魯瑞娟，李立儉，曹曉云

(天津市藥品檢驗(yàn)所，天津 300070)

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氣相色譜法測(cè)定鹽酸頭孢卡品酯中甲醇等6種溶劑殘留量方法研究

魯瑞娟，李立儉，曹曉云

(天津市藥品檢驗(yàn)所，天津 300070)

目的：建立鹽酸頭孢卡品酯中甲醇等6種溶劑殘留量的測(cè)定方法。方法：采用DB-624毛細(xì)管色譜柱，程序升溫，F(xiàn)ID檢測(cè)器，載氣為氮?dú)猓砸掖紴閮?nèi)標(biāo)物測(cè)定鹽酸頭孢卡品酯中甲醇、丙酮、二氯甲烷、正己烷、異丙醚和乙酸乙酯6種溶劑的殘留量。結(jié)果：6種溶劑在所考查的濃度范圍內(nèi)均具有良好的線性關(guān)系，相關(guān)系數(shù)均為0.99以上，6種溶劑的回收率均在90.0%～110.0%之間。結(jié)論：本方法專(zhuān)屬性強(qiáng)，操作簡(jiǎn)便，結(jié)果可靠，適用于鹽酸頭孢品酯中殘留溶劑的測(cè)定。

氣相色譜法，鹽酸頭孢卡品酯，殘留溶劑

鹽酸頭孢卡品酯是第四代可口服頭孢類(lèi)抗生素，主要適用于敏感菌所致的呼吸道感染、中耳炎、鼻竇炎、尿路感染、皮膚與皮膚組織感染和膽道感染[1]。本文參考相關(guān)文獻(xiàn)[2，3]，結(jié)合該品種的生產(chǎn)工藝，將生產(chǎn)過(guò)程中使用的甲醇、丙酮、二氯甲烷、正己烷、異丙醚和乙酸乙酯6種溶劑作為檢測(cè)對(duì)象，建立了毛細(xì)管氣相色譜法檢測(cè)方法，該方法靈敏﹑準(zhǔn)確﹑可靠。

1 儀器與試藥

安捷倫6890N氣相色譜儀；氫火焰離子化檢測(cè)器。鹽酸頭孢卡品酯(山東魯抗生物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)091101、091102、091103)，甲醇、丙酮、二氯甲烷、正己烷、異丙醚和乙酸乙酯均為色譜純。

2 方法和結(jié)果

2.1 色譜條件 色譜柱為DB-624毛細(xì)管柱(30 m×0.32 mm，1.8 μm)，程序升溫，初始溫度為40 ℃，保持10 min，以15 ℃/min升至180 ℃，保持5 min測(cè)定，進(jìn)樣口溫度為170 ℃，F(xiàn)ID檢測(cè)器，檢測(cè)器溫度為200 ℃，載氣為氮?dú)?，進(jìn)樣量1 μl。

2.2 溶液的配制

2.2.1 內(nèi)標(biāo)溶液 取乙醇適量，加N,N-二甲基甲酰胺稀釋制成 0.02%的溶液。

2.2.2 對(duì)照溶液 分別精密稱(chēng)取甲醇、丙酮、二氯甲烷、正己烷、異丙醚、乙酸乙酯約30、50、6、2.9、50和50 mg，置100 ml量瓶中，加內(nèi)標(biāo)溶液稀釋至刻度，搖勻，即得。

2.2.3 供試品溶液 取本品1 g，精密稱(chēng)定，置10 ml量瓶中，加內(nèi)標(biāo)溶液稀釋至刻度，搖勻，即得。

2.3 系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 各組分峰的理論板數(shù)符合要求，各組分峰之間的分離度均符合要求，見(jiàn)表1和圖1。

表1 系統(tǒng)適用性試驗(yàn)結(jié)果

2.4 線性范圍的測(cè)定 分別精密稱(chēng)取甲醇、丙酮、二氯甲烷、正己烷、異丙醚、乙酸乙酯約30、50、6、2.9、50和50 mg ,置50 ml量瓶中，加內(nèi)標(biāo)溶液稀釋至刻度，搖勻，再分別精密量取3.0、4.0、5.0、6.0和7.0 ml，置10 ml量瓶中，加內(nèi)標(biāo)溶液稀釋至刻度，搖勻。取上述溶液1 μl注入氣相色譜儀，記錄色譜圖，以對(duì)照溶液濃度為橫坐標(biāo)(X)，以對(duì)照峰與內(nèi)標(biāo)峰面積的比值為縱坐標(biāo)(Y)，進(jìn)行線性回歸，線性關(guān)系良好，結(jié)果見(jiàn)表2。

1. 甲醇 2. 乙醇(內(nèi)標(biāo)) 3. 丙酮

名稱(chēng)線性范圍(mg/ml) 回歸方程r甲醇0.180～0.420Y=4.4276X+0.01730.9997丙酮0.300～0.700Y=6.4966X+0.06620.9996二氯甲烷0.036～0.084Y=2.0277X+0.00820.9997正己烷0.017～0.041Y=11.366X+0.01990.9975異丙醚0.300～0.700Y=8.611X+0.0870.9993乙酸乙酯0.300～0.700Y=5.5574X+0.02350.9997

2.5 回收率的測(cè)定 分別精密稱(chēng)取甲醇、丙酮、二氯甲烷、正己烷、異丙醚、乙酸乙酯約30、50、6、2.9、50和50 mg ,置50 ml量瓶中，加內(nèi)標(biāo)溶液稀釋至刻度，搖勻，再分別精密量取4.0 ml、5.0 ml和6.0 ml各3份，分置已加入1.0 g樣品的10 ml量瓶中，加內(nèi)標(biāo)溶液稀釋至刻度，搖勻，制成含對(duì)照品相當(dāng)于檢查限度80%、100%和120%的溶液。另取本品約1.0 g，精密稱(chēng)定，置10 ml量瓶中，加內(nèi)標(biāo)溶液稀釋至刻度，作為回收率測(cè)定的空白溶液。同時(shí)配制相應(yīng)濃度的對(duì)照品溶液，依“2.1”項(xiàng)下色譜條件測(cè)定回收率，結(jié)果甲醇、丙酮、二氯甲烷、正己烷、異丙醚、乙酸乙酯平均回收率分別為100.2%、100.2%、99.9%、101.3%、100.3%和100.0%，RSD分別為0.12%、0.30%、0.66%、1.26%、0.22%和0.17%，見(jiàn)表3-表8。

表3 甲醇回收率試驗(yàn)結(jié)果(n=9)

表4 丙酮回收率試驗(yàn)結(jié)果(n=9)

表5 二氯甲烷回收率試驗(yàn)結(jié)果(n=9)

表6 正己烷回收率試驗(yàn)結(jié)果(n=9)

表7 異丙醚回收率試驗(yàn)結(jié)果(n=9)

表8 乙酸乙酯回收率試驗(yàn)結(jié)果(n=9)

2.6 最小檢出量的測(cè)定 精密量取“2.4”項(xiàng)下溶液，逐步稀釋。分別得到二氯甲烷﹑正己烷(稀釋5倍)﹑甲醇﹑乙酸乙酯(稀釋20倍)和丙酮﹑異丙醚(稀釋50倍)的最小檢出限。另取1 μl注入氣相色譜儀，使峰高為基線噪音的3～5倍。結(jié)果表明，二氯甲烷、正己烷最小檢出濃度分別為0.012 mg/ml和0.005 8 mg/ml，甲醇、乙酸乙酯最小檢出濃度分別為0.015 mg/ml和0.025 mg/ml，丙酮、異丙醚最小檢出濃度均為0.01 mg/ml。

2.7 樣品測(cè)定結(jié)果 3批樣品均未檢出上述6種溶劑。

3 討論

3.1 本品生產(chǎn)過(guò)程中除使用甲醇等6種有機(jī)溶劑外，還使用了二甲基甲酰胺和苯甲醚，因此2種溶劑在本氣相色譜系統(tǒng)下，峰響應(yīng)低，峰形較差，無(wú)法準(zhǔn)確測(cè)定，采用其他氣相系統(tǒng)另行測(cè)定。二甲基甲酰胺峰和苯甲醚峰對(duì)甲醇等6種溶劑測(cè)定無(wú)干擾。

3.2 分別用DB-624毛細(xì)管柱與HP-INNOWAX毛細(xì)管柱進(jìn)行試驗(yàn)，甲醇等6種殘留溶劑在DB-624毛細(xì)管柱上峰形及分離度均優(yōu)于HP-INNOWAX毛細(xì)管柱，確定以DB-624毛細(xì)管柱分離甲醇、丙酮、二氯甲烷、正己烷、異丙醚、乙酸乙酯6種殘留溶劑。

3.3 用DB-624毛細(xì)管柱測(cè)定甲醇等6種溶劑，柱溫選擇35 ℃，各峰的保留時(shí)間延后，峰形相對(duì)擴(kuò)散，而二氯甲烷與正己烷的限度較小，峰形擴(kuò)散偶而會(huì)影響峰面積積分的準(zhǔn)確，而柱溫選擇45 ℃時(shí)，異丙醚與正己烷的分離度不如40 ℃時(shí)高，所以柱溫選擇為40 ℃。

本試驗(yàn)采用毛細(xì)管氣相色譜系統(tǒng)，將生產(chǎn)過(guò)程中使用的甲醇、丙酮、二氯甲烷、正己烷、異丙醚和乙酸乙酯6種溶劑有效分離和測(cè)定，可用于鹽酸頭孢卡品酯的質(zhì)量控制。

1 雷秀珍.鹽酸頭孢卡品酯片的研制及質(zhì)量研究[J].海峽藥學(xué),2011,23(1):19-21

2 中國(guó)藥典[S].二部.2010:附錄61-65

3 吳羽嵐,王磊,鐘春華.鹽酸頭孢卡品酯中的有機(jī)溶劑殘留量檢測(cè)方法研究[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥,2006,17(2):219-220

GC method determination of residual solvent in cefcapene pivoxil hydrochloride

Lu Ruijuan,Li Lijian,Cao Xiaoyun

(Tianjin Institute for Drug Control，Tianjin 300070)

Objective: To eastablish a method for determination of residual solvent in cefcapene pivoxil hydrochloride.Methods:The capillary column was DB-624,Tempreture programming.The capillary carrier gas was nitrogen ,FID detector . Determination of six residual solvents in cefcapene pivoxil hydrochloride using ethanol as an internal standard.Result: Under the above condition,there were good linearies ,the correlation coefficients were above 0.99，six kinds of solvent the recoveries were between 90.0%～110.0%. Conclustion：The methods was simple,accurate and reproducible.it can be used for determination of residual solvent.

Gas chromatography, cefcapene pivoxil hydrochloride, residual solvents

2014-03-28

R927.11

A

1006-5687(2015)01-0022-03