雷凱綜述，朱代華審校

（重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院胃腸肛腸外科，重慶400010）

家族性腺瘤性息肉病的診治進展

雷凱綜述，朱代華審校

（重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院胃腸肛腸外科，重慶400010）

腺瘤性息肉病，結腸/診斷；結腸切除術；基因；家庭；綜述

家族性腺瘤性息肉?。╢amilial adenomatous polyposis，F(xiàn)AP）是一種常染色體遺傳病，該病于1721年第1次被報道[1]，具有家族遺傳性，75％～80％的FAP患者存在家族病史。家族性腺瘤性息肉病并非出生后即發(fā)病，一般經歷3個階段，即潛伏期、腫瘤期、癌腫期，直到青少年時才會開始出現(xiàn)息肉，隨著時間進展，息肉的數(shù)量、大小會逐漸增多變大，癥狀也會愈趨明顯，若未經診治，100％會發(fā)生癌變[2]。有研究表明，患者發(fā)病的年齡16～65歲，平均27.8歲，發(fā)生癌變患者的最小年齡11歲，平均35.9歲[3]。癌變可為多灶性、同時性，且轉移早、預后差，因此對FAP患者的早期診治尤為重要。本文就FAP的臨床分型、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、診斷標準、治療方法等方面作一綜述。

1 臨床分型

目前的研究認為，F(xiàn)AP患者根據(jù)全結腸息肉的數(shù)量和發(fā)病年齡可分為經典型家族族性腺瘤性息肉?。╟lassical familial adenoatous polyposis，CFAP）和輕表型家族性腺瘤性息肉（attenuated familial adenomatous polyposis，AFAP），而CFAP根據(jù)息肉數(shù)分別為100～1 000枚和大于1 000枚又分為中間型和嚴重型。FAP伴發(fā)表皮腫稱為Gardner綜合征、伴發(fā)中樞神經系統(tǒng)的惡性腫瘤則稱為Crail′s綜合征（或稱Turcot′s綜合征）。但Cazorla等[4]發(fā)現(xiàn)1例合并Turcot′s綜合征和Gardner′s綜合征的FAP女性患者，其右側腮腺出現(xiàn)黏液表皮樣癌，基因MECT1-MAML2（mucoepidermoid carcinoma translocated 1-mastermind-like 2）融合實驗結果顯示，可能需新的類型來定義此類綜合征。

2 發(fā)病機制

目前研究表明，F(xiàn)AP發(fā)病的基因基礎主要為APC和MYH 2種基因變異所致，有5％～30％的FAP患者會出現(xiàn)無APC基因變異，通過基因檢測發(fā)現(xiàn)其為MYH雙等位基因變異引起[5]。

2.1 APC基因APC基因位于常染色體5q21-q22，包括15個轉錄外顯子，發(fā)生突變范圍廣，在體細胞或胚系中存在超過1 400個突變點，而產物則為糖原合成激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）、β-連環(huán)蛋白和Axin組成的復合物[6]。APC在腸道、皮膚、免疫系統(tǒng)、骨組織、腦組織中通過抑制Wnt信號通路來調控細胞增殖和分化。APC通過下調β-連環(huán)蛋白，阻止其過多進入細胞核。若APC發(fā)生突變后則功能喪失，β-連環(huán)蛋白將在細胞質內堆積，并大量的轉移至細胞核與轉錄激活因子家族TCF/LEF成員結合，從而導致Wnt表達產物持續(xù)異常增加，引起細胞過度增殖并最終導致腫瘤形成[7]。

2.2 MYH基因MYH基因位于染色體1p34.3-p32.1，共16個外顯子，編碼參與堿基切除修復的轉葡糖基酶，其可修復DNA復制過程中插入腺嘌呤（A），防止鳥嘌呤-胞嘧啶（G-C）到胸腺嘧啶-腺嘌呤（T-A）突變[4]。MYH基因呈常染色體隱性遺傳，由Sieber等[8]在結直腸多發(fā)性息肉或典型的腺瘤性息肉病患者中發(fā)現(xiàn)。當堿基切除修復基因MYH發(fā)生突變可導致結直腸息肉和腺癌的高發(fā)。

3 臨床特點

FAP患者臨床上多以便血為主要癥狀，常合并有貧血、腹痛、便次增多、黏液便等，少數(shù)患者會出現(xiàn)腸套疊或腸梗阻癥狀。最典型的特征是全結腸中密集分布著100個以上2～10 mm的管狀或絨毛狀帶蒂腺瘤，尤以乙狀結腸和直腸多見。一般絨毛狀成分較多或細胞重度不典型增生且直徑大于2 cm的息肉易癌變[9]。Newton等[10]縱向研究了在曼徹斯特息肉病中心注冊的492例患者，認為AFP患者的表現(xiàn)型與基因型密切相關。

FAP患者常合并有胃、十二指腸、空回腸息肉，其發(fā)生率高達30％～90％[11]。十二指腸息肉常呈簇生長在十二指腸乳頭及壺腹部是FAP最常見的結腸外特征，壺腹部腫瘤的風險明顯高于普通人群，其中十二指腸癌被認為是導致患者死亡的第二大重要原因[12-13]。但十二指腸息肉癌變相對緩慢，積極的內鏡檢查和手術干預，尤其是針對較大的和高度不典型增生的息肉，可有效地防止FAP患者因癌變死亡[14]。

少數(shù)患者則會出現(xiàn)硬纖維瘤（desmoid tumours，DT）、先天視網膜色素上皮增生（congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium，CHRPE）、表皮樣囊腫、腦瘤、甲狀腺癌、肝母細胞瘤、胰母細胞瘤和泌尿系腫瘤等并發(fā)癥。DT是一種由來源于間質基底干細胞層的高分化成纖維細胞和大量膠原性基質組成的良性纖維性腫塊，發(fā)生率僅為3.5％～5.7％，其呈多發(fā)性，多位于小腸系膜、腹壁或四肢末端，雖不會發(fā)生轉移，但呈浸潤性生長，切除后易復發(fā)甚至加速其生長[15]。Vitellaro等[16]認為，手術方式可作為術后引起DT的一個獨立危險因素，而腹腔鏡手術可明顯減少FAP患者預防性結腸切除術后出現(xiàn)DT的風險。CHRPE是一種由視網膜色素上皮增生并伴有黑素顆粒沉著的肥大細胞呈簇生長引起的特征性眼底病變[17]。CHRPE發(fā)生率約為60％～80％，可先于消化道的病變和癥狀出現(xiàn)，對早期診斷FAP的敏感性和特異性均很高[18]。

4 診斷方法

FAP的診斷標準是結腸腺瘤性息肉超過100個，對于腺瘤少于100個的患者，可結合家族史和視網膜色素上皮增生等結腸外病變進行診斷。直腸指檢、眼底檢查、鋇灌腸放射檢查、內鏡檢查和基因檢測是目前診斷的主要方法。

4.1 眼底檢查1980年Blair等首先報道FAP患者中有CHRPE的眼底改變并指出CHRPE可作為早期診斷FAP的標志。光學相干斷層成像眼底檢查可靠、方便，無痛苦，易于被患者接受，可用于對患者家系進行普查[19]。

4.2 內鏡的應用由于FAP患者的早期臨床表現(xiàn)無特異性，因此對高危人群的篩查結腸鏡檢查是非常重要的[20]。雖然腸鏡對檢測腺瘤是否癌變并不可靠，但其作為一種直觀的檢查手段，且可以作為監(jiān)測和隨訪的重要方式。

由于大多數(shù)的FAP患者伴有胃和十二指腸息肉，所以對胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)十二指腸多發(fā)息肉的患者，應詳細詢問病史，以提高該病的診斷率。已確診的FAP患者應定期胃鏡檢查，即使是在全結直腸切除術后，以盡早發(fā)現(xiàn)十二指腸腺瘤，預防其癌變。超聲胃鏡檢查可精確地探查高度懷疑出現(xiàn)于壺腹部和十二指腸的腺瘤黏膜受侵深度，并可安全地接受內鏡下或局部切除[21]。但胃鏡下常易漏診十二指腸息肉，必要時采用膠囊內鏡可更好地發(fā)現(xiàn)十二指腸處息肉避免漏診[22]。臨床上即使是合并高危險度十二指腸腺瘤的FAP患者出現(xiàn)空腸息肉也極為少見，因此，對FAP患者常規(guī)行空腸鏡檢是沒有必要的[23]。

4.3 基因檢測隨著基因檢測的出現(xiàn)，致病基因的檢出成為可能，可預防及更早地發(fā)現(xiàn)FAP的發(fā)生，同樣也可檢查整個癌變的過程。目前，應用于APC基因胚系突變檢測的方法有變性梯度凝膠電泳、截斷蛋白檢測、限制性片段長度多態(tài)性及單鏈構象多態(tài)分析等。Torrezan等[24]采用一種新的基于靶向基因擴增和對照基因的SYBR綠色反應及比較靶向基因和對照基因之間實驗組和對照組溶解曲線的峰值的比率的雙定量PCR基因分析方法，其可精確地檢測出一組缺失和插入的靶序列，是一個可靠的能替代其他基因檢測的技術。有機構認為，預防性FAP基因檢測將成為10歲后高危兒童的常規(guī)檢測項目。兒童行基因檢查的主要原因：（1）可同時測試家庭里的所有孩子；（2）未來的確定性；（3）為將來的監(jiān)測做好準備[25]。但由于國內大部分醫(yī)療機構難以獨自開展基因檢查，以及患者的認知及經濟能力不允許，在我國還有待進一步推廣普及。

Holec等[26]通過PCR技術分析自直腸拭子棉簽游離出的FAP患者細菌并測試其DNA同源率和APC樣（APC-like）蛋白質產量，發(fā)現(xiàn)FAP患者腸道的細菌中存在APC-like序列。這個研究可以作為一個新的檢測方向，若其被證實可行則有助于FAP患者的早期診治及隨訪。

5 FAP治療

FAP患者未經治療幾乎都會發(fā)生癌變，因此，一旦發(fā)病首選的治療措施為預防性手術治療，同時也可應電灼、非甾類藥物、中醫(yī)藥等治療。

5.1 手術治療目前手術治療的方式較多，手術方式的選擇，應根據(jù)患者息肉的分布部位、是否存在癌變、是否具備密切隨訪條件、術者的技術水平、患者及其家屬的訴求等情況進行合理地選擇。

5.1.1 結直腸全切除回腸造口術此手術是早期的、最經典、最徹底的術式，完全避免了息肉癌變的危險。但回腸造口無控便功能，術后大便次數(shù)較多，腹壁造口周圍皮膚易糜爛感染，常給患者帶來生活不便，且處理盆腔時對盆神經及骶前神經的損傷，嚴重影響著患者排尿及性功能，現(xiàn)僅適用于低位直腸腺瘤癌變且已侵犯肛提肌而無法保留肛門的患者[27]。

5.1.2 結腸全切除、回直腸吻合術（colectomy and ileorectal anastomosis，IRA）此手術簡單、并發(fā)癥少，術后肛門控便功能基本不受影響，易為患者接受，術后直腸病變易于隨診檢查。但由于保留了部分直腸，F(xiàn)AP的靶器官并未徹底去除，仍有再發(fā)可能，甚至發(fā)生惡變。故該術式須將保留的直腸段內所見的腺瘤完全電灼切除。對年輕、無癌變、直腸內息肉較少者，此手術仍不失為一種較為滿意的手術方式，但需終生隨訪。

5.1.3 結腸全切除、直腸黏膜剝除、回腸貯袋肛管吻合術（proctoco-lectomyandileal pouchanal anastomosis，IPAA）

此術式優(yōu)點是切除全部危險的結直腸黏膜，保留肛管及原肛門的位置，保留了部分排便和控便功能，患者排尿和性功能也不受影響，特別是采用回腸儲袋后，既達到了根治要求，又符合患者的生理要求，易為患者接受，且術后13％的癌變率及7％的病死率相對較低，因此成為目前治療FAP的主要手術方式[28]。但容易出現(xiàn)一些并發(fā)癥，如儲袋炎、儲袋梗阻、吻合口瘺和吻合口狹窄等，此時選擇行預防性回腸造口是一種較為穩(wěn)妥的選擇。

5.1.4 腹腔鏡的應用隨著手術器械的進步特別是超聲刀、直線切割閉合器及吻合器等應用，使腹腔鏡手術成功率不斷提高、并發(fā)癥大大減少。腹腔鏡輔助全結腸切除與傳統(tǒng)開腹手術進行對比，發(fā)現(xiàn)腸道功能恢復時間、住院時間明顯短于傳統(tǒng)開腹手術，長期的術后并發(fā)癥也顯著減少，且可降低DT的發(fā)生。

5.2 非甾類藥物循證醫(yī)學調查表明，連續(xù)規(guī)律服用非甾體類抗炎藥，可顯著降低結直腸腺瘤和腺癌的發(fā)病率。FAP患者的腺瘤及腺癌組織中環(huán)氧酶-2（COX-2）表達明顯高于正常上皮，且從正常上皮到腺瘤及癌變的表達趨勢逐漸增強，提示其在FAP腺瘤形成及癌變過程中起重要作用[29]。目前研究認為，COX-2引起腫瘤的機制有2種學說：一是COX-2通過抑制細胞凋亡參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展；二是COX-2促進血管生成利于腫瘤生長[30]。因此，COX-2可作為治療的靶點，通過COX-2抑制劑來治療FAP患者。目前用于治療FAP的藥物主要是舒林酸（sulindac）和塞來昔布（celecoxib）。

5.3 中醫(yī)藥治療Wang等[31]研究認為，黑覆盆子可有效地限制細胞增殖、DNMT1蛋白表達和p16啟動子甲基化，限制腺瘤形成，從而轉歸FAP患者術后的直腸息肉。

綜上所述，F(xiàn)AP臨床上較少有特異性臨床表現(xiàn)，確診時多已起病多年甚至已發(fā)生癌變。當患者出現(xiàn)反復便血和（或）糞便性狀改變的患者時，應考慮到FAP的可能性，追問家族史，并行結腸鏡檢查。由于其癌變率高，一旦確診，應盡早手術切除，并定期隨訪以避免癌變。

[1]趙亮，何若沖，暢任偉，等.家族性腺瘤息肉病6例報告并國內文獻復習[J].山西醫(yī)科大學學報，2011，42（7）：586-588.

[2]Warrier SK，Kalady MF.Familial adenomatous polyposis：challenges and pitfalls of surgical treatment[J].Clin Colon Rectal Surg，2012，25（2）：83-89.

[3]謝玉權，袁興華，鄭朝旭，等.中國人231例家族性腺瘤性息肉病術式選擇的Meta分析[J].中華腫瘤防治雜志，2008，15（7）：537-540.

[4]Cazorla A，Viennet G，Uro-Coste E.Mucoepidermoid carcinoma：A yet unreported cancer associated with familial adenomatous polyposis[J].J Craniomaxillofac Surg，2014，42（3）：262-264.

[5]楊邵瑜，蔡善榮，張?zhí)K展.家族性腺瘤性息肉病及其亞型的臨床及遺傳表型[J].實用腫瘤雜志，2007，22（3）：270-273.

[6]于恩達，徐曉東，孟榮貴.家族性腺瘤性息肉病的臨床特點及研究現(xiàn)狀[J].第二軍醫(yī)大學學報，2006，27（4）：349-352.

[7]張敏，蘭風華.家族性腺瘤性息肉病研究進展[J].國際遺傳學雜志，2014，37（2）：82-88.

[8]Sieber OM，Lipton L，Crabtree M，et al.Multiple colorectal adenomas，classic adenomatous polyposis，and germline mutation in MYH[J].N Engl J Med，2003，248（9）：791-799.

[9]張啟瑜.錢禮腹部外科學[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2006：478-480.

[10]Newton KF，Mallinson EK，Bowen J，et al.Genotype-phenotype correlation in colorectal polyposis[J].Clin Genet，2012，81（6）：521-531.

[11]徐曉東，傅傳剛，宋寧.家族性腺瘤性息肉病伴發(fā)上消化道息肉57例分析[J].中華普通外科雜志，2012，27（8）：613-615.

[12]Maehata Y，Esaki M，Hirahashi M，et al.Duodenal adenomatosis in Ja-panese patients with familial adenomatous polyposis[J].Dig Endosc，2014，26 Suppl 2：30-34.

[13]Mantas D，Charalampoudis P，Nikiteas N，et al.FAP related periampullary adenocarcinoma[J].Int J Surg Case Rep，2013，4（8）：684-686.

[14]Serrano PE，Grant RC，Berk TC，et al.Progression and Management of Duodenal Neoplasia in Familial Adenomatous Polyposis：A Cohort Study [J/OL].Ann Surg（2014-06-19）[2014-07-18].http：//www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/?term=Serrano+PE％2C+Grant+RC％2C+Berk+TC％2C+et+al. +Progression+and+Management+of+Duodenal+Neoplasia+in+Familial+ Adenomatous+Polyposis％3A+A+Cohort+Study％5BJ％2FOL％5D.

[15]趙波，唐衛(wèi)中.家族性腺瘤性息肉病術后并發(fā)腹腔硬纖維瘤1例報告[J].中國實用外科雜志，2013，33（5）：429.

[16]Vitellaro M，Sala P，Signoroni S，et al.Risk of desmoid tumours after open and laparoscopic colectomy in patients with familial adenomatous polyposis[J].Br J Surg，2014，101（5）：558-565.

[17]Tzu JH，Cavuoto KM，Villegas VM，et al.Optical coherence tomography findings of pigmented fundus lesions in familial adenomatous polyposis[J]. Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina，2014，45（1）：69-70.

[18]許延發(fā)，許康玲，賀德棟.家族性腺瘤性息肉病19例臨床分析[J].陜西醫(yī)學雜志，2005，34（2）：204-205.

[19]梁曉東，王國政，楊杰.家族性腺瘤性息肉病伴癌變1例分析[J].中國誤診學雜志，2008，8（27）：6785-6786.

[20]Nie Y，Zhang R，F(xiàn)an K，et al.Familial adenomatous polyposis：a report of 10 cases in 3 generations of a family and literature review[J].Zhonghua Nei Ke Za Zhi，53（4）：290-292.

[21]Azih LC，Broussard BL，Phadnis MA，et al.Endoscopic ultrasound evaluation in the surgical treatment of duodenal and peri-ampullary adenomas [J].World J Gastroenterol，2013，19（4）：511-515.

[22]Yamada A，Watabe H，Iwama T，et al.The prevalence of small intestinal polyps in patients with familial adenomatous polyposis：a prospective capsule endoscopy study[J].Fam Cancer，2014，13（1）：23-28.

[23]Alderlieste YA，Rauws EA，Mathus-Vliegen EM，et al.Prospective enteroscopic evaluation of jejunal polyposis in patients with familial adenomatous polyposis and advanced duodenal polyposis[J].Fam Cancer，2013，12（1）：51-56.

[24]Torrezan GT，da Silva FC，Krepischi AC，et al.A novel SYBR-based duplex qPCR for the detection of gene dosage：detection of an APC large deletion in a familial adenomatous polyposis patient with an unusual phenotype[J].BMC Med Genet，2012，13：55.

[25]Kattentidt-Mouravieva AA，den Heijer M，van Kessel I，et al.How harmful is genetic testing for familial adenomatous polyposis（FAP）in young children；the parents′experience[J].Fam Cancer，2014，13（3）：391-399.

[26]Holec V，Ciernikova S，Wachsmannova L，et al.Analysis of bacteria from intestinal tract of FAP patients for the presence of APC-like sequences[J]. Med Sci Monit，2012，18（8）：CR486-492.

[27]張常華.家族性息肉病的外科治療[J].國外醫(yī)學：外科學分冊，2002，29（3）：160-163.

[28]Koskenvuo L，Renkonen-Sinisalo L，J?rvinen HJ，et al.Risk of cancer and secondary proctectomy after colectomy and ileorectal anastomosis in familial adenomatous polyposis[J].Int J Colorectal Dis，2014，29（2）：225-230.

[29]張英輝，盛劍秋，耿洪剛，等.環(huán)氧合酶2與增殖細胞核抗原在家族性腺瘤性息肉病發(fā)生、發(fā)展中的作用[J].癌癥，2009，28（11）：1181-1185. [30]曹勇，鄭長青.塞來昔布結合結腸鏡下息肉切除術治療家族性腺瘤性息肉病患者的療效[J].實用藥物與臨床，2011，14（3）：209-211.

[31]Wang LS，Burke CA，Hasson H，et al.A phase 1b study of the effects of black raspberries on rectal polyps in patients with familial adenomatous polyposis[J].Cancer Prev Res（Phila），2014，7（7）：666-674.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.02.017

A

1009-5519（2015）02-0206-04

2014-09-21）

雷凱（1989-），男，陜西商洛人，碩士研究生，主要進行結直腸腫瘤的研究；E-mail：352733215@qq.com。

朱代華（E-mail：1131033963@qq.com）。