劉靈霞綜述，陳 瓊 審校

（重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院401320）

胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤診治進(jìn)展

劉靈霞綜述，陳 瓊 審校

（重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院401320）

滋養(yǎng)層瘤，胎盤部位/診斷； 滋養(yǎng)層瘤，胎盤部位/治療； 綜述

胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（PSTT）是種植在胎盤部位的妊娠滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤（GTN），其發(fā)病率約為1/10萬(wàn)，占GTN的1%～2%[1]。PSTT的發(fā)生發(fā)展是多因素參與且極其復(fù)雜的病理過(guò)程，其臨床及生物學(xué)的特殊性一直引起婦產(chǎn)科學(xué)界的極大興趣。近年來(lái)，隨著病例報(bào)道的增多，對(duì)PSTT的研究取得了長(zhǎng)足進(jìn)展。PSTT起源于絨毛外中間型滋養(yǎng)細(xì)胞，可繼發(fā)于各種類型的妊娠，也可以和各種妊娠同時(shí)存在。1981年Scully等[2]首次描述了具有惡性潛能的中間滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤而提出了PSTT，并在1983年被WHO正式承認(rèn)。PSTT起病隱匿，無(wú)明確的實(shí)驗(yàn)室診斷指標(biāo)。近年來(lái)報(bào)道PSTT發(fā)病率從1985到2012年逐漸升高[3]，其明確診斷需要病理檢查聯(lián)合免疫組化檢查，且對(duì)化療不敏感，手術(shù)為其主要治療手段，因此PSTT臨床處理較為棘手。本文將其診斷和治療的最新進(jìn)展綜述如下。

1 臨床診斷

1.1 臨床表現(xiàn) PSTT臨床表現(xiàn)隱匿，最常見癥狀為停經(jīng)和不規(guī)則陰道出血，對(duì)圍絕經(jīng)期的患者極易忽略此病。少部分患者因腫瘤病灶浸潤(rùn)大血管而出現(xiàn)陰道大量出血，也有少數(shù)病例以轉(zhuǎn)移后癥狀為首發(fā)表現(xiàn)。肺是PSTT最常見的轉(zhuǎn)移部位，其次為肝臟、盆腔、腦、淋巴結(jié)、膀胱，甚至皮膚等，也有因免疫蛋白沉積、腫瘤細(xì)胞分泌人類胎盤泌乳素（HPL）而表現(xiàn)出腎病綜合征和泌乳等情況[4]。PSTT可發(fā)生在任何妊娠過(guò)后，大多數(shù)發(fā)生在足月產(chǎn)后，其次為流產(chǎn)、早產(chǎn)，也有學(xué)者報(bào)道發(fā)生PSTT患者有完全性葡萄胎病史[5]，其一般發(fā)生于育齡婦女（19～53歲），中位年齡為30～32歲[6]，距離前次妊娠時(shí)間1周至18年不等，多在1～3年[7]。婦科檢查子宮可呈均勻或不規(guī)則增大，一般如妊娠8～l6周大小。

1.2 輔助檢查 PSTT與葡萄胎、絨癌等其他類型的滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤不同，不能導(dǎo)致血清β型人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）顯著升高。目前報(bào)道的PSTT患者表現(xiàn)為β-HCG輕度升高甚至不高，其中只有1/3～1/2的患者有血β-HCG輕度升高的表現(xiàn)。而Papadopoulos等[8]統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，34例 PSTT患者診斷時(shí)血 β-HCG水平為 0～58 000 U/L，79%患者血β-HCG＜1 000 U/L，58%患者血β-HCG＜500U/L，病變的嚴(yán)重程度與β-HCG的高低不成正比。即使血β-HCG水平很低，但是病變?nèi)栽缭谌私q毛膜促性腺激素（HCG）陽(yáng)性前就已經(jīng)發(fā)生了。超聲下PSTT表現(xiàn)為子宮增大，子宮肌層內(nèi)低回聲區(qū)，并可分為血管豐富型和血管稀少型。血管豐富型的腫瘤部位呈現(xiàn)血流豐富、低阻抗血流圖像，而血管稀少的則相反。由于超聲可顯示出腫瘤浸潤(rùn)肌層方式的不同，PSTT表現(xiàn)為浸潤(rùn)穿透肌纖維生長(zhǎng)而不像上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（ETT）表現(xiàn)為膨脹性生長(zhǎng)，故可在鑒別診斷時(shí)參考超聲影像表現(xiàn)[9]。而其他CT、MRI并未見有PSTT特異性表現(xiàn)的報(bào)道。

1.3 病理表現(xiàn) 診斷PSTT的“金標(biāo)準(zhǔn)”為病理檢查和免疫組化。PSTT大體腫瘤呈實(shí)性，一般局限于子宮，多突向?qū)m腔，呈息肉狀生長(zhǎng)，也可侵入肌層，甚至穿破子宮壁。腫瘤切面呈顆粒狀，白色或黃色，質(zhì)軟，偶見小出血灶，一般無(wú)絨癌那樣廣泛地出血，伴大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。顯微鏡下無(wú)絨毛結(jié)構(gòu)，無(wú)典型的細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞和合體滋養(yǎng)細(xì)胞表現(xiàn)，主要由形態(tài)單一的中間型滋養(yǎng)細(xì)胞組成。腫瘤細(xì)胞呈圓形、多角形或梭形，胞漿豐富，呈異染性，核分裂象少見，但也有報(bào)道提示有每高倍視野超過(guò)20個(gè)核分裂象的病例[10]。免疫組化檢查示，PSTT瘤細(xì)胞可表達(dá)出中間滋養(yǎng)細(xì)胞特征性的蛋白，如HPL、癌胚纖維結(jié)合素、胎盤磷酸酶、抑制素α和Ki-67等[11]。也有其特異的表達(dá)，如HCG呈局灶表達(dá)，同時(shí)細(xì)胞因子CDl46、CK、EMA和p53均為陽(yáng)性表達(dá)等[12]。

2 鑒別診斷

PSTT的細(xì)胞形態(tài)學(xué)表現(xiàn)與ETT、宮頸鱗狀細(xì)胞癌（SCC）、絨毛膜癌（CC）和胎盤部位結(jié)節(jié)（PSN）有相似性，容易誤診，需行免疫組化檢查進(jìn)一步加以鑒別。ETT通常普遍表達(dá)抑制素α抗原、細(xì)胞因子AE1/AE3，上皮膜抗原、E-黏附素、脯氨酸-4-羥化酶和表皮生長(zhǎng)因子受體。同時(shí)也可局灶性表達(dá)滋養(yǎng)層蛋白質(zhì)如HPL、HCG、胰淀粉樣多肽（P1AP）和黑色素黏附分子（MelCAM）。而PSTT彌漫性表達(dá)HPL、P1AP和MelCAM。CC彌漫性表達(dá)HCG，但對(duì)HPL的表達(dá)比較弱。最近研究發(fā)現(xiàn)，蛋白p63在絨毛中間滋養(yǎng)葉細(xì)胞間表達(dá)，而不在胎盤型中間滋養(yǎng)細(xì)胞表達(dá)，可以明確地區(qū)分ETT和PSTT。而抑制素α抗原和細(xì)胞因子18在ETT上表達(dá)但不會(huì)在SCC上表達(dá)，所以免疫組化可以很容易鑒別ETT和SCC[13]。此外Ki67核標(biāo)記物在鑒別滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤中也起著重要作用。ETT的Ki67平均指數(shù)約為17.7%（波動(dòng)在10%～25%），而CC和SCC最高（＞50%），PSTT相對(duì)較低（15%～25%），PSN最低（＜10%）[14]。雖然免疫組化標(biāo)志物可以幫助區(qū)分多種滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤，但有報(bào)道1例共存滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的病例[15]，這進(jìn)一步復(fù)雜化了鑒別診斷進(jìn)程。明確診斷PSTT十分重要，因其對(duì)化療不敏感，目前有效治療方案有限，故對(duì)可疑PSTT患者均需完善病理檢查和免疫組化檢查加以確診。

3 治 療

PSTT生長(zhǎng)緩慢，對(duì)化療不敏感，手術(shù)是PSTT最基本的治療方法，對(duì)于國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(huì)（FIGO）解剖分期為Ⅰ期的患者首選給予全子宮切除，如為絕經(jīng)后或有卵巢癌家族史的患者，卵巢也需切除，對(duì)存在核分裂象高、切緣距腫瘤1 mm和有淋巴、血管浸潤(rùn)這些高危因素的患者，術(shù)后推薦EP/EMA或TE/Tp化療方案化療8周；對(duì)距上次妊娠4年的患者，因存在很高的復(fù)發(fā)率和病死率，也需行序貫大劑量化療；而FIGO解剖分期為Ⅱ～Ⅳ期的患者除切除子宮、可疑盆腔、淋巴病灶外，需行EP/EMA化療，直到HCG降至正常[16]。對(duì)于低危、渴望保留生育功能的PSTT患者，Liszka等[17]提出在完善MRI明確病灶后采用刮宮、局部病灶切除后重塑子宮及聯(lián)合化療后局部病灶切除的治療方法。但Pfeffer等[18]認(rèn)為，子宮中可能還有其他小病灶不能被B超，CT、MRI甚至正電子發(fā)射體層攝影（PET）等影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，這使得保留生育功能的手術(shù)存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。理論上放療可用于控制單個(gè)轉(zhuǎn)移瘤或局部復(fù)發(fā)，但通過(guò)放療治療PSTT的報(bào)道罕見。國(guó)外有1例報(bào)道，轉(zhuǎn)移的PSTI患者在行擴(kuò)大全子宮切除和聯(lián)合化療失敗后，通過(guò)外照射原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移部位后有效地控制了復(fù)發(fā)[19]。目前，有效治療手段有限，積極早期發(fā)現(xiàn)、明確診斷并進(jìn)行積極手術(shù)干預(yù)是對(duì)提高患者預(yù)后最有效的治療方案。

4 轉(zhuǎn)移預(yù)后

PSTT大多進(jìn)展緩慢，病程較長(zhǎng)，目前報(bào)道病例在就診時(shí)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的較少，其中只有10%～15%的患者在明確診斷時(shí)發(fā)生子宮外轉(zhuǎn)移。未出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的患者行積極手術(shù)治療后目前報(bào)道預(yù)后良好，生存率接近100%。而一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后均較差。常見的轉(zhuǎn)移部位為肺、盆腔和淋巴結(jié)，而肝腎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移相對(duì)較少[4]。轉(zhuǎn)移患者生存率較小，Schimid等[20]報(bào)道僅為50%～60%，其中10%的PSTT患者是在治療后復(fù)發(fā)。胸部X線片有可疑影像表現(xiàn)的患者均應(yīng)行CT檢查明確，有條件的患者可行單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層攝影（SPECT）檢查進(jìn)一步明確是否有其他轉(zhuǎn)移灶。

目前，多位學(xué)者均報(bào)道了多個(gè)影響PSTT預(yù)后的因素。Schimid等[20]報(bào)道認(rèn)為，PSTT患者與先前妊娠間隔時(shí)間大于48個(gè)月是預(yù)后不佳的關(guān)鍵因素，研究中發(fā)現(xiàn)與末次妊娠相隔48個(gè)月以上的13例患者均死亡，48個(gè)月內(nèi)的49例僅1例死亡，其預(yù)測(cè)特異性達(dá)93%，敏感性達(dá)100%。Newlands等[21]報(bào)道PSTT與先行妊娠間隔2年是預(yù)后高危因素。同時(shí)FIGO分期、鏡下見大量壞死出血灶、有絲分裂指數(shù)高，特別是有絲分裂數(shù)每10高倍視野大于5個(gè)也是預(yù)后不佳的因素。在2005年Hassadia等[22]的報(bào)道中，對(duì)于3例出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移的患者，2例死亡，1例帶病存活。病理檢查提示，肌層浸潤(rùn)深度大于1/2，脈管受累，存在大量胞漿透明的瘤細(xì)胞，出現(xiàn)高血壓、紅細(xì)胞增多癥、脾大等并發(fā)癥均提示預(yù)后不良[23]?？梢娪绊慞STT預(yù)后的因素較多，但該病少見、散發(fā)，目前并無(wú)大量系統(tǒng)的單因素研究結(jié)果，因此仍需大量報(bào)道PSTT相關(guān)情況幫助醫(yī)務(wù)人員提高診治能力。

5 小 結(jié)

PSTT是罕見的具有惡性潛能的滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤。其臨床表現(xiàn)主要為停經(jīng)和不規(guī)則陰道流血，其發(fā)病進(jìn)程與HCG水平無(wú)關(guān)，病理表現(xiàn)以中間型滋養(yǎng)細(xì)胞為主。治療上與其他滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤不同，對(duì)化療不敏感，主要是以手術(shù)治療為主。早期治療效果好，一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移治愈率底。晚期和高危患者，尤其是與先前妊娠相隔48個(gè)月以上的需要加強(qiáng)化療，必要時(shí)放療，并隨訪終生。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.06.020

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2014-12-16）

劉靈霞（1980-），女，重慶巴南人，主治醫(yī)師，主要從事婦科臨床工作；E-mail：36861653@qq.com。通訊作者：陳瓊（E-mail：cq13883822245@163.com）。