陸連英，陳富超，徐傳念，楊興明，時(shí)曉亞

氯諾昔康與鹽酸昂丹司瓊在靜脈鎮(zhèn)痛泵中的配伍相容性研究

陸連英，陳富超，徐傳念，楊興明，時(shí)曉亞*

目的 考察氯諾昔康與鹽酸昂丹司瓊在0.9%氯化鈉注射液中的配伍相容性。方法 采用HPLC法測定配伍液中氯諾昔康與鹽酸昂丹司瓊的含量，分別于0、2、4、8、24、48、72 h時(shí)間點(diǎn)觀察配伍液是否出現(xiàn)沉淀、渾濁及顏色變化，同時(shí)測定配伍液pH值變化。結(jié)果 配伍液中氯諾昔康含量未見明顯變化，鹽酸昂丹司瓊含量隨時(shí)間延長逐漸降低，在2 h時(shí)含量低于90%，且出現(xiàn)少量絮狀沉淀。結(jié)論 在室溫條件下，氯諾昔康與鹽酸昂丹司瓊在0.9%氯化鈉注射液中不穩(wěn)定，臨床不宜混合用于術(shù)后鎮(zhèn)痛。

氯諾昔康；鹽酸昂丹司瓊；配伍；穩(wěn)定性；高效液相色譜法

0 引言

氯諾昔康為非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥，通過選擇性抑制環(huán)氧化酶-2活性而達(dá)到抗炎、鎮(zhèn)痛作用[1]。目前，氯諾昔康通過肌注、靜脈滴注或患者自控鎮(zhèn)痛用于術(shù)后疼痛的治療，臨床應(yīng)用廣泛，其不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)、凝血及腎毒性[2-4]。鹽酸昂丹司瓊是高度選擇性的5-羥色胺3(5-HT3)受體拮抗劑，具有強(qiáng)鎮(zhèn)吐作用，研究證實(shí)，鹽酸昂丹司瓊對(duì)預(yù)防化療、放療、術(shù)后的惡心嘔吐(PONV)與防治阿片類鎮(zhèn)痛藥物引起的惡心嘔吐有良好效果。有報(bào)道，將氯諾昔康與鹽酸昂丹司瓊聯(lián)合應(yīng)用于術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛(PCA)，鎮(zhèn)痛效果良好，且術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生減少[5]。但將氯諾昔康與鹽酸昂丹司瓊聯(lián)合用于術(shù)后自控鎮(zhèn)痛24～48 h，兩藥在鎮(zhèn)痛泵中是否穩(wěn)定，未見相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。因此，本文采用HPLC法對(duì)氯諾昔康與鹽酸昂丹司瓊在自控鎮(zhèn)痛泵中的配伍相容性進(jìn)行了考察，報(bào)道如下。

1 儀器與試劑

1.1 儀器 美國戴安Ultimate 3000高效液相色譜儀，包括四元低壓梯度泵、二極管陣列檢測器、變色龍色譜工作站；上海雷磁PHSJ-4A型酸度計(jì)；梅特勒MS105DU電子分析天平。

1.2 藥品與試劑 氯諾昔康對(duì)照品(中國藥品生物制品檢定所，批號(hào)：100663-200501，純度：99.5%)；鹽酸昂丹司瓊對(duì)照品(中國藥品生物制品檢定所，批號(hào)：100559-200301，純度：99.3%)；注射用氯諾昔康(8 mg/瓶，浙江震元制藥有限公司，批號(hào)：14062626)；鹽酸昂丹司瓊注射液(8 mg/4 mL，齊魯制藥有限公司，批號(hào)：30300916H)；氯化鈉注射液(0.9 g/100 mL，湖南科倫制藥有限公司，批號(hào)：F140123D)；乙腈為色譜純；磷酸二氫鉀(南京化學(xué)試劑有限公司)；水為已濾純化水；其他試劑均為分析純。

2 方法

2.1 氯諾昔康與鹽酸昂丹司瓊靜脈鎮(zhèn)痛液的配制 依據(jù)文獻(xiàn)[5]中氯諾昔康與鹽酸昂丹司瓊靜脈自控鎮(zhèn)痛用藥方案，取注射用氯諾昔康8支(64 mg)，分別用2 mL注射用水稀釋溶解，另取鹽酸昂丹司瓊注射液1支(8 mg)，用一次性注射器吸取上述溶液于一次性鎮(zhèn)痛泵輸液袋內(nèi)，以0.9%氯化鈉注射液為溶媒稀釋至刻度，搖勻，在室溫[(25±1)℃]下避光放置，即可。

2.2 氯諾昔康與鹽酸昂丹司瓊鎮(zhèn)痛配伍液的穩(wěn)定性考察 在0、2、4、8、24、48、72 h時(shí)間點(diǎn)，取氯諾昔康與鹽酸昂丹司瓊鎮(zhèn)痛配伍液適量，以0.9%氯化鈉注射液作對(duì)照，觀察是否有顏色變化、沉淀、渾濁、氣體產(chǎn)生，并測定配伍液的pH值，同時(shí)應(yīng)用HPLC法測定配伍液中藥物的含量，以配制即刻氯諾昔康與鹽酸昂丹司瓊的含量為100%，計(jì)算其他各時(shí)間點(diǎn)的相對(duì)百分含量。

2.3 含量測定

2.3.1 標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液的制備 分別取氯諾昔康與鹽酸昂丹司瓊對(duì)照品適量，精密稱定，加流動(dòng)相(乙腈-0.05 mol/L磷酸二氫鉀水溶液)溶解并稀釋制成1.2 mg/mL的氯諾昔康與0.2 mg/mL鹽酸昂丹司瓊對(duì)照品儲(chǔ)備液，置冰箱中冷藏備用。

2.3.2 供試品溶液的制備 分別在“2.2”項(xiàng)下各時(shí)間點(diǎn)，取配伍液10 mL，用0.45 μm微孔濾膜過濾，棄去初濾液，取續(xù)濾液2.0 mL，置10 mL棕色量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，即為含量測定的供試品溶液。

2.3.3 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 采用phenomenex Luna C18(250 mm×4.6 mm，5 μm)色譜柱，以乙腈-0.05 mol/L磷酸二氫鉀水溶液(33∶67)為流動(dòng)相，流速：0.8 mL/min；柱溫：30 ℃，進(jìn)樣體積：20 μL，紫外檢測波長：380 nm (氯諾昔康)、306 nm(鹽酸昂丹司瓊)。

2.3.4 標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立 精密吸取氯諾昔康(1.2 mg/mL)與鹽酸昂丹司瓊(0.2 mg/mL)對(duì)照品儲(chǔ)備液0.2、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5 mL置10 mL棕色量瓶中，并加流動(dòng)相至刻度，搖勻，在上述色譜條件下分別進(jìn)樣測定，記錄色譜峰面積，以濃度(C)對(duì)色譜峰面積(Y)進(jìn)行線性回歸。

2.3.5 精密度試驗(yàn) 取“2.3.4項(xiàng)”下氯諾昔康(120.0 μg/mL)與鹽酸昂丹司瓊(20.0 μg/mL)對(duì)照品溶液各20 μL，在上述色譜條件下分別進(jìn)樣測定，記錄峰面積，重復(fù)測定6次，計(jì)算相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)，考察儀器精密度。

2.3.6 供試品溶液穩(wěn)定性試驗(yàn) 按照“2.3.2”項(xiàng)下溶液制備方法，配制含氯諾昔康與鹽酸昂丹司瓊供試品的溶液，在室溫條件下，分別在0、2、4、8、24、48、72 h時(shí)間點(diǎn)進(jìn)樣測定，記錄色譜峰面積，計(jì)算藥物含量，考察供試品溶液在72 h內(nèi)的穩(wěn)定性。

2.3.7 回收率試驗(yàn) 分別精密稱取氯諾昔康與鹽酸昂丹司瓊對(duì)照品適量，以氯化鈉注射液為溶媒，配制高、中、低不同濃度的氯諾昔康與鹽酸昂丹司瓊配伍溶液，按供試品溶液制備方法配制樣品溶液，進(jìn)樣20 μL測定，記錄色譜峰面積，采用外標(biāo)法計(jì)算藥物含量，考察氯諾昔康與鹽酸昂丹司瓊的回收率。

3 結(jié)果

3.1 系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)結(jié)果 在上述色譜條件下，氯諾昔康與鹽酸昂丹司瓊色譜峰理論塔板數(shù)均>3 000，保留時(shí)間分別為7.6、10.2 min，未見明顯雜質(zhì)峰出現(xiàn)，分離度>1.5，色譜圖見圖1。

圖1 HPLC色譜圖

3.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線與方法的精密度 氯諾昔康的線性回歸方程：Y=0.701 0 C+0.510 4，r=0.999 1，線性范圍：24.0～750.0 μg/mL；鹽酸昂丹司瓊的線性回歸方程:Y=2.170 4 C-6.575 0,r=0.999 4,線性范圍：2.0～50.0 μg/mL。精密度試驗(yàn)結(jié)果，氯諾昔康與鹽酸昂丹司瓊峰面積的RSD分別為1.46%、1.25%。

3.3 樣品穩(wěn)定性及回收率試驗(yàn)結(jié)果 樣品穩(wěn)定性結(jié)果表明，配制的樣品溶液在72.0 h內(nèi)保持穩(wěn)定。加樣回收率試驗(yàn)結(jié)果見表1。

表1 氯諾昔康與鹽酸昂丹司瓊的回收率結(jié)果

3.4 配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果 配伍液在測定初期為淡黃色液體，未見變色、沉淀、渾濁，無氣泡產(chǎn)生。但隨著時(shí)間延長，溶液即出現(xiàn)少量絮狀沉淀，且隨時(shí)間變化逐漸增多；經(jīng)含量測定，配伍液中氯諾昔康含量未見明顯變化，而鹽酸昂丹司瓊含量逐漸降低，配伍液在不同時(shí)間點(diǎn)相對(duì)百分含量、pH值及外觀結(jié)果見表2。

表2 氯諾昔康與鹽酸昂丹司瓊配伍液穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

4 討論

PONV是手術(shù)麻醉及術(shù)后的常見并發(fā)癥，患者的年齡、性別、麻醉方法與藥物、手術(shù)部位和手術(shù)方法等均可引發(fā)PONV。目前廣泛應(yīng)用的PCA是導(dǎo)致PONV的主要原因，術(shù)后PCA鎮(zhèn)痛藥物可加重PONV的發(fā)生。目前，臨床上將昂丹司瓊、氟哌利多、甲氧氯普胺等藥物與鎮(zhèn)痛藥同時(shí)經(jīng)PCA給藥用于術(shù)后鎮(zhèn)痛及預(yù)防術(shù)后PONV的發(fā)生[6]。但是，將不同藥物聯(lián)合使用，由于藥物性質(zhì)不同，會(huì)出現(xiàn)水解、氧化還原、沉淀、氣體產(chǎn)生等一系列物理化學(xué)反應(yīng)。因此，需要對(duì)配伍液在輸液中的穩(wěn)定性進(jìn)行研究，這是醫(yī)院藥學(xué)的重要研究內(nèi)容，也是保障臨床配伍用藥安全的重要途徑。

目前，課題組對(duì)氯諾昔康PCA配伍液的穩(wěn)定性進(jìn)行了研究，已發(fā)現(xiàn)氯諾昔康與芬太尼[7]、氟哌利多[8]、鹽酸氯胺酮[9]、甲磺酸羅哌卡因[10]、酒石酸布托啡諾[11]等在鎮(zhèn)痛泵中均不穩(wěn)定。為保障臨床用藥安全，本文采用HPLC法對(duì)氯諾昔康與鹽酸昂丹司瓊在PCA泵中的穩(wěn)定性進(jìn)行研究，本研究結(jié)果顯示：在室溫條件下，配伍液中氯諾昔康含量與pH值在72 h內(nèi)無明顯變化，而鹽酸昂丹司瓊的含量隨時(shí)間變化逐漸降低，且配伍液在2 h即出現(xiàn)少量絮狀沉淀，沉淀隨時(shí)間變化逐漸增多。據(jù)文獻(xiàn)與說明書資料，鹽酸昂丹司瓊注射液在酸性溶液中(pH 4.0～5.5)中較穩(wěn)定，而氯諾昔康與鹽酸昂丹司瓊鎮(zhèn)痛配伍液的pH值為堿性，配伍液析出絮狀沉淀可能為鹽酸昂丹司瓊的溶解度降低所致。

綜合配伍試驗(yàn)各項(xiàng)結(jié)果，氯諾昔康與鹽酸昂丹司瓊鎮(zhèn)痛配伍液在0.9%氯化鈉注射液中不穩(wěn)定，臨床應(yīng)避免將其配伍用于術(shù)后自控鎮(zhèn)痛。

[1]方寶霞,陳富超,李鵬,等.氯諾昔康靜脈聯(lián)合用藥在術(shù)后鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用及評(píng)價(jià)[J].中國醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析雜志,2011,11(8):684-686.

[2]朱軍,陳富超,方寶霞,等.注射用頭孢噻肟鈉與注射用氯諾昔康的配伍穩(wěn)定性研究[J].中國醫(yī)藥,2012,7 (10):1319-1320.

[3]方寶霞,陳富超,時(shí)曉亞,等.高效液相色譜法考察注射用頭孢呋辛鈉與注射用氯諾昔康的配伍穩(wěn)定性[J].中國醫(yī)藥,2012,7(2):175-176.

[4]方寶霞,丁潔,陳富超,等.注射用氯諾昔康在不同pH 值氯化鈉注射液中的穩(wěn)定性考察[J].實(shí)用藥物與臨床,2011,14(6):494-495.

[5]劉艷.氯諾昔康和芬太尼用于胸外科患者術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果比較[J].中國醫(yī)師進(jìn)修雜志,2012,35(30):66-67.

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[7]陳富超,張?zhí)?方寶霞,等.注射用氯諾昔康與芬太尼注射液配伍穩(wěn)定性考察[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2011,30(9):335-336.

[8]陳富超,李鵬,方寶霞,等.注射用氯諾昔康與氟哌利多注射液配伍穩(wěn)定性研究[J].中國醫(yī)藥,2011,6(3):335-336.

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[10]方寶霞,陳富超,李鵬,等.注射用氯諾昔康與甲磺酸羅哌卡因注射液配伍相容性研究[J].中南藥學(xué),2012,10(10):749-752.

[11]方寶霞,朱軍,陳富超,等.酒石酸布托啡諾與氯諾昔康在靜脈鎮(zhèn)痛泵中的配伍穩(wěn)定性研究[J].中南藥學(xué),2013,11(10):732-735.

Physico-chemical stability of lornoxicam with ondansetron hydrochloride in patient controlled analgesia solution

LU Lian-ying,CHEN Fu-chao,XU Chuan-nian,YANG Xing-ming,SHI Xiao-ya*

(Department of Pharmacy,Dongfeng Hospital,Hubei University of Medicine,Shiyan 442008,China)

Objective To study the physico-chemical stability of lornoxicam with ondansetron hydrochloride in 0.9% sodium chloride injection.Methods The contents of lornoxicam and ondansetron hydrochloride in mixture solution were determined by HPLC.Solutions were visually inspected for precipitation,cloudiness,and discoloration at 0,2,4,8,24,48 and 72 h after compatibility.The changes in pH value of the mixture were recorded.Results No significant difference was found in the pH value and contents of lornoxicam,but the contents of ondansetron hydrochloride declined (<90%) with appearance of precipitation at the time point of 2 h.Conclusion The mixture of lornoxicam with ondansetron hydrochloride in 0.9% sodium chloride injection is unstable,and the clinical application for patient controlled analgesia should be avoided.

Lornoxicam; Ondansetron hydrochloride; Compatibility; Stability; HPLC

2014-10-14

湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬東風(fēng)醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 十堰 442008

十堰市科學(xué)技術(shù)研究與開發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目(2010st45)

10.14053/j.cnki.ppcr.201507019

*通信作者