郝國(guó)貞，高恒波，范衛(wèi)澤，楊靜靜，汪雁博，姜云發(fā)，谷新順，傅向華

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·論著·

左西孟旦治療老年慢性心力衰竭的效果與安全性評(píng)價(jià)

郝國(guó)貞，高恒波，范衛(wèi)澤，楊靜靜，汪雁博，姜云發(fā)，谷新順，傅向華

目的 評(píng)價(jià)老年慢性心力衰竭(CHF)患者應(yīng)用左西孟旦治療的效果及安全性。方法 選取2012年9月—2013年12月于河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心血管內(nèi)科住院治療的老年CHF患者50例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組(26例)和左西孟旦組(24例)。兩組患者均進(jìn)行常規(guī)基礎(chǔ)治療，左西孟旦組在此基礎(chǔ)上采用左西孟旦注射液，初始10 min給予負(fù)荷量12 μg/kg靜脈注射，繼而以0.1 μg·kg-1·min-1微量泵入，1 h后將輸注速率增至0.2 μg·kg-1·min-1持續(xù)23 h，5 d后以同樣方法給予第2次治療。觀察兩組用藥前及用藥后10 d血B型腦鈉肽(BNP)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、每搏心輸出量(SV)、呼吸困難情況、全身狀況評(píng)估、6分鐘步行試驗(yàn)；用藥后10 d紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)分級(jí)顯效率；3個(gè)月內(nèi)再住院率及病死率；監(jiān)測(cè)用藥前30 min及用藥后1、12、24 h呼吸頻率、心率、血壓等生命體征；用藥前及用藥后24 h、10 d血紅蛋白(Hb)、血肌酐(Scr)、血鉀值；觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 用藥前，兩組BNP、LVEF、SV、呼吸困難情況、全身狀況評(píng)估和6分鐘步行試驗(yàn)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；用藥后10 d，左西孟旦組BNP、呼吸困難情況和全身狀況評(píng)估均低于對(duì)照組；LVEF、SV和6分鐘步行試驗(yàn)均高于對(duì)照組(P<0.05)。左西孟旦組NYHA顯效率高于對(duì)照組(χ2=5.265，P=0.022)。用藥期間左西孟旦組不良反應(yīng)發(fā)生率為12.5%(3/24)，對(duì)照組為3.8%(1/26)。用藥3個(gè)月內(nèi)，對(duì)照組再住院率為23.1%(6/26)、病死率為11.5%(3/26)，左西孟旦組分別為8.3%(2/24)、8.3%(2/24)。兩組再住院率和病死率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.018、0.142，P=0.155、0.706)。兩組用藥前后HR、R、SBP、DBP、Scr、血鉀和Hb時(shí)間與組間的交互作用均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組HR、R、血鉀組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 左西孟旦注射液治療老年CHF療效顯著，可有效改善患者心功能分級(jí)，增加LVEF，且不增加再住院率和病死率，但有增加低血鉀的趨勢(shì)。

心力衰竭；左西孟旦；每搏輸出量；老年人

郝國(guó)貞，高恒波，范衛(wèi)澤，等.左西孟旦治療老年慢性心力衰竭的效果與安全性評(píng)價(jià)[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2015，18(26)：3153-3157.[www.chinagp.net]

Hao GZ，Gao HB，F(xiàn)an WZ，et al.Efficacy and safety of levosimendan in the treatment of elderly patients with chronic heart failure[J].Chinese General Practice，2015，18(26)：3153-3157.

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是大多數(shù)器質(zhì)性心臟病進(jìn)展的結(jié)局，也是目前最重要的心血管疾病和最主要的死亡原因之一[1]。隨著老齡化社會(huì)的發(fā)展，老年患者已經(jīng)成為CHF的主要發(fā)病群體。目前CHF藥物治療的基本原則是在傳統(tǒng)強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管的基礎(chǔ)上，同時(shí)抑制神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)的過(guò)度激活，改善心室重構(gòu)。臨床上應(yīng)用的傳統(tǒng)正性肌力藥物(如地高辛、米力農(nóng)、多巴酚丁胺等)可加強(qiáng)心肌收縮能力，從而改善心力衰竭癥狀，但此類(lèi)藥物增加心肌耗氧量及心臟負(fù)荷，對(duì)于以冠心病為主要病因的心力衰竭患者可造成心肌缺血加重，引起或加重心律失常，甚至增加病死率，同時(shí)也缺乏上述藥物改善患者預(yù)后的有效證據(jù)[2]。近年來(lái)，左西孟旦作為一種新型鈣增敏劑在急性心力衰竭研究上取得了一些較好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。但是目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于左西孟旦對(duì)老年CHF患者的療效和安全性尚缺乏研究。本研究旨在評(píng)價(jià)老年CHF患者應(yīng)用左西孟旦治療的效果及安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡65～80歲的住院患者；(2)符合紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)；(3)超聲心動(dòng)圖證實(shí)左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<40%；(4)采用常規(guī)治療〔如利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)和洋地黃類(lèi)藥物等〕效果不佳。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)心源性休克、血容量不足、低血壓〔收縮壓(SBP)<85 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)〕；(2)肝腎功能不全，電解質(zhì)紊亂；(3)明確的惡性腫瘤、自身免疫性疾病、慢性阻塞性肺疾病、嚴(yán)重的甲狀腺疾病及近期(≤6個(gè)月)有外科手術(shù)及腦血管意外；(4)嚴(yán)重的心臟瓣膜疾病、心包疾病、急性心肌梗死；(5)嚴(yán)重的心律失常(如非持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速、陣發(fā)性快速心房顫動(dòng)等)；(6)對(duì)左西孟旦及其他心力衰竭藥物過(guò)敏；(7)拒絕參與本項(xiàng)研究及自動(dòng)出組。

1.3 研究對(duì)象 選取2012年9月—2013年12月于河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心血管內(nèi)科住院治療的老年CHF患者50例，其中男27例，女23例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組(26例)和左西孟旦組(24例)。

1.4 治療方案 兩組患者均進(jìn)行常規(guī)基礎(chǔ)治療，包括控制原發(fā)疾病、利尿、擴(kuò)血管、限鹽等治療。左西孟旦組在此基礎(chǔ)上采用左西孟旦注射液(悅文，規(guī)格：5 ml，12.5 mg/支，山東齊魯制藥)，初始10 min給予負(fù)荷量12 μg/kg靜脈注射，繼而以0.1 μg·kg-1·min-1微量泵入，1 h后將輸注速率增至0.2 μg·kg-1·min-1持續(xù)23 h，5 d后以同樣方法給予第2次治療。保證SBP≥85 mm Hg，平均壓≥65 mm Hg，心率≤120次/min，如出現(xiàn)頭昏、頭疼、嘔吐等不良反應(yīng)時(shí)則減量。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 療效指標(biāo) (1)用藥前、用藥后10 d血B型腦鈉肽(BNP)水平(采血后放入加抗凝劑的采血管中，采用美國(guó)Biosite快速心肌梗死/心力衰竭診斷儀檢測(cè))；(2)用藥前、用藥后10 d兩組患者行心臟超聲檢查(飛利浦心悅IE33超聲心動(dòng)圖儀)，觀察LVEF、每搏心輸出量(SV)；(3)用藥后10 d NYHA分級(jí)顯效率，顯效定義為心功能分級(jí)較用藥前進(jìn)步1級(jí)及以上；(4)用藥前、用藥后10 d評(píng)估兩組患者呼吸困難情況及全身狀況(呼吸困難程度評(píng)估級(jí)別：平臥位呼吸1分，夜間陣發(fā)性呼吸困難2分，半臥位呼吸3分，端坐呼吸4分；全身狀況評(píng)估：伴有肺部啰音，頸靜脈怒張，肝腫大，水腫和乏力，具備以上指征各記1分)；(5)用藥前、用藥后10 d患者行6分鐘步行試驗(yàn)；(6)3個(gè)月內(nèi)再住院率及病死率。

1.5.2 安全性指標(biāo) (1)用藥前30 min及用藥后1、12、24 h監(jiān)測(cè)呼吸頻率(HR)、心率(R)、SBP和舒張壓(DBP)等生命體征；(2)用藥前及用藥后24 h、10 d血肌酐(Scr)、血鉀、血紅蛋白(Hb)值；(3)觀察頭暈、胃腸道反應(yīng)、低血壓、心率增快等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 兩組患者性別、年齡、體質(zhì)量、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、基礎(chǔ)心臟疾病和藥物使用情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表1)。

2.2 兩組療效指標(biāo)比較 用藥前，兩組BNP、LVEF、SV、呼吸困難情況、全身狀況評(píng)估和6分鐘步行試驗(yàn)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；用藥后10 d，左西孟旦組BNP、呼吸困難情況和全身狀況評(píng)估均低于對(duì)照組；LVEF、SV和6分鐘步行試驗(yàn)均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)照組用藥后10 d BNP、呼吸困難情況和全身狀況評(píng)估均低于用藥前，SV和6分鐘步行試驗(yàn)均高于用藥前；左西孟旦組用藥后10 d BNP、呼吸困難情況和全身狀況評(píng)估均低于用藥前，LVEF、SV和6分鐘步行試驗(yàn)均高于用藥前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表2)。用藥前，對(duì)照組NYHA Ⅲ級(jí)16例，Ⅳ級(jí)10例；左西孟旦組NYHA Ⅲ級(jí)15例，Ⅳ級(jí)9例。用藥后10 d，對(duì)照組NYHA Ⅱ級(jí)6例，Ⅲ級(jí)14例，Ⅳ級(jí)6例；左西孟旦組NYHA Ⅱ級(jí)12例，Ⅲ級(jí)8例，Ⅳ級(jí)4例。對(duì)照組顯效率為38.5%(10/26)，左西孟旦組顯效率為70.8%(17/24)，左西孟旦組顯效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.265，P=0.022)。用藥3個(gè)月內(nèi)，對(duì)照組再住院率為23.1%(6/26)，病死率為11.5%(3/26)，3例患者均為心源性死亡。左西孟旦組再住院率為8.3%(2/24)，病死率為8.3%(2/24)，2例患者均為心源性死亡。兩組再住院率和病死率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.018、0.142，P=0.155、0.706)。

2.3 兩組安全性指標(biāo)比較 兩組用藥前后HR、R、SBP、DBP、Scr、血鉀和Hb時(shí)間與組間的交互作用均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組HR、R、血鉀組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表3、4)。用藥期間左西孟旦組不良反應(yīng)發(fā)生率為12.5%(3/24)，主要表現(xiàn)為低血壓2例，減慢左西孟旦輸注速度后血壓恢復(fù)正常，血鉀水平偏低1例，補(bǔ)鉀后恢復(fù)正常。對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為3.8%(1/26)，出現(xiàn)低血壓，給予多巴胺處理后血壓恢復(fù)。

3 討論

在65歲以上老年群體中，CHF發(fā)病率高達(dá)6%～10%。CHF患者病死率和致殘率高，5年生存率低，預(yù)后差。老年CHF患者原因較為復(fù)雜，合并基礎(chǔ)疾病多，藥物選擇受限。近年來(lái)越來(lái)越多的證據(jù)表明左西孟旦作為一種新型的抗心力衰竭藥物，可改善血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，增加心肌收縮力，而不增加心臟負(fù)荷，有利于CHF患者的癥狀緩解及病情穩(wěn)定，在治療老年慢性充血性心力衰竭中效果顯著，其安全性及患者耐受性也較好，并且可以提高心力衰竭患者的長(zhǎng)期生存率，減少再住院率。目前對(duì)于心力衰竭的治療主要在于強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管，新型強(qiáng)心藥物左西孟旦，血管擴(kuò)張藥凍干重組人腦利鈉肽(rhBNP)以及新型利尿藥物托伐普坦為心力衰竭患者帶來(lái)了新希望。

表1 兩組患者一般資料比較

注：a為t值；ACEI=血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，ARB=血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

表2 兩組患者用藥前后療效指標(biāo)比較

注：與用藥前比較，aP<0.05；BNP=B型腦鈉肽，LVEF=左心室射血分?jǐn)?shù)，SV=每搏心輸出量

表3 兩組用藥前后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

注：HR=呼吸頻率，R=心率，SBP=收縮壓，DBP=舒張壓

表4 兩組用藥前后生化指標(biāo)比較

注：Scr=血肌酐，Hb=血紅蛋白

rhBNP是目前臨床上應(yīng)用比較廣泛的抗心力衰竭藥物，大型臨床研究證實(shí)其可顯著改善患者臨床癥狀，在擴(kuò)張動(dòng)靜脈的同時(shí)，還具有利尿劑作用。對(duì)于利尿劑目前臨床上應(yīng)用較多的仍為袢利尿劑，排水的同時(shí)排鈉，造成低鈉電解質(zhì)紊亂的情況，新型利尿劑托伐普坦為水腫伴低鈉的患者帶來(lái)了新希望。此外正性肌力藥物多數(shù)伴有心肌鈣超載，加重心肌損傷，新型鈣離子增敏劑左西孟旦不增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，不增加心肌收縮力，還具有擴(kuò)血管的作用，可有效緩解患者心力衰竭癥狀。

左西孟旦通過(guò)作用于心肌肌鈣蛋白C(cTnC)和鈣離子，產(chǎn)生正性變力作用，增加心輸出量，從而緩解患者心力衰竭癥狀[3]。此外其還可擴(kuò)張冠狀血管、肺血管[4]，并具有抗感染、抗氧化及抗細(xì)胞凋亡作用，從而降低心力衰竭患者損傷水平，改善預(yù)后[5]。左西孟旦具有選擇性磷酸二酯酶3(PDE3)抑制劑的作用[6]，使其清除t1/2長(zhǎng)達(dá)70～80 h，藥效作用時(shí)間長(zhǎng)。郭擁軍等[7]將LVEF≤30%的CHF患者分為常規(guī)治療組(洋地黃、利尿劑、ACEI、β受體阻滯劑、血管擴(kuò)張劑)和左西孟旦組(在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上靜脈應(yīng)用左西孟旦)，結(jié)果顯示，治療4周后，左西孟旦組患者呼吸困難明顯改善，BNP水平明顯下降，LVEF明顯增加，表明左西孟旦有效。本研究結(jié)果顯示，左西孟旦能夠有效降低CHF患者BNP水平，改善血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，增加LVEF和SV，提高自覺(jué)活動(dòng)能力，減輕呼吸困難程度，有利于全身狀況恢復(fù)。通過(guò)3個(gè)月的隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)，左西孟旦治療后患者再住院率和病死率與對(duì)照組無(wú)差異，與Follath等[8]和胡圣等[9]研究結(jié)果一致。提示左西孟旦對(duì)老年CHF患者有效。

左西孟旦在體內(nèi)主要分布于肝臟及腎臟，因其不易通過(guò)血-腦脊液屏障，故分布于大腦含量較低，且該藥主要經(jīng)肝腎代謝，其最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為頭疼、低血壓、頭暈和惡心[4，8]，其他不良反應(yīng)包括心動(dòng)過(guò)速以及血鉀和Hb水平降低，這些反應(yīng)可能與血管的擴(kuò)張和神經(jīng)內(nèi)分泌激活相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，左西孟旦組3例患者出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)，減慢左西孟旦輸注速度及對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)?？傮w分析左西孟旦應(yīng)用于老年CHF患者安全性較好。

本研究尚存在局限性：(1)為單中心、小樣本研究，且隨訪(fǎng)時(shí)間短；(2)由于試驗(yàn)條件限制，缺少有創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)指標(biāo)；(3)未對(duì)原發(fā)疾病進(jìn)行臨床終點(diǎn)的分層分析；(4)由于受患者不愿接受多次抽血化驗(yàn)及超聲心動(dòng)圖檢查的限制，未能動(dòng)態(tài)觀察左西孟旦對(duì)于患者生化指標(biāo)及超聲指標(biāo)的影響。

利益沖突：課題未涉及任何廠家及相關(guān)雇主或其他經(jīng)濟(jì)組織直接或間接的經(jīng)濟(jì)或利益的贊助。無(wú)利益沖突。

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(本文編輯：賈萌萌)

Efficacy and Safety of Levosimendan in the Treatment of Elderly Patients With Chronic Heart Failure

HAOGuo-zhen，GAOHeng-bo，F(xiàn)ANWei-ze，etal.

DepartmentofCardiology，theSecondHospitalofHebeiMedicalUniversity，Shijiazhuang050000，China

Objective To evaluate the efficacy and safety of levosimendan in the treatment of elderly patients with chronic heart failure(CHF).Methods We enrolled 50 elderly patients with CHF who received hospitalized treatment in the Department of Cardiology of the Second Hospital of Hebei Medical University from September 2012 to December 2013.By random number table method，the subjects were divided into two groups：control group(n=26)and levosimendan group(n=24).The two groups were both administrated with conventional basic treatment.The levosimendan group was also given levosimendan，with intravenous injection by 12 μg/kg for the first 10 minutes and micro pump by 0.1 μg·kg-1·min-1after that；one hour after the injection began，the infusion rate was increased to 0.2 μg·kg-1·min-1and was kept for 23 hours.Five days after the injection began，the second round of the same therapy was given to the subjects in the levosimendan group.We observed BNP，LVEF，SV，dyspnea，systemic condition，6-minute walk test results before intervention and on day 10 after intervention；we recorded the proportion of patients with higher NYHA grade after intervention；we recorded readmission rate and mortality within three months after intervention；we monitored respiratory rate，heart rate，blood pressure and other vital signs 30 minutes before intervention and at 1 h，12 h and 24 h after intervention；we recorded Hb，Scr and K before intervention，at 24 h and on day 10 after intervention；adverse reaction was also observed.Results Before the intervention，the two groups were not significantly different(P>0.05)in BNP，LVEF，SV，dyspnea，systemic condition，6-minute walk test results；on day 10 after intervention，the levosimendan group was lower(P<0.05)in BNP，dyspnea and systemic condition and higher(P<0.05)in LVEF，SV and 6-minute walk test results than the control group；the levosimendan group had higher NYHA effective rate than the control group(χ2=5.265，P=0.022).During the intervention，the rate of adverse reaction was 12.5%(3/24)in the levosimendan group and 3.8%(1/26)in the control group.Within three months after intervention，the readmission rate and the mortality were 23.1%(6/26)and 11.5%(3/26)for the control group and 8.3%(2/24)and 8.3%(2/24)for the levosimendan group.The two groups were not significantly different in readmission rate and mortality(χ2=2.018，0.142；P=0.155，0.706).No significant interaction effect(P>0.05)was noted between the two groups in HR，R，SBP，DBP，Scr，K and Hb before intervention and after intervention；the two groups were significantly different(P<0.05)in HR，R and K.Conclusion Levosimendan injection is significantly effective in the treatment of elderly patients with CHF.It can effectively improve the cardiac functional grading of patients and increase LVEF without increase in readmission rate and mortality，while it may increase the incidence of hypokalemia.

Heart failure；Levosimendan；Stroke volume；Aged

050000河北省石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心血管內(nèi)五科

姜云發(fā)，050000河北省石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心血管內(nèi)五科；E-mail：jiangyunfa1972 @163.com

R 541.6

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.26.007

2014-12-21；

2015-06-06)