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培美曲塞治療非小細(xì)胞肺癌及其腦轉(zhuǎn)移的臨床研究

作者單位:650031 昆明，昆明醫(yī)科大學(xué)成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院臨床學(xué)院

趙送會(huì)(綜述)，陳宏(審校)

[關(guān)鍵詞]非小細(xì)胞肺癌；培美曲塞；化學(xué)治療；腦轉(zhuǎn)移

肺癌是目前最常見的惡性腫瘤之一，臨床分為小細(xì)胞肺癌(SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。70%的NSCLC患者確診時(shí)已屬中晚期而無手術(shù)機(jī)會(huì)，以化療為主的綜合治療有一定的療效，特別是以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，延長了中晚期NSCLC患者的生存時(shí)間，但總體效果不盡人意。培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium，PMD)是一種人工合成的多靶點(diǎn)抗代謝類抗癌藥物[1-3]，通過抑制葉酸代謝過程中的胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷甲?；D(zhuǎn)移酶活性，使嘌呤和胸腺嘧啶核苷生物合成減少而影響腫瘤細(xì)胞DNA合成，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用[4]。通過前期的臨床研究，已經(jīng)確定了PMD在NSCLC一線、二線和維持治療中的地位。筆者對近年來PMD在NSCLC及其腦轉(zhuǎn)移治療中的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1培美曲塞在NSCLC一線治療中的應(yīng)用

JMDB研究顯示了培美曲塞在NSCLC治療中的優(yōu)勢[5]，尤其是對于病理類型為非鱗癌的患者，之后培美曲塞被FDA批準(zhǔn)為非鱗癌NSCLC的一線治療。隨后越來越多的臨床試驗(yàn)不斷證實(shí)培美曲塞具有較好療效，且毒副反應(yīng)輕的優(yōu)點(diǎn)。近期的一項(xiàng)Ⅱ期研究表明，對于局部晚期NSCLC，培美曲塞聯(lián)合鉑類能取得很好的臨床療效，甚至優(yōu)于其他含鉑治療方案，尤其是對于肺腺癌的患者[6]。該研究顯示培美曲塞組的中位疾病無進(jìn)展生存時(shí)間(mPFS)為6.0個(gè)月，中位總生存時(shí)間(mOS)為11.7個(gè)月，1年生存率為47.5%，客觀緩解率為32.3%，相關(guān)的藥物不良反應(yīng)也較已知的文獻(xiàn)報(bào)道低。進(jìn)行一項(xiàng)臨床試驗(yàn)了解培美曲塞在中國患者中的療效，結(jié)果表明：mPFS為6.79個(gè)月，mOS為11.67個(gè)月[7]。該試驗(yàn)還證實(shí)，PS 0~1分比PS 2~3分的患者有更長的mPFS，mPFS分別為7.07個(gè)月和2.94個(gè)月(P<0.01)；不吸煙患者較吸煙患者有較長的mPFS，分別為7.67個(gè)月和5.89個(gè)月(P<0.01)。

大多數(shù)的臨床研究都是針對PS評分≤1的患者，Zukin等[8]進(jìn)行一項(xiàng)Ⅲ期研究，比較培美曲塞單藥和培美曲塞聯(lián)合卡鉑在PS=2分患者中的療效，主要研究終點(diǎn)為總生存時(shí)間。結(jié)果表明，單藥組和聯(lián)合組mOS分別為5.3個(gè)月和9.3個(gè)月，反應(yīng)率分別為10.3%和23.8%(P<0.05)，mPFS分別為2.8個(gè)月和5.8個(gè)月(P<0.01)，提示培美曲塞聯(lián)合鉑類可作為PS=2分的NSCLC一線治療方案，其療效優(yōu)于單藥化療。

同步放化療目前是初治的局部晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。Gadgeel等[9]報(bào)道一項(xiàng)Ⅱ期研究，培美曲塞聯(lián)合順鉑3周方案化療3個(gè)周期，同步行胸部放療，后以多西他賽鞏固治療3個(gè)周期。結(jié)果表明，mOS為34個(gè)月，1年生存率為66%。由此可以看出，培美曲塞聯(lián)合放療對于局部進(jìn)展的NSCLC不失為一個(gè)好的選擇。

2培美曲塞在NSCLC二線治療中的應(yīng)用

基于JMEI研究[10]，培美曲塞被FDA批準(zhǔn)單藥治療應(yīng)用于曾接受過以鉑類為基礎(chǔ)一線化療后的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性NSCLC的二線治療，隨后又將其治療范圍規(guī)范為非鱗癌的NSCLC。JMID研究是考慮到種族影響在中國患者中進(jìn)行的一項(xiàng)研究[11]，結(jié)果表明：培美曲塞組對比多西他賽組，mPFS分別為3.1個(gè)月和2.8個(gè)月，客觀緩解率(ORR)分別為9.6%和4.1%；后續(xù)的組織學(xué)分析表明，培美曲塞組在肺腺癌中有更長的中位OS和PFS，以及更高的ORR。

培美曲塞聯(lián)合靶向藥物的療效如何，Lee等[12]進(jìn)行一項(xiàng)研究，比較培美曲塞聯(lián)合厄羅替尼和這兩個(gè)藥分別單藥進(jìn)行二線治療NSCLC的臨床療效，主要研究終點(diǎn)是mPFS。結(jié)果表明，培美曲塞聯(lián)合厄洛替尼組mPFS較厄羅替尼、培美曲塞單藥組有很大的提高，mPFS分別是7.4個(gè)月、3.8個(gè)月和4.4個(gè)月，顯示培美曲塞聯(lián)合靶向治療在二線治療中較單藥具有一定的優(yōu)勢。2012年ASCO會(huì)議上報(bào)道的SELECT研究，旨在探究對含鉑化療失敗的復(fù)發(fā)或進(jìn)展的NSCLC患者，進(jìn)行二線多西他賽或培美曲塞治療加入西妥昔單抗是否能延長患者的mPFS。該試驗(yàn)沒有取得陽性結(jié)果，二線治療中多西他賽或培美曲塞加入西妥昔單抗并不能改善患者的療效。貝伐單抗是一種血管生成因子抑制劑，與很多的化療藥物具有臨床協(xié)同作用。Adjei等[13]的臨床研究分析培美曲塞聯(lián)合貝伐單抗的二線治療的療效，結(jié)果顯示兩者聯(lián)合的mOS和mPFS分別為8.6個(gè)月和4.0個(gè)月。該研究還對入組患者的基因型進(jìn)行分析，6號外顯子SLC19A1(2522)C到T的多態(tài)性與mPFS相關(guān)(P<0.01)，而IVS1(1307)C到T的多態(tài)性與mOS相關(guān)(P<0.01)。該研究提出了培美曲塞聯(lián)合貝伐單抗的療效和毒性預(yù)測需要基因多態(tài)性分析，但需進(jìn)一步的大宗藥物基因研究。

3培美曲塞在NSCLC維持治療中的應(yīng)用

近年來維持治療受到腫瘤學(xué)者越來越多的關(guān)注，它是對一線治療結(jié)束后，對無疾病進(jìn)展的患者進(jìn)行維持鞏固治療。JMEN研究旨在比較最佳支持治療聯(lián)合培美曲塞維持治療或安慰劑之間的療效，主要研究終點(diǎn)為mPFS[14]。結(jié)果顯示，培美曲塞組較安慰劑組mPFS明顯延長，分別為4.0個(gè)月和2.0個(gè)月，兩組的mOS分別為13.4個(gè)月和10.6個(gè)月。研究還發(fā)現(xiàn)非鱗癌患者有更長的mPFS和mOS。基于此項(xiàng)研究，培美曲塞被FDA批準(zhǔn)用于局部晚期或者轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC 4個(gè)周期一線含鉑化療后的維持治療。隨后的PARAMOUNT研究對培美曲塞和安慰劑在局部進(jìn)展期NSCLC維持治療中的療效進(jìn)行試驗(yàn)[15]，結(jié)果顯示：培美曲塞較安慰劑能顯著降低疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)(P<0.01)，提高患者的mPFS，分別為4.1個(gè)月和2.8個(gè)月，藥物相關(guān)的3/4級血液學(xué)不良事件，培美曲塞組高于安慰劑組(P<0.01)。該研究之后進(jìn)一步得出培美曲塞維持治療組患者的mOS達(dá)到13.9個(gè)月，而安慰劑組僅為11.0個(gè)月(P<0.05)。H3E-MC-JMEN研究是一項(xiàng)關(guān)于培美曲塞維持治療在NSCLC生存質(zhì)量方面的Ⅲ期臨床研究[16]，結(jié)果表明：除引起輕微的食欲下降外，在無其他很高的毒性反應(yīng)率的情況下，培美曲塞能夠顯著地推遲疼痛和咯血癥狀的出現(xiàn)，并延緩病情惡化，從而在總生存的提高上顯示出了比較高的臨床獲益。

AVAPERL研究將一線治療后緩解或穩(wěn)定的患者隨機(jī)分為貝伐單抗(7.5 mg/kg)加或者不加培美曲塞維持治療[17]，結(jié)果顯示：貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞維持治療組較單藥有更長的mPFS，分別是7.4個(gè)月和3.7個(gè)月(P<0.01)；mOS從一線誘導(dǎo)開始，單藥維持組為15.7個(gè)月，而聯(lián)合組截止到隨訪時(shí)還沒有達(dá)到。說明貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞維持治療較貝伐單抗單藥可以使患者在mPFS上顯著獲益?？鼓[瘤血管生成藥物的引入，也為NSCLC維持治療藥物選擇上提供了新思路。

4培美曲塞在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中的應(yīng)用

腦轉(zhuǎn)移是NSCLC的一個(gè)常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，它常伴有神經(jīng)系統(tǒng)和認(rèn)知功能障礙的發(fā)生[18]。由于血腦屏障的作用，限制了很多大分子化療藥物的應(yīng)用，故預(yù)后較差。有研究表明，培美曲塞對于血腦屏障的滲透濃度比甲氨蝶呤要稍高[19]。一項(xiàng)研究表明，培美曲塞治療腦轉(zhuǎn)移的NSCLC臨床獲益達(dá)69%，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶的反應(yīng)率為28.2%[20]。兩個(gè)隨機(jī)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明[21]，以培美曲塞為基礎(chǔ)的治療組腦部轉(zhuǎn)移的復(fù)發(fā)率與非培美曲塞組相比，分別為3.2%和6.6%(P<0.01)，試驗(yàn)還表明培美曲塞組較對照組也表現(xiàn)出一個(gè)低的腦部轉(zhuǎn)移率，且腦轉(zhuǎn)移較其他部位轉(zhuǎn)移的預(yù)后更差，mOS分別為7.4個(gè)月和11.1個(gè)月(P<0.01)，這表明腦轉(zhuǎn)移是一個(gè)很重要的預(yù)后因素，而培美曲塞可降低腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

對于腦轉(zhuǎn)移的患者，全腦照射治療也是一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的治療方式。近年的一些研究也表明，其與化療或EGFR-TKIs聯(lián)合治療肺癌腦轉(zhuǎn)移能夠提高療效[22-24]。前期的一些臨床研究表明，低劑量放療具有化療增敏作用，從而提高化療療效。Dinglin等[25]觀察培美曲塞和順鉑聯(lián)合全腦放療(30 Gy/10F/12 d)在肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者中的療效，結(jié)果顯示，顱內(nèi)和顱外客觀反應(yīng)率分別為68.3%和34.1%，mPFS為10.6個(gè)月，mOS為12.6個(gè)月。該研究顯示出好的臨床療效，這可能與入組患者全部為腺癌以及放化療聯(lián)合治療等因素相關(guān)。目前培美曲塞聯(lián)合放療在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中進(jìn)行的研究還比較少，基于其相對較好的臨床療效，更多的臨床試驗(yàn)尤其是Ⅲ期的臨床研究是非常有必要的。

5小結(jié)

培美曲塞在NSCLC及其腦轉(zhuǎn)移患者的治療中取得很好的效果，尤其是對于非鱗癌的NSCLC，在一定程度上優(yōu)于其他第三代抗腫瘤藥物，且不良反應(yīng)相對較輕。其最主要的毒性反應(yīng)為骨髓抑制、皮膚和胃腸道反應(yīng)。在補(bǔ)充葉酸、維生素B12、激素及預(yù)防性處理后，這些毒性反應(yīng)的發(fā)生率明顯降低。雖然培美曲塞在NSCLC的治療中取得了相對可觀的療效，但對于肺癌患者來說，總的生存率仍然很低，還有一些問題值得進(jìn)一步研究，如化療與放療、靶向藥物的聯(lián)用以及給藥順序、劑量等，如何得出最佳的組合方式，盡可能地使患者取得最大的生存獲益，是人們需要重視的問題，同時(shí)還應(yīng)注意患者個(gè)體化的差異，個(gè)體化治療是未來腫瘤治療的研究方向。

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(收稿日期:2014-10-08)

文章編號1004-0188(2015)01-0105-03

doi:10.3969/j.issn.1004-0188.2015.01.045

中圖分類號R 734.2

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