高中香，奉典旭，羅國(guó)東，王 杰，陳 騰

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院，上海 200062)

綜 述

IGF-1R
——晚期結(jié)直腸腫瘤治療的潛在靶點(diǎn)

高中香，奉典旭，羅國(guó)東，王 杰，陳 騰

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院，上海 200062)

晚期結(jié)直腸腫瘤；IGF-IR;靶點(diǎn)

近20年來(lái)，由于診斷技術(shù)的進(jìn)步、知識(shí)的普及與推廣，結(jié)直腸腫瘤的早期診斷率有了很大提高。然而，仍然有5%～20%的患者就診時(shí)就已經(jīng)出現(xiàn)腫瘤鄰近臟器或組織的浸潤(rùn)或粘連，表現(xiàn)為局部晚期；30%的患者已經(jīng)存在同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移癌[1]，很多已喪失手術(shù)時(shí)機(jī)，此時(shí)主要治療手段是新輔助放化療及靶向治療。但大量的臨床研究結(jié)果證實(shí)：晚期結(jié)直腸癌患者一線和二線化療藥物有效率低，且化療的不良反應(yīng)明顯[2]。目前臨床上治療晚期結(jié)直腸腫瘤效果比較明顯的兩大靶點(diǎn)藥物主要是以表皮生長(zhǎng)因子受體-1(EGFR)、血管生長(zhǎng)因子(VEGF)等為靶點(diǎn)的靶向治療藥物，它們?yōu)閺V大晚期結(jié)直腸癌患者帶來(lái)了福音，開創(chuàng)了晚期結(jié)直腸癌治療的新紀(jì)元[3]。胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGFs) 是促腫瘤生長(zhǎng)因子，其活性主要通過(guò)其受體IGF-1R介導(dǎo)，且IGF-1R在許多惡性腫瘤中表達(dá)上調(diào)。IGF-1R通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡等實(shí)現(xiàn)促瘤作用，同時(shí)與誘導(dǎo)和保持腫瘤細(xì)胞的表型及其浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[4]。因此針對(duì)IGF-1R的潛在靶向治療也成為近幾年腫瘤研究中的熱點(diǎn)，本文就針對(duì)IGF-1R靶向治療藥物在結(jié)直腸腫瘤中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 IGF-1R與腫瘤的關(guān)系

IGF-1R是胰島素樣生長(zhǎng)因子系統(tǒng)中的酪氨酸激酶的Ⅰ型受體，兩個(gè)α亞基和兩個(gè)β亞基的胞外部分組成IGF-1R胞外區(qū)，兩個(gè)β亞基的跨膜部分和胞內(nèi)部分分別組成IGF-1R的跨膜區(qū)及胞內(nèi)區(qū)[5]。當(dāng)胞外區(qū)與IGFs結(jié)合后，具有酪氨酸激酶活性的胞內(nèi)區(qū)酪氨酸自身磷酸化，隨后激活胞質(zhì)內(nèi)的磷脂酰肌醇-3’-激酶、磷酸化胰島素相關(guān)底物-1(IRS-1)和Src·同源域/膠原蛋白酪氨酸等，進(jìn)一步通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)介導(dǎo)細(xì)胞的正常增殖分化和機(jī)體的正常生長(zhǎng)發(fā)育。當(dāng)IGF-1R介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)使細(xì)胞生長(zhǎng)失控時(shí)，機(jī)體可能形成腫瘤。

2 IGF-1R與信號(hào)通路

IGF-1、IGF-2與其受體IGF-1R結(jié)合后，主要啟動(dòng)兩條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路：RAS—RAF—MAPK途徑和P13K-PKB/AKT/mTOR途徑，激活其下游底物引發(fā)一系列生物學(xué)效應(yīng),如誘導(dǎo)細(xì)胞變化所需的能動(dòng)性和入侵，提高細(xì)胞生存、增殖和血管生成[6]。此外，IGF-1R的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路還與其他生長(zhǎng)因子受體如EGFR、表皮生長(zhǎng)因子受體-2(Her-2)、雌激素受體(ER)以及VEGF存在交叉作用，它們共享下游信號(hào)通路[7]，相互影響。有證據(jù)表明，IGF-1R可以獨(dú)立地激活對(duì)EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)耐受的下游EGFR通路[8]。在乳腺癌細(xì)胞中，雌激素誘導(dǎo)的增殖已被證明是上調(diào)了MAP激酶級(jí)聯(lián)，是受IGF-1R介導(dǎo)的自分泌刺激因子調(diào)解，并與對(duì)他莫昔芬的耐受相關(guān)[9]。IGF-1通路的上調(diào)引起乳腺癌細(xì)胞株對(duì)他莫昔芬和氟維司群的耐受，同時(shí)也上調(diào)了MAPK和PI3K信號(hào)通路[10]。還有研究顯示，IGF-1R能上調(diào)VEGF影響血管生成，IGF-1R抑制劑在體內(nèi)能有效減少胰腺腫瘤的體積、質(zhì)量、血管密度和腫瘤細(xì)胞增殖，IGF-1R的自分泌活性顯著影響胰腺中VEGF的表達(dá)和血管生成[11]。此外，IGF-1R的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)還可引起細(xì)胞的惡性化以及細(xì)胞黏附性的改變[12]。因此，IGF-lR被認(rèn)為是治療腫瘤的有效靶點(diǎn)。

3 IGF-1R表達(dá)的增加

Huang等[13]研究發(fā)現(xiàn)IGF-1R在結(jié)直腸腫瘤中高表達(dá)，其表達(dá)水平和腫瘤大小、浸潤(rùn)深度、無(wú)瘤生存率有關(guān)。與Shiratsuchi等[14]的研究結(jié)果一致。說(shuō)明 IGF-1R參與了結(jié)直腸腫瘤的進(jìn)展并促進(jìn)了結(jié)直腸腫瘤的轉(zhuǎn)移。其機(jī)制可能是IGF-1R的過(guò)表達(dá)使IGF-2/IGF-1R信號(hào)系統(tǒng)失調(diào)，下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路過(guò)度激活，刺激腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，抑制凋亡，促進(jìn)轉(zhuǎn)移。這與Hakam等[15]的研究結(jié)果在有轉(zhuǎn)移趨勢(shì)的結(jié)、直腸癌細(xì)胞中 IGF-1R 表達(dá)更高相一致。大腸息肉中IGF-1R的表達(dá)與大腸癌變也有一定的相關(guān)性性。單宏波等[16]對(duì)結(jié)腸鏡檢出的47例大腸息肉，用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)其IGF-1R的表達(dá)，IGF-1R陽(yáng)性表達(dá)為44例，推測(cè)大腸息肉組織中IGF-1R過(guò)表達(dá)可能影響息肉腺窩生長(zhǎng)，增加息肉的癌變風(fēng)險(xiǎn)。

4 IGF-1R靶向治療藥物

主要有針對(duì)IGF-1R的單克隆抗體(mAb)和IGF-1R(TKI)的小分子酪氨酸激酶抑制劑。

4.1IGF-1R單克隆抗體 針對(duì)IGF-1R的抗體具有高選擇性，可以通過(guò)干擾配體與受體的結(jié)合而阻斷受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程?？笽GF-1R的單克隆抗體與IGF-1R結(jié)合后，封閉IGF-1R，進(jìn)而阻斷后者的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)及侵襲。MK-0646是一種全人源化單克隆抗體，通過(guò)劑量依賴的方式抑制IGF-1R從而抑制下游PI3K/AKT和MAPK信號(hào)通路，進(jìn)而導(dǎo)致受體的內(nèi)化和降解[17]。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，在多種異種移植腫瘤研究中，用免疫組化的方法檢測(cè)IGF-1R表達(dá)患者，MK-0646 Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究已確定其安全性[18]。與其他IGF-1R單克隆抗體相比沒有劑量依賴毒性(DLT)，在其他的Ⅰ期研究中患者劑量為5 mg/kg觀察到3級(jí)血小板減少癥[19]，以及消化道出血、肺炎和轉(zhuǎn)氨酶病變。SCH-717454是另一種在異種腫瘤移植中證明有效的全人源化單克隆抗體[20]。幾個(gè)Ⅱ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成募集工作，但尚未發(fā)表研究結(jié)果，其中包括評(píng)價(jià)SCH-717454治療復(fù)發(fā)或難治性大腸癌的療效。IMC-A12是以IgG1為靶點(diǎn)特別針對(duì)IGF-1R的完全人源化單克隆抗體。體內(nèi)體外研究已經(jīng)驗(yàn)證了其對(duì)乳腺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌的療效[21]。但Reidy等[22]得出IMC-A12單獨(dú)或與西妥昔單抗聯(lián)合時(shí)，并不足以驗(yàn)證其對(duì)EGFR抑制劑耐受的結(jié)直腸腫瘤患者的效果。臨床Ⅱ期試驗(yàn)研究，F(xiàn)igitumumab對(duì)于難治性、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸腫瘤的患者沒有任何臨床療效[23]。

4.2小分子酪氨酸激酶抑制劑 小分子抑制劑主要通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性的結(jié)合酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的ATP結(jié)合位點(diǎn)，從而實(shí)現(xiàn)受體的去磷酸化作用。盡管其高效，但特異性較差，常同時(shí)合并抑制其他胰島素受體。不過(guò)，這種低特異性可能會(huì)為高表達(dá)某幾種特定受體的腫瘤產(chǎn)生效果(盡管它們?cè)趷盒阅[瘤中的作用還沒有確定)。不過(guò)目前還有幾種TKIs(酪氨酸磷酸化抑制劑,picropodophyllins,INSM-18,and BMS-754807)并非通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合ATP位點(diǎn)來(lái)結(jié)合胰島素受體，這可能是藥物不良反應(yīng)和耐藥性較少的一個(gè)原因。OSI-906是一種小分子量TKI，通過(guò)依附ATP結(jié)合口袋的酪氨酸激酶受體，從而導(dǎo)致IR和IGF-1R的雙重抑制[24]。在體外研究中發(fā)現(xiàn)對(duì)結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌細(xì)胞系有抗腫瘤活動(dòng)[25];隨后的體內(nèi)研究驗(yàn)證了其在裸鼠原位結(jié)腸癌的抗腫瘤特性[26]。后期的2個(gè)Ⅰ期臨床試驗(yàn)也支持OSI-906的安全性。BMS-754807是一個(gè)同時(shí)抑制IGF-1R/IR的TKI，目前已發(fā)現(xiàn)其可抑制動(dòng)物體內(nèi)生長(zhǎng)的乳腺癌、肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌以及多發(fā)性骨髓瘤、白血病、肉瘤[27]。不過(guò)目前關(guān)于BMS-754807聯(lián)合其他藥物在結(jié)直腸腫瘤中的研究國(guó)內(nèi)尚未見報(bào)道，國(guó)外也較少。PQIP是一種高選擇性的IGF-1R TKI，對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞系是有效的[28]。其他有希望的IGF-1R酪氨酸激酶抑制劑目前在臨床前開發(fā)階段，還尚未在人體試驗(yàn)進(jìn)行調(diào)查。

4.3基因治療 Kamal等[29]構(gòu)建靶向IGF-IR的質(zhì)粒PkD-shRNA-IGF-1R-V表達(dá)載體并轉(zhuǎn)染人大腸癌細(xì)胞株SW480，使IGF-IR基因表達(dá)沉默，通過(guò)RT-PCR和Western blot方法檢測(cè)大腸癌細(xì)胞株SW480中IGF-1R mRNA和蛋白表達(dá)水平，結(jié)果顯示，靶向IGF-1R的siRNA表達(dá)載體轉(zhuǎn)染細(xì)胞48 h后，在IGF-1RmRNA和蛋白水平，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組相比，表達(dá)抑制率達(dá)到了90%，且轉(zhuǎn)染后的細(xì)胞24、48和72 h的生長(zhǎng)抑制率分別為32.06%，47.61%和35.36%。所以IGF-1R沉默表達(dá)可以顯著促進(jìn)大腸癌細(xì)胞SW480的細(xì)胞凋亡。

5 IGF-1R靶向藥物聯(lián)合其他藥物治療結(jié)直腸腫瘤

已知IGF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與多種誘導(dǎo)結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞發(fā)生的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路存在交叉，這使聯(lián)合治療成為可能。白藜蘆醇是在紅葡萄皮中發(fā)現(xiàn)的一種植物抗毒素化合物，已發(fā)現(xiàn)通過(guò)抑制IGF-1R和p53基因的激活來(lái)抗結(jié)腸癌細(xì)胞株[30]，在卵巢癌也有相關(guān)報(bào)道[31]。目前采用白藜蘆醇合成了新的化合物SRT-501，鑒于其對(duì)結(jié)腸癌動(dòng)物體內(nèi)的抗瘤活性，目前正用SRT-501對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行臨床前Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)階段的安全性和有效性進(jìn)行評(píng)估。OSI-906聯(lián)合伊立替康對(duì)結(jié)直腸癌KRAS突變陽(yáng)性的患者進(jìn)行的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，以及兩個(gè)額外的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，即OSI-906結(jié)合厄洛替尼治療晚期實(shí)體瘤患者和結(jié)合依維莫司治療晚期難治性大腸癌患者，旨在找到潛在的交叉受體途徑。初步結(jié)果顯示，OSI-906結(jié)合厄洛替尼效果比較顯著，21%的患者病情穩(wěn)定，有兩部分的反應(yīng)已有報(bào)道[32]。但OSI-906結(jié)合依維莫司沒有明顯臨床療效，研究人員得出結(jié)論，對(duì)難治性大腸癌組作用不明顯，而且隨依維莫司劑量的增加，其毒性反應(yīng)加重，推測(cè)這可能是臨床結(jié)果不明顯的部分原因[33]。MK-0646聯(lián)合西妥昔單抗和伊立替康對(duì)345例對(duì)奧沙利鉑和伊立替康耐受的帶有野生型KRAS變異的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸腫瘤患者進(jìn)行臨床Ⅱ/Ⅲ期的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合MK-0646的用藥療法不僅沒有使患者受益，反而使受試者總體生存期縮短[34]，因而對(duì)于聯(lián)合治療的療效還有待于進(jìn)一步的研究和探索。

6 展 望

現(xiàn)有研究表明人類大多數(shù)腫瘤中IGF-1R表達(dá)增加，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的形成與增殖，與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移有密切的聯(lián)系。通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞表面的IGF-1R的表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞的增殖受到抑制，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。目前針對(duì)IGF-1R的靶向藥物來(lái)治療結(jié)直腸腫瘤的研究還在不斷探索中，盡管其確切機(jī)制還尚未確定，臨床Ⅰ期研究效果也不是很明顯，但是前期體外和體內(nèi)期研究已經(jīng)取得一定的成果，可能還需要更多臨床Ⅱ/Ⅲ期的研究來(lái)驗(yàn)證其療效和作用機(jī)制。同時(shí)鑒于前期臨床試驗(yàn)效果的差異性，推測(cè)下一步研究或許可以通過(guò)篩選出針對(duì)IGF-1R敏感結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞亞型，從而探索并闡明其作用機(jī)制。這樣為腫瘤治療尤其是結(jié)直腸腫瘤的靶向治療又提供了新的治療前景。

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陳騰，E-mail：tengchen8076@163.com

上海市衛(wèi)生系統(tǒng)自主創(chuàng)新科研基金/重點(diǎn)項(xiàng)目(2008PTKW002B-83)

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R735.2

A

1008-8849(2015)03-0332-04

2014-05-10