鄧文兵，廖愛軍

（南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，湖南衡陽421001）

JNK 信號(hào)通路在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中的研究進(jìn)展

鄧文兵，廖愛軍

（南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，湖南衡陽421001）

JNK信號(hào)通路參與了許多疾病的發(fā)展，可能作為機(jī)體正常與疾病狀態(tài)的一個(gè)重要調(diào)節(jié)靶點(diǎn)，隨著研究的深入，JNK逐漸引起了研究人員的重視。通過許多研究和實(shí)驗(yàn)證明，JNK信號(hào)通路在很多癌癥中起著非常重要的作用，其主要機(jī)制可能是JNK參與了細(xì)胞的凋亡、增殖、分化等多種生理與病理進(jìn)程，在腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移過程中扮演著重要的角色。該綜述通過進(jìn)一步了解和研究JNK信號(hào)通道，可有助于在防治惡性腫瘤方面得到更多有效的啟示和幫助。

JNK絲裂原活化蛋白激酶類； 生物轉(zhuǎn)化； 腫瘤浸潤； 上皮細(xì)胞； 間質(zhì)細(xì)胞； 侵襲轉(zhuǎn)移

JNK是在20多年前由美國科學(xué)家Michael發(fā)現(xiàn)的一種應(yīng)激活化蛋白激酶（SAPK），為MAPK家族的主要成員之一，廣泛存在于眾多哺乳動(dòng)物中。研究發(fā)現(xiàn)，MAPK共有四大成員，主要包括JNK、ERK1/2、p38及ERK5[1]。當(dāng)JNK信號(hào)通路被一種刺激因子或多種刺激因子刺激后，活化的JNK才能作為一種重要的媒介參與到細(xì)胞生理與病理過程中，而這些刺激因子主要包括腫瘤壞死因子、細(xì)胞刺激生長因子、氧化還原劑、放射線、電離、高糖內(nèi)環(huán)境等[2-3]。在哺乳動(dòng)物中，機(jī)體正常的運(yùn)轉(zhuǎn)都需要JNK信號(hào)通路的正常表達(dá)，而JNK信號(hào)通路功能失衡可能造成或參與許多疾病的發(fā)生，比如腫瘤、炎癥、缺血再灌注損傷等，在惡性腫瘤中，活化的JNK信號(hào)通路與增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞耐藥、調(diào)控細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞生存或生長有關(guān)。在惡性腫瘤中，JNK信號(hào)通路與多種控制侵襲轉(zhuǎn)移的信號(hào)通路有重要關(guān)系[4]，并且當(dāng)JNK信號(hào)通路被其他因子（人參皂苷F2[5]、SP600125[6]）所調(diào)控、抑制時(shí)，腫瘤細(xì)胞的侵襲力與轉(zhuǎn)移活力也大大降低。最近研究顯示，JNK參與了腫瘤細(xì)胞EMT過程[7-8]。

1 JNK及其編碼基因

JNK作為一種應(yīng)激蛋白激酶，結(jié)構(gòu)上屬于保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其保守結(jié)構(gòu)含有11類蛋白激酶的亞區(qū)，這些亞區(qū)能夠與腺苷三磷酸（ATP）及底物結(jié)合，并維持JNK的三維立體折疊結(jié)構(gòu)。當(dāng)JNK被刺激因子激活時(shí)，主要的結(jié)合部位為N末端凸出部分和C末端凸出部分，小的N端部分主要起著結(jié)合能量分子的作用，而大的C末端凸出部分發(fā)現(xiàn)底物并定位黏附于Mg2+-ATP上磷酸基團(tuán)。目前為止，人體內(nèi)及絕大部分哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的JNK編碼的基因?yàn)镴NK1、JNK2和JNK3，分別編碼的表達(dá)產(chǎn)物JNK1蛋白和JNK2蛋白在大部分器官均有表達(dá)，而JNK3蛋白僅局限在心臟、睪丸、腦等器官表達(dá)。JNK1、JNK2和JNK3的蛋白產(chǎn)物大小都可為46×103和54×103。通過很多研究證明，JNK在胃癌、食管癌、結(jié)腸癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移中扮演著重要的媒介和起著信號(hào)放大作用，JNK的表達(dá)增高與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。馬偉立等[9]認(rèn)為，JNK信號(hào)通路與MAPK的另一成員p38在癌組織中表達(dá)的增高的原因是隨著癌細(xì)胞的不斷增殖，癌組織的不斷擴(kuò)大，所需營養(yǎng)物質(zhì)等需求增大，造成生長因子的相對(duì)不足，從而刺激JNK及p38的表達(dá)增加，抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。也有研究表明，JNK信號(hào)通路可能不直接參與腫瘤細(xì)胞的侵襲過程，而是激活缺氧誘導(dǎo)-1（HIF-1）或多重耐藥基因，從而影響腫瘤患者的預(yù)后及生存期。但關(guān)于JNK在惡性腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移的具體機(jī)制、具體作用仍不是十分明確，有待于作者深入認(rèn)識(shí)及研究。

2 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移

惡性腫瘤的防治目前已成為我國乃至全球關(guān)注的最熱門的話題之一，惡性腫瘤細(xì)胞能侵犯、破壞鄰近的器官、組織，可以侵入血管和淋巴管，癌細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移就是指鄰近、遠(yuǎn)處的器官或組織遭受原發(fā)病灶的浸潤和侵犯形成新的癌灶。惡性腫瘤發(fā)生侵襲與轉(zhuǎn)移最嚴(yán)重的后果就是喪失手術(shù)、化療或放療條件，導(dǎo)致患者生存期不長。細(xì)胞之間的黏附性質(zhì)發(fā)生改變是惡性腫瘤的病理變化之一，細(xì)胞與細(xì)胞之間的黏附能力下降，腫瘤細(xì)胞掉落機(jī)會(huì)增加。細(xì)胞之間的連接有同質(zhì)型黏附的機(jī)制，同質(zhì)型黏附主要指同種細(xì)胞之間的黏附能力，細(xì)胞之間的黏附能力主要由黏附分子（CAM）所產(chǎn)生，當(dāng)癌細(xì)胞之間的鏈接結(jié)構(gòu)發(fā)生改變時(shí)，這樣脫落的癌細(xì)胞才得以轉(zhuǎn)移到其他器官和組織中，所以CAM在腫瘤侵犯和轉(zhuǎn)移中起著重要的作用。鈣黏蛋白屬于CAM的一種類型，為鈣依賴性的跨細(xì)胞膜糖黏附蛋白，主要的功能是通過依賴鈣離子使細(xì)胞之間發(fā)生黏附，參與了細(xì)胞分化、遷移等細(xì)胞生長、發(fā)展過程，可以使細(xì)胞之間的同性物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)并結(jié)合使細(xì)胞之間形成一種特定的鏈接。細(xì)胞間的聯(lián)系主要依賴于細(xì)胞黏附因子，而鈣黏蛋白是細(xì)胞黏附因子中重要一員，主要起建立和維持細(xì)胞連接的作用。鈣黏蛋白家族的三大成員出現(xiàn)的位置也不相同，（1）E-鈣黏蛋白：主要可見于成熟上皮細(xì)胞；（2）N-鈣黏蛋白：主要存在于成熟神經(jīng)組織及肌肉組織；（3）P-鈣黏蛋白：主要存在于胎盤細(xì)胞及上皮基底層，后來有實(shí)驗(yàn)證明其在胎盤以后的發(fā)育過程中也有出現(xiàn)。1960年，哈佛大學(xué)的學(xué)者發(fā)現(xiàn)了上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），在惡性腫瘤的發(fā)展進(jìn)程中，EMT使原發(fā)性上皮組織腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT，轉(zhuǎn)化后的瘤細(xì)胞具有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移能力，進(jìn)而侵入血管，通過血運(yùn)轉(zhuǎn)移到身體其他組織和器官，再通過EMT的逆過程形成新的上皮組織轉(zhuǎn)移癌灶。在癌細(xì)胞EMT的過程中，E-鈣黏蛋白表達(dá)明顯減少，N-鈣黏蛋白、vimentin和纖粘連蛋白（FN）等表達(dá)上調(diào)[10-11]，上述因子變化導(dǎo)致細(xì)胞間的連接發(fā)生變化，細(xì)胞間的黏附解體，細(xì)胞失去極性，細(xì)胞之間結(jié)構(gòu)較疏松，細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞支架蛋白發(fā)生重組，這一系列的病理過程最終演變?yōu)槟[瘤細(xì)胞從原發(fā)瘤體上脫離，脫離的瘤細(xì)胞不僅可以侵犯原病灶的其他正常部位，還可以通過血運(yùn)、淋巴管和腹腔種植等多種方式轉(zhuǎn)移到身體其他正常器官和組織。也有新的研究表明，EMT可以使腫瘤細(xì)胞逃逸凋亡[12]。目前體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)證據(jù)都表明，在乳腺癌[13]、食管癌、結(jié)腸癌[14]、肺癌[15]、胃癌[16]、肝癌[17]等多種惡性腫瘤中都發(fā)生了因腫瘤細(xì)胞EMT所調(diào)控的侵襲與轉(zhuǎn)移，并且在腫瘤發(fā)展的各個(gè)分期中，均可見EMT，因此，深入研究EMT與惡性腫瘤發(fā)展的關(guān)鍵聯(lián)系必定為防治腫瘤帶來新思路和新希望。

3 JNK信號(hào)通道與惡性腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移

隨著近年來研究人員對(duì)JNK越來越重視，且認(rèn)識(shí)也不斷深入，逐漸發(fā)現(xiàn)對(duì)JNK信號(hào)通路的調(diào)控極有可能成為臨床上防癌的一個(gè)重要的分子治療靶點(diǎn)。周燕紅等[6]通過研究發(fā)現(xiàn)，JNK參與了大腸癌的侵襲與轉(zhuǎn)移。FN作為一種大分子糖蛋白，是構(gòu)成細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分，哺乳動(dòng)物體內(nèi)FN的分布與含量與腫瘤密切相關(guān)，參與了細(xì)胞增殖、黏附、遷移等過程。FN是衡量腫瘤增殖情況及侵襲的一個(gè)重要標(biāo)志物，是判定腫瘤是否能夠轉(zhuǎn)移的重要指標(biāo)[18]。而周燕紅等[6]研究中分別通過FN依賴型誘導(dǎo)及高選擇性JNK抑制劑SP600125抑制大腸癌LoVo細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，從FN誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)組可發(fā)現(xiàn)，大腸癌LoVo細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和侵襲力明顯增強(qiáng)，p-JNK的表達(dá)明顯增高，然而在JNK抑制劑SP600125實(shí)驗(yàn)組中，大腸癌細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和侵襲力明顯減弱并且p-JNK表達(dá)明顯減低。當(dāng)JNK被信號(hào)分子所激動(dòng)時(shí)，JNK從細(xì)胞質(zhì)移到細(xì)胞核，隨后細(xì)胞核內(nèi)的c-Jun氨基末端2個(gè)絲氨酸殘基被磷酸化，同時(shí)多條重要的信號(hào)通路都參與了JNK的磷酸化過程，活化后的JNK與c-Fos形成異二聚體（AP-1），AP-1為轉(zhuǎn)錄激活因子，進(jìn)一步參與到控制細(xì)胞的增殖過程。JNK可以使大腸癌的基質(zhì)金屬蛋白酶分泌增強(qiáng)，從而可以增加對(duì)腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)的破壞、降解，導(dǎo)致細(xì)胞間黏附能力下降，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲力與轉(zhuǎn)移能力。有研究發(fā)現(xiàn)，在食管癌中[19]，通過Western blotting方法檢測(cè)食管癌的JNK及p-JNK表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)在不同級(jí)別的食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變和食管鱗狀細(xì)胞癌中，JNK及p-JNK表達(dá)明顯差異，主要呈食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變級(jí)別的增高和食管鱗狀細(xì)胞癌的出現(xiàn)，JNK和p-JNK的陽性表達(dá)率及共陽性表達(dá)率呈明顯增高，證明JNK信號(hào)通路參與了食管鱗狀細(xì)胞癌發(fā)，但JNK信號(hào)通路在食管癌發(fā)生發(fā)展的不同階段，其產(chǎn)生的不同生理作用皆不盡相同，作用機(jī)制非常復(fù)雜。Wandler等[20]研究發(fā)現(xiàn)，在利用果蠅為模型的轉(zhuǎn)基因?qū)嶒?yàn)中，轉(zhuǎn)移到上皮細(xì)胞上幽門螺旋桿菌的毒力因子（CagA）可促進(jìn)胃癌的生長和侵襲，而這個(gè)過程有JNK信號(hào)通路的參與和調(diào)控，表明JNK信號(hào)通路的激活促進(jìn)CagA基因在胃癌進(jìn)展的潛在作用，但JNK與RAS誘導(dǎo)胃癌的具體機(jī)制仍然未探索清楚。最近有研究證明，KRAS基因誘導(dǎo)的肺腫瘤形成需要JNK信號(hào)通路的激活[21]，并且磷酸化的JNK與激活的RAS影響哺乳動(dòng)物中多種腫瘤的發(fā)生。在胃癌中，JNK通路的激活信號(hào)可以被檢測(cè)出，在化學(xué)致癌物N-甲基-亞硝基脲誘導(dǎo)小鼠體內(nèi)缺乏JNK1可以表現(xiàn)出胃細(xì)胞凋亡減少和胃腫瘤發(fā)展衰減[22]；Su等[23]發(fā)現(xiàn)一種從肉芝軟珊瑚中提取的復(fù)合活性物質(zhì)，即13-AC，擁有抑制胃癌細(xì)胞的增殖功能和誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡功能，通過上調(diào)Bax和Bad蛋白的表達(dá)水平，下調(diào)B淋巴細(xì)胞瘤-2（Bcl-2）、Bcl-xl和Mcl-1蛋白的表達(dá)水平，以及激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-3（caspase-3）和caspase-9、p38、JNK的磷酸化，而且通過JNK與p38的特異性抑制劑（JNK抑制劑SP600125和p38抑制劑SB03580）預(yù)處理可以減低13-AC對(duì)胃癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用，所以JNK及p38參與了13-AC誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡的過程。本研究證明，13-AC對(duì)胃癌細(xì)胞誘導(dǎo)凋亡作用需要活化的p38和JNK的磷酸化參與以及線粒體-依賴性的凋亡通路的激活。在對(duì)對(duì)苯二胺（p-PD）的致肝癌研究中，p-PD可以誘導(dǎo)人正常張氏肝細(xì)胞死亡且促進(jìn)正常細(xì)胞癌變，在p-PD預(yù)處理的人正常張氏肝細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中可以檢測(cè)到JNK的表達(dá)增加，應(yīng)用JNK抑制劑可以適度抑制細(xì)胞毒性和誘導(dǎo)凋亡的靜態(tài)平衡[24]。Epstein等[25]在通過對(duì)人乳腺癌的研究中，把乳腺癌MCF-7細(xì)胞與植入胚胎共培養(yǎng)時(shí)，可明顯發(fā)現(xiàn)共同培養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)組EMT活性及MCF-7細(xì)胞增殖強(qiáng)于無植入胚胎組，間接證明JNK通路參與到乳腺癌細(xì)胞EMT過程。同時(shí)，JNK信號(hào)通路也被應(yīng)用到發(fā)現(xiàn)新型抗癌劑的研究當(dāng)中，通過抑制JNK或顯性負(fù)c-Jun表達(dá)可以部分阻止過氧化氫酶-過氧化物酶（CPX）誘導(dǎo)的自噬，暗示可能抑制JNK活性增強(qiáng)CPX抗癌活性是治療橫紋肌肉瘤的新策略[26]。在腎透明細(xì)胞癌中，杜昌國等[18]發(fā)現(xiàn)JNK及p38的表達(dá)明顯高于正常的癌旁組織，JNK的表達(dá)在不同分期的腎癌中表達(dá)也有差異，隨著病理分化程度越低，JNK的表達(dá)也降低，其原因可能是，惡性程度越高的腫瘤細(xì)胞增殖速度越快，增殖能力越強(qiáng)，JNK的抗凋亡能力越弱，從而惡性程度高的腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移的能力越強(qiáng)。

4 展 望

惡性腫瘤目前已是全球致死率最高的疾病之一，給許多家庭帶來不幸，防治腫瘤的新方法、新思路無疑將會(huì)成為廣大腫瘤患者的福音，然而發(fā)現(xiàn)防治腫瘤的分子靶向治療是任重而道遠(yuǎn)的，仍有許多難題和挑戰(zhàn)急需攻克。JNK作為一個(gè)重要的分子信號(hào)通路，參與了許多疾病的發(fā)展過程，人們對(duì)于其研究也逐步深入，一些機(jī)制也逐步應(yīng)用到一些臨床和一些疾病當(dāng)中，但在阻礙惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)當(dāng)中，仍應(yīng)用極少，進(jìn)一步揭露JNK在腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移當(dāng)中的作用機(jī)制、與其他信號(hào)通路及細(xì)胞因子的具體聯(lián)系，對(duì)于發(fā)現(xiàn)防治腫瘤的新靶點(diǎn)、預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，并減少腫瘤藥物的耐藥性，有著深遠(yuǎn)的意義。

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Advances in JNK signaling pathway in the invasion and metastasis of neoplasms

Deng Wenbing，Liao Aijun
（Department of Gastroenterology，the First Affiliated Hospital of University South China，Hengyang，Hunan 421001，China）

JNK signaling pathway was involved in the development of various diseases，which may be as an important regulating target between healthy status and sickness of the human body.With the deepening of the research，JNK was acctracting more attention gradually.A large amount of studies and experiments showed that JNK signaling pathway played a very important role in variuos cancers，whose major mechanism was probably JNK involving in the apoptosis，proliferation，differentiation and other physiological and pathologicalprocess of cells and played an important part in the process of invasion and metastasis of tumor.The review learned the JNK signaling pathway by further study and research，which is beneficial to get more effective inspiration and help in the prevention and treatment of malignant tumor for the author.

JNK mitogen-activated protein kinases； Biotransformation； Neoplasm invasiveness； Epithelial cells；Stromal cells； Invasion and metastasis

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.06.002

：A

：1009-5519（2015）06-0804-03

2014-10-29）

鄧文兵（1988-），男，湖南衡陽人，碩士研究生，主要從事消化內(nèi)科臨床工作；E-mail：137932005@qq.com。