夜間血壓的過度下降，發(fā)生夜間卒中的危險[14]。但可能由于富馬酸比索洛爾起效較慢的原因，于治療4周后才表現(xiàn)出與對照組的差異，故在臨床應用中應延長觀察時間，以利于藥物發(fā)揮最大效果。此外，本方案對于高齡患者具有較好的安全性和保護其他靶器官的作用，特別是對于并發(fā)心絞痛、心功能不全、腎功能不全，以及對于鈣拮抗劑不能耐受的高血壓晨峰患者有良好的效果。

本研究由于例數(shù)相對較少，且實驗器材的不足，實驗結(jié)果可能存在誤差，有待進一步的研究證實。此外本藥物方案價格相對較貴，且藥物依從性要求相對較高，相對于對照組藥物而言經(jīng)濟性差，在臨床應用中可能存在一定困難，但對于軍隊干休所保障對象特別是并發(fā)多器官疾病的患者可能具有更大的應用價值。

綜上所述，纈沙坦聯(lián)合富馬酸比索洛爾能夠有效地控制高齡高血壓患者血壓晨峰現(xiàn)象，降壓效果確切，且安全性良好。

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13 姜紅, 柯元南, 孫寧玲，等. 比索洛爾/氫氯噻嗪復方片對血壓晨峰的影響[J].中華高血壓雜志, 2008, 16(5): 412-416

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Drug treatment to morning blood pressure surge of elder patient

Feng Mengming1, Shi Chenglong2, Gu Peng3，Zhang Guoliang1， Liang Yangang1，Du Lei1

(1. The Second Elder Cadres Rest Unit of Tianjin PLA Guard District, Tianjin 300191; 2.The 254 PLA Hospital, Tianjin 300142; 3.The Lisheng Pharmaceutical Co Ltd of Tianjin, Tianjin 300111)

Objective: To investigate the influence of combined bisorpolol fumarate and valsartan on morning blood pressure surge in mild and moderate essential hypertension of elder patient. Methods:60 cases of elder patients with mild and moderate essential hypertension were randomly divided into two groups using random number table, treatment group (bisorpolol fumarate and valsartan) and control group(levamlodipine besylate ).Compared the difference of anti-hypertensive effect and the data of SBP and DBP in morning and the data of MSBP before and after treatment in two groups. In treatment group, compared the difference of SBP and DBP of before treatment with the 2 th, 4th and 6th weeks after treatment.Results:There were no serious adverse reaction occured in two groups. At 6th week after treatment, the rate of step-down between the two groups had no significant statistical difference (P>0.05).The data of SBP and DBP had no significant statistical difference between the two groups at the 2th week after treatment (P>0.05), but significantly at the 4th and 6th weeks after treatment (P<0.05). The data of MSBP had no significant statistical difference between the two groups at the 2th week after treatment (P>0.05), but significantly at the 4th and 6th weeks after treatment (P<0.05). Conclusions: Combined bisorpolol fumarate with valsartan effectively reduce the morning blood pressure surge in mild and moderate essential hypertension of elder patient.

elder patient, morning blood pressure surge，bisorpolol fumarate,valsartan,levamlodipine besylate

2014-03-24

R972+.4

A

1006-5687(2015)01-0027-04