25例初診伴髓外浸潤的多發(fā)性骨髓瘤臨床分析

闞隨隨,劉春水,劉志何,白歐*

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院，吉林 長春130021)

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是漿細(xì)胞異常增生的惡性腫瘤，以單克隆免疫球蛋白血癥、多發(fā)骨質(zhì)破壞、腎功能損害、貧血為特征。異常漿細(xì)胞主要發(fā)生在骨髓，但部分初診或治療過程中伴有髓外浸潤(EM)，常提示預(yù)后不良。有關(guān)初診時(shí)伴髓外浸潤的MM，目前我國報(bào)道較少。本研究回顧性分析254例MM中髓外浸潤患者的發(fā)生率、臨床特征、治療及預(yù)后，報(bào)道如下。

1對(duì)象和方法

1.1　對(duì)象

2009年1月至2013年9月我科收治的MM患者共254例，其中初診時(shí)伴髓外浸潤患者25例為A組，無髓外浸潤者229例為B組。所有患者均符合WHO的MM診斷標(biāo)準(zhǔn)，髓外病灶經(jīng)病理活檢、流式細(xì)胞學(xué)檢測(cè)或治療后病灶縮小、消失證實(shí)。

1.2　判定標(biāo)準(zhǔn)

254例MM患者的診斷、分型和分期診斷采用WHO標(biāo)準(zhǔn)[1]。危險(xiǎn)分層，應(yīng)用FISH檢測(cè)染色體異常，根據(jù)Mayo Clinic(Mayo stratification of myeloma and risk．a(chǎn)dapted therapy，mSMART)標(biāo)準(zhǔn)分為標(biāo)準(zhǔn)、中度、高度危險(xiǎn)組，本研究分層分析時(shí)分為標(biāo)準(zhǔn)危險(xiǎn)組、中高危險(xiǎn)組。療效評(píng)估依據(jù)國際骨髓瘤工作組(IMWG)的療效標(biāo)準(zhǔn)，將其分為sCR、CR、VGPR、PR、PD、SD?？傮w有效率OR為sCR、CR、VGPR與PR。

1.3　統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有統(tǒng)計(jì)均采用SPSS 17．0軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier法。P≤0．05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一般資料

254例MM患者中，A、B兩組性別無顯著差異，A組患者發(fā)病中位年齡較B組患者中位年齡小，但差異無顯著性，詳見表1。

表1　254例初診MM年齡及性別分布

2.2254例MM髓外浸潤情況

254例MM中，25例初診時(shí)伴髓外浸潤，髓外浸潤發(fā)病率為9.8%(25/254)。髓外浸潤發(fā)生部位依次為：軟組織、椎管內(nèi)膜、胸膜、肝、淋巴結(jié)、眼(表2)。其中88%累及軟組織、椎管內(nèi)膜及胸膜，其中，軟組織占44%。髓外浸潤確診方法分別為病理活檢、流式細(xì)胞學(xué)檢測(cè)以及治療后腫物減小、消失(表2)。

表2　髓外浸潤部位

2.3A、B兩組MM的分型、分期、原幼漿細(xì)胞比例、危險(xiǎn)分層(表3)

1)分型：A、B兩組免疫球蛋白類型不同，A組輕鏈型為主，占40%；B組IgG型為主，占45%，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2)分期：分別以DS、ISS分期，A與B組均以III期為主，占60%-80%。

3)骨髓原始漿細(xì)胞、幼稚漿細(xì)胞、原漿+幼漿細(xì)胞比例：A組均高于B組，但差異無顯著性。

4)危險(xiǎn)分層：A、B組行FISH檢測(cè)者分別為16例(64%)和112例(48.9%)，其中，中高危組比例較高，分別為81.3%和79.5%，但差異無顯著性(P=0.87)。

表3　A、B組分型、分期、原幼漿細(xì)胞比例及危險(xiǎn)分層對(duì)比

2.4截至2013年9月，共隨訪205例，中位隨訪12(15天-57)個(gè)月，其中，A組25例，B組180例。2組患者均采用化療或化療+硼替佐米治療，現(xiàn)分別對(duì)其療效(表 4)和生存時(shí)間(圖 1)進(jìn)行比較。

表4　A、B組中應(yīng)用硼替佐米與未用硼替佐米治療

總體看，A+B組、A組及B組應(yīng)用萬珂者總反應(yīng)率均高于非萬珂組，但A組差異無顯著性，提示萬珂尚不能顯著改善伴髓外浸潤MM患者的治療反應(yīng)。

生存期方面，所有患者中，硼替佐米組98例，非硼替佐米組97例，硼替佐米組與非硼替佐米組中位生存期分別為16.5個(gè)月VS 10個(gè)月(P=0.017)，

圖1　A、B組中用硼替佐米與未用硼替佐米者生存曲線

差異有顯著性；A組應(yīng)用硼替佐米者14例，未用硼替佐米者11例，硼替佐米組與非硼替佐米組中位生存期分別為9個(gè)月 VS 6個(gè)月(P=0.54)，差異無顯著性；B組應(yīng)用硼替佐米者84例，未用硼替佐米者86例,未治療者10例，應(yīng)用硼替佐米者與未應(yīng)用硼替佐米者中位生存期分別為18個(gè)月 VS 10個(gè)月(P=0.015)，差異有顯著性。綜上可知，僅A組患者在生存期方面差異無顯著性，提示萬珂尚不能改善伴髓外浸潤MM患者的生存預(yù)后。

3討論

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種單克隆漿細(xì)胞異常增生的惡性腫瘤，骨髓瘤細(xì)胞通常局限在骨髓內(nèi)，髓外浸潤相對(duì)少見。骨髓瘤細(xì)胞髓外播散的機(jī)制仍不十分清楚。目前研究認(rèn)為可能與骨髓內(nèi)皮細(xì)胞與骨髓瘤細(xì)胞相互作用的黏附分子及相關(guān)受體表達(dá)有關(guān)[2,3]。

髓外浸潤的發(fā)生率，國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道不一。Rosiao等[4]報(bào)道MM初診時(shí)髓外浸潤的發(fā)生率為15%-20%，診治過程中約有15%的患者出現(xiàn)髓外浸潤。我國學(xué)者報(bào)道MM初診時(shí)髓外浸潤的發(fā)生率為4.1%-9.1%[5-7]。本組病例中有25例在初診時(shí)即存在髓外浸潤，占同期住院患者總數(shù)的9.8%，與國內(nèi)報(bào)道相似。與國外相比，發(fā)生率偏低,主要原因考慮為初診時(shí)相關(guān)檢查不完善，導(dǎo)致可能存在的病灶未被及時(shí)發(fā)現(xiàn)，而導(dǎo)致漏診，提示臨床醫(yī)生應(yīng)給予高度注意，及時(shí)發(fā)現(xiàn)髓外病變。

MM髓外浸潤可侵犯全身各臟器，造成多樣的臨床表現(xiàn)，但最常見的髓外浸潤部位為軟組織，研究表明其發(fā)生機(jī)制可能與黏附分子易侵犯皮膚等軟組織有關(guān)。本組25例，髓外浸潤患者中，44%(11/25)浸潤部位為軟組織，提示近1/2的MM髓外浸潤發(fā)生在軟組織，在臨床工作中應(yīng)特別關(guān)注軟組織病變。

有研究分析伴有髓外浸潤的MM與不伴有髓外浸潤患者的臨床特征，發(fā)現(xiàn)在年齡、分型、分期上不同。Varettoni等[8]分析132例伴髓外浸潤MM患者，發(fā)現(xiàn)如下特點(diǎn)：(1)發(fā)病年齡偏小(58歲VS 60歲)；(2)多伴有意義未明單克隆免疫球蛋白血癥(MGUS)病史；(3)分期較晚，DS分期以Ⅲ期為主；(4)IgG型主。此外，Garcia-Sanz等[9]認(rèn)為漿細(xì)胞白血病、IgD型MM較易并發(fā)髓外浸潤。我國學(xué)者認(rèn)為，IgG型MM合并髓外浸潤最為多見，初診時(shí)骨髓原幼漿細(xì)胞比例偏高，易于發(fā)生髓外浸潤[6,7]。我們的結(jié)果顯示，髓外浸潤患者存在以下特征：①輕鏈為主(40%)；②原幼漿比例高；③臨床分期以Ⅲ期為主；④FISH檢測(cè)染色體異常，以中高危險(xiǎn)分層居多；⑤預(yù)后差。

VISTA研究表明，硼替佐米一線聯(lián)合治療的MM患者,中位隨訪時(shí)間36.5個(gè)月，總體中位生存期43-53個(gè)月，優(yōu)于傳統(tǒng)化療。本研究截至2013年9月，中位隨訪12個(gè)月，所有患者中，硼替佐米組中位生存期為16.5個(gè)月,明顯短于VISTA研究報(bào)道的數(shù)據(jù)，究其原因，考慮可能與本研究隨訪時(shí)間較短有關(guān)。諸多文獻(xiàn)報(bào)道伴髓外浸潤的MM患者中位生存時(shí)間為3-15個(gè)月[10-12]，本研究伴髓外浸潤者中位生存時(shí)間為7個(gè)月，與報(bào)道相似，而明顯短于MM總體中位生存時(shí)間的16.5個(gè)月，提示伴髓外浸潤的MM患者預(yù)后較差。髓外浸潤患者多對(duì)常規(guī)化療方案反應(yīng)較差，目前國內(nèi)外雖尚未確定針對(duì)這類患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但比較一致的是選擇含有萬珂的治療方案[13,14]。我們的結(jié)果顯示，聯(lián)合硼替佐米的方案在所有人群的治療反應(yīng)率、中位生存時(shí)間方面均明顯優(yōu)于普通化療，特別是不伴髓外浸潤組，差異具有顯著性，與報(bào)道相似。對(duì)于伴髓外浸潤的患者，與接受傳統(tǒng)化療的患者相比，含有硼替佐米的化療方案治療反應(yīng)率相對(duì)較好，可以使疾病得到短期控制，但療效維持時(shí)間較短，不能明顯改善預(yù)后。有研究顯示自體干細(xì)胞移植可使患者生存獲益，并推薦作為初診時(shí)并發(fā)EM患者的一線治療[8]。因此，伴髓外病變的適合移植的MM患者建議早期應(yīng)用聯(lián)合硼替佐米的化療，在病情獲得緩解后，應(yīng)采取更加積極的后續(xù)治療，如二次自體移植，有合適供者考慮非清髓異基因造血干細(xì)胞移植。

總之，MM患者初診時(shí)髓外浸潤的發(fā)病率接近10%,最易發(fā)生軟組織浸潤；其預(yù)后不良因素尚不明確。對(duì)于初診時(shí)原幼漿細(xì)胞比例偏高；伴有中高危FISH檢測(cè)異常者應(yīng)給予高度重視。伴髓外浸潤的MM預(yù)后較差，聯(lián)合硼替佐米方案治療可以提高療效，但對(duì)遠(yuǎn)期療效仍無顯著改變，應(yīng)盡早行造血干細(xì)胞移植。

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收稿日期：(2014-05-20)

文章編號(hào)：1007-4287(2015)04-0672-03

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