雷凱綜述，朱代華審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院胃腸肛腸外科，重慶400010）

家族性腺瘤性息肉病的診治進(jìn)展

雷凱綜述，朱代華審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院胃腸肛腸外科，重慶400010）

腺瘤性息肉病，結(jié)腸/診斷；結(jié)腸切除術(shù)；基因；家庭；綜述

家族性腺瘤性息肉?。╢amilial adenomatous polyposis，F(xiàn)AP）是一種常染色體遺傳病，該病于1721年第1次被報(bào)道[1]，具有家族遺傳性，75％～80％的FAP患者存在家族病史。家族性腺瘤性息肉病并非出生后即發(fā)病，一般經(jīng)歷3個(gè)階段，即潛伏期、腫瘤期、癌腫期，直到青少年時(shí)才會(huì)開(kāi)始出現(xiàn)息肉，隨著時(shí)間進(jìn)展，息肉的數(shù)量、大小會(huì)逐漸增多變大，癥狀也會(huì)愈趨明顯，若未經(jīng)診治，100％會(huì)發(fā)生癌變[2]。有研究表明，患者發(fā)病的年齡16～65歲，平均27.8歲，發(fā)生癌變患者的最小年齡11歲，平均35.9歲[3]。癌變可為多灶性、同時(shí)性，且轉(zhuǎn)移早、預(yù)后差，因此對(duì)FAP患者的早期診治尤為重要。本文就FAP的臨床分型、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療方法等方面作一綜述。

1 臨床分型

目前的研究認(rèn)為，F(xiàn)AP患者根據(jù)全結(jié)腸息肉的數(shù)量和發(fā)病年齡可分為經(jīng)典型家族族性腺瘤性息肉?。╟lassical familial adenoatous polyposis，CFAP）和輕表型家族性腺瘤性息肉（attenuated familial adenomatous polyposis，AFAP），而CFAP根據(jù)息肉數(shù)分別為100～1 000枚和大于1 000枚又分為中間型和嚴(yán)重型。FAP伴發(fā)表皮腫稱為Gardner綜合征、伴發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的惡性腫瘤則稱為Crail′s綜合征（或稱Turcot′s綜合征）。但Cazorla等[4]發(fā)現(xiàn)1例合并Turcot′s綜合征和Gardner′s綜合征的FAP女性患者，其右側(cè)腮腺出現(xiàn)黏液表皮樣癌，基因MECT1-MAML2（mucoepidermoid carcinoma translocated 1-mastermind-like 2）融合實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，可能需新的類型來(lái)定義此類綜合征。

2 發(fā)病機(jī)制

目前研究表明，F(xiàn)AP發(fā)病的基因基礎(chǔ)主要為APC和MYH 2種基因變異所致，有5％～30％的FAP患者會(huì)出現(xiàn)無(wú)APC基因變異，通過(guò)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)其為MYH雙等位基因變異引起[5]。

2.1 APC基因APC基因位于常染色體5q21-q22，包括15個(gè)轉(zhuǎn)錄外顯子，發(fā)生突變范圍廣，在體細(xì)胞或胚系中存在超過(guò)1 400個(gè)突變點(diǎn)，而產(chǎn)物則為糖原合成激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）、β-連環(huán)蛋白和Axin組成的復(fù)合物[6]。APC在腸道、皮膚、免疫系統(tǒng)、骨組織、腦組織中通過(guò)抑制Wnt信號(hào)通路來(lái)調(diào)控細(xì)胞增殖和分化。APC通過(guò)下調(diào)β-連環(huán)蛋白，阻止其過(guò)多進(jìn)入細(xì)胞核。若APC發(fā)生突變后則功能喪失，β-連環(huán)蛋白將在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)堆積，并大量的轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核與轉(zhuǎn)錄激活因子家族TCF/LEF成員結(jié)合，從而導(dǎo)致Wnt表達(dá)產(chǎn)物持續(xù)異常增加，引起細(xì)胞過(guò)度增殖并最終導(dǎo)致腫瘤形成[7]。

2.2 MYH基因MYH基因位于染色體1p34.3-p32.1，共16個(gè)外顯子，編碼參與堿基切除修復(fù)的轉(zhuǎn)葡糖基酶，其可修復(fù)DNA復(fù)制過(guò)程中插入腺嘌呤（A），防止鳥嘌呤-胞嘧啶（G-C）到胸腺嘧啶-腺嘌呤（T-A）突變[4]。MYH基因呈常染色體隱性遺傳，由Sieber等[8]在結(jié)直腸多發(fā)性息肉或典型的腺瘤性息肉病患者中發(fā)現(xiàn)。當(dāng)堿基切除修復(fù)基因MYH發(fā)生突變可導(dǎo)致結(jié)直腸息肉和腺癌的高發(fā)。

3 臨床特點(diǎn)

FAP患者臨床上多以便血為主要癥狀，常合并有貧血、腹痛、便次增多、黏液便等，少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)腸套疊或腸梗阻癥狀。最典型的特征是全結(jié)腸中密集分布著100個(gè)以上2～10 mm的管狀或絨毛狀帶蒂腺瘤，尤以乙狀結(jié)腸和直腸多見(jiàn)。一般絨毛狀成分較多或細(xì)胞重度不典型增生且直徑大于2 cm的息肉易癌變[9]。Newton等[10]縱向研究了在曼徹斯特息肉病中心注冊(cè)的492例患者，認(rèn)為AFP患者的表現(xiàn)型與基因型密切相關(guān)。

FAP患者常合并有胃、十二指腸、空回腸息肉，其發(fā)生率高達(dá)30％～90％[11]。十二指腸息肉常呈簇生長(zhǎng)在十二指腸乳頭及壺腹部是FAP最常見(jiàn)的結(jié)腸外特征，壺腹部腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于普通人群，其中十二指腸癌被認(rèn)為是導(dǎo)致患者死亡的第二大重要原因[12-13]。但十二指腸息肉癌變相對(duì)緩慢，積極的內(nèi)鏡檢查和手術(shù)干預(yù)，尤其是針對(duì)較大的和高度不典型增生的息肉，可有效地防止FAP患者因癌變死亡[14]。

少數(shù)患者則會(huì)出現(xiàn)硬纖維瘤（desmoid tumours，DT）、先天視網(wǎng)膜色素上皮增生（congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium，CHRPE）、表皮樣囊腫、腦瘤、甲狀腺癌、肝母細(xì)胞瘤、胰母細(xì)胞瘤和泌尿系腫瘤等并發(fā)癥。DT是一種由來(lái)源于間質(zhì)基底干細(xì)胞層的高分化成纖維細(xì)胞和大量膠原性基質(zhì)組成的良性纖維性腫塊，發(fā)生率僅為3.5％～5.7％，其呈多發(fā)性，多位于小腸系膜、腹壁或四肢末端，雖不會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移，但呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，切除后易復(fù)發(fā)甚至加速其生長(zhǎng)[15]。Vitellaro等[16]認(rèn)為，手術(shù)方式可作為術(shù)后引起DT的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而腹腔鏡手術(shù)可明顯減少FAP患者預(yù)防性結(jié)腸切除術(shù)后出現(xiàn)DT的風(fēng)險(xiǎn)。CHRPE是一種由視網(wǎng)膜色素上皮增生并伴有黑素顆粒沉著的肥大細(xì)胞呈簇生長(zhǎng)引起的特征性眼底病變[17]。CHRPE發(fā)生率約為60％～80％，可先于消化道的病變和癥狀出現(xiàn)，對(duì)早期診斷FAP的敏感性和特異性均很高[18]。

4 診斷方法

FAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)是結(jié)腸腺瘤性息肉超過(guò)100個(gè)，對(duì)于腺瘤少于100個(gè)的患者，可結(jié)合家族史和視網(wǎng)膜色素上皮增生等結(jié)腸外病變進(jìn)行診斷。直腸指檢、眼底檢查、鋇灌腸放射檢查、內(nèi)鏡檢查和基因檢測(cè)是目前診斷的主要方法。

4.1 眼底檢查1980年Blair等首先報(bào)道FAP患者中有CHRPE的眼底改變并指出CHRPE可作為早期診斷FAP的標(biāo)志。光學(xué)相干斷層成像眼底檢查可靠、方便，無(wú)痛苦，易于被患者接受，可用于對(duì)患者家系進(jìn)行普查[19]。

4.2 內(nèi)鏡的應(yīng)用由于FAP患者的早期臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，因此對(duì)高危人群的篩查結(jié)腸鏡檢查是非常重要的[20]。雖然腸鏡對(duì)檢測(cè)腺瘤是否癌變并不可靠，但其作為一種直觀的檢查手段，且可以作為監(jiān)測(cè)和隨訪的重要方式。

由于大多數(shù)的FAP患者伴有胃和十二指腸息肉，所以對(duì)胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)十二指腸多發(fā)息肉的患者，應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)病史，以提高該病的診斷率。已確診的FAP患者應(yīng)定期胃鏡檢查，即使是在全結(jié)直腸切除術(shù)后，以盡早發(fā)現(xiàn)十二指腸腺瘤，預(yù)防其癌變。超聲胃鏡檢查可精確地探查高度懷疑出現(xiàn)于壺腹部和十二指腸的腺瘤黏膜受侵深度，并可安全地接受內(nèi)鏡下或局部切除[21]。但胃鏡下常易漏診十二指腸息肉，必要時(shí)采用膠囊內(nèi)鏡可更好地發(fā)現(xiàn)十二指腸處息肉避免漏診[22]。臨床上即使是合并高危險(xiǎn)度十二指腸腺瘤的FAP患者出現(xiàn)空腸息肉也極為少見(jiàn)，因此，對(duì)FAP患者常規(guī)行空腸鏡檢是沒(méi)有必要的[23]。

4.3 基因檢測(cè)隨著基因檢測(cè)的出現(xiàn)，致病基因的檢出成為可能，可預(yù)防及更早地發(fā)現(xiàn)FAP的發(fā)生，同樣也可檢查整個(gè)癌變的過(guò)程。目前，應(yīng)用于APC基因胚系突變檢測(cè)的方法有變性梯度凝膠電泳、截?cái)嗟鞍讬z測(cè)、限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性及單鏈構(gòu)象多態(tài)分析等。Torrezan等[24]采用一種新的基于靶向基因擴(kuò)增和對(duì)照基因的SYBR綠色反應(yīng)及比較靶向基因和對(duì)照基因之間實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組溶解曲線的峰值的比率的雙定量PCR基因分析方法，其可精確地檢測(cè)出一組缺失和插入的靶序列，是一個(gè)可靠的能替代其他基因檢測(cè)的技術(shù)。有機(jī)構(gòu)認(rèn)為，預(yù)防性FAP基因檢測(cè)將成為10歲后高危兒童的常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目。兒童行基因檢查的主要原因：（1）可同時(shí)測(cè)試家庭里的所有孩子；（2）未來(lái)的確定性；（3）為將來(lái)的監(jiān)測(cè)做好準(zhǔn)備[25]。但由于國(guó)內(nèi)大部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)難以獨(dú)自開(kāi)展基因檢查，以及患者的認(rèn)知及經(jīng)濟(jì)能力不允許，在我國(guó)還有待進(jìn)一步推廣普及。

Holec等[26]通過(guò)PCR技術(shù)分析自直腸拭子棉簽游離出的FAP患者細(xì)菌并測(cè)試其DNA同源率和APC樣（APC-like）蛋白質(zhì)產(chǎn)量，發(fā)現(xiàn)FAP患者腸道的細(xì)菌中存在APC-like序列。這個(gè)研究可以作為一個(gè)新的檢測(cè)方向，若其被證實(shí)可行則有助于FAP患者的早期診治及隨訪。

5 FAP治療

FAP患者未經(jīng)治療幾乎都會(huì)發(fā)生癌變，因此，一旦發(fā)病首選的治療措施為預(yù)防性手術(shù)治療，同時(shí)也可應(yīng)電灼、非甾類藥物、中醫(yī)藥等治療。

5.1 手術(shù)治療目前手術(shù)治療的方式較多，手術(shù)方式的選擇，應(yīng)根據(jù)患者息肉的分布部位、是否存在癌變、是否具備密切隨訪條件、術(shù)者的技術(shù)水平、患者及其家屬的訴求等情況進(jìn)行合理地選擇。

5.1.1 結(jié)直腸全切除回腸造口術(shù)此手術(shù)是早期的、最經(jīng)典、最徹底的術(shù)式，完全避免了息肉癌變的危險(xiǎn)。但回腸造口無(wú)控便功能，術(shù)后大便次數(shù)較多，腹壁造口周圍皮膚易糜爛感染，常給患者帶來(lái)生活不便，且處理盆腔時(shí)對(duì)盆神經(jīng)及骶前神經(jīng)的損傷，嚴(yán)重影響著患者排尿及性功能，現(xiàn)僅適用于低位直腸腺瘤癌變且已侵犯肛提肌而無(wú)法保留肛門的患者[27]。

5.1.2 結(jié)腸全切除、回直腸吻合術(shù)（colectomy and ileorectal anastomosis，IRA）此手術(shù)簡(jiǎn)單、并發(fā)癥少，術(shù)后肛門控便功能基本不受影響，易為患者接受，術(shù)后直腸病變易于隨診檢查。但由于保留了部分直腸，F(xiàn)AP的靶器官并未徹底去除，仍有再發(fā)可能，甚至發(fā)生惡變。故該術(shù)式須將保留的直腸段內(nèi)所見(jiàn)的腺瘤完全電灼切除。對(duì)年輕、無(wú)癌變、直腸內(nèi)息肉較少者，此手術(shù)仍不失為一種較為滿意的手術(shù)方式，但需終生隨訪。

5.1.3 結(jié)腸全切除、直腸黏膜剝除、回腸貯袋肛管吻合術(shù)（proctoco-lectomyandileal pouchanal anastomosis，IPAA）

此術(shù)式優(yōu)點(diǎn)是切除全部危險(xiǎn)的結(jié)直腸黏膜，保留肛管及原肛門的位置，保留了部分排便和控便功能，患者排尿和性功能也不受影響，特別是采用回腸儲(chǔ)袋后，既達(dá)到了根治要求，又符合患者的生理要求，易為患者接受，且術(shù)后13％的癌變率及7％的病死率相對(duì)較低，因此成為目前治療FAP的主要手術(shù)方式[28]。但容易出現(xiàn)一些并發(fā)癥，如儲(chǔ)袋炎、儲(chǔ)袋梗阻、吻合口瘺和吻合口狹窄等，此時(shí)選擇行預(yù)防性回腸造口是一種較為穩(wěn)妥的選擇。

5.1.4 腹腔鏡的應(yīng)用隨著手術(shù)器械的進(jìn)步特別是超聲刀、直線切割閉合器及吻合器等應(yīng)用，使腹腔鏡手術(shù)成功率不斷提高、并發(fā)癥大大減少。腹腔鏡輔助全結(jié)腸切除與傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)腸道功能恢復(fù)時(shí)間、住院時(shí)間明顯短于傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)，長(zhǎng)期的術(shù)后并發(fā)癥也顯著減少，且可降低DT的發(fā)生。

5.2 非甾類藥物循證醫(yī)學(xué)調(diào)查表明，連續(xù)規(guī)律服用非甾體類抗炎藥，可顯著降低結(jié)直腸腺瘤和腺癌的發(fā)病率。FAP患者的腺瘤及腺癌組織中環(huán)氧酶-2（COX-2）表達(dá)明顯高于正常上皮，且從正常上皮到腺瘤及癌變的表達(dá)趨勢(shì)逐漸增強(qiáng)，提示其在FAP腺瘤形成及癌變過(guò)程中起重要作用[29]。目前研究認(rèn)為，COX-2引起腫瘤的機(jī)制有2種學(xué)說(shuō)：一是COX-2通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展；二是COX-2促進(jìn)血管生成利于腫瘤生長(zhǎng)[30]。因此，COX-2可作為治療的靶點(diǎn)，通過(guò)COX-2抑制劑來(lái)治療FAP患者。目前用于治療FAP的藥物主要是舒林酸（sulindac）和塞來(lái)昔布（celecoxib）。

5.3 中醫(yī)藥治療Wang等[31]研究認(rèn)為，黑覆盆子可有效地限制細(xì)胞增殖、DNMT1蛋白表達(dá)和p16啟動(dòng)子甲基化，限制腺瘤形成，從而轉(zhuǎn)歸FAP患者術(shù)后的直腸息肉。

綜上所述，F(xiàn)AP臨床上較少有特異性臨床表現(xiàn)，確診時(shí)多已起病多年甚至已發(fā)生癌變。當(dāng)患者出現(xiàn)反復(fù)便血和（或）糞便性狀改變的患者時(shí)，應(yīng)考慮到FAP的可能性，追問(wèn)家族史，并行結(jié)腸鏡檢查。由于其癌變率高，一旦確診，應(yīng)盡早手術(shù)切除，并定期隨訪以避免癌變。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.02.017

A

1009-5519（2015）02-0206-04

2014-09-21）

雷凱（1989-），男，陜西商洛人，碩士研究生，主要進(jìn)行結(jié)直腸腫瘤的研究；E-mail：352733215@qq.com。

朱代華（E-mail：1131033963@qq.com）。