王文英，孟立軍，張小娟

·短篇論著·

血糖對穩(wěn)定型心絞痛患者阿司匹林抗血小板聚集作用的影響

王文英，孟立軍，張小娟

目的 探討血糖對穩(wěn)定型心絞痛患者阿司匹林抗血小板聚集作用的影響。方法 選取2012年6月—2013年12月在濱州市中心醫(yī)院就診的150例穩(wěn)定型心絞痛患者，根據空腹血糖分為糖尿病A組(空腹血糖≤10 mmol/L)50例，糖尿病B組(空腹血糖>10 mmol/L)50例，非糖尿病組50例。3組患者均服用相同劑量阿司匹林治療，比較3組患者治療前1 d、治療后7 d二磷酸腺苷(ADP)、花生四烯酸(ACA)誘導血小板聚集率。結果 3組患者治療前1 d ADP、ACA誘導血小板聚集率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；糖尿病A組和糖尿病B組患者治療后7 d ADP、ACA誘導血小板聚集率高于非糖尿病組(P<0.05)，糖尿病B組患者治療后7 d ADP、ACA誘導血小板聚集率高于糖尿病A組(P<0.05)。結論 血糖對穩(wěn)定型心絞痛患者阿司匹林抗血小板聚集作用有明顯影響。

心絞痛，穩(wěn)定型；血糖；阿司匹林；血小板聚集

糖尿病患者較非糖尿病患者的心血管疾病發(fā)生率與病死率高2～3倍[1]。美國國家膽固醇教育計劃成人治療組第三次報告(NCEP-ATPⅢ)指出：糖尿病是“冠心病等危癥”[2]。糖尿病患者心血管疾病發(fā)生率和病死率高的原因在于動脈粥樣硬化和血栓形成，其中血小板功能占重要地位[2]。阿司匹林通過不可逆地抑制血小板環(huán)氧化酶1(COX-1)來降低血栓素A2(TXA2)的生成，從而抑制血小板的聚集功能，減少心血管疾病的發(fā)生。但近年來有研究發(fā)現，在體外高糖情況下阿司匹林抑制血小板聚集、改善內皮功能的作用減弱[3]。Russo在歐洲糖尿病研究協(xié)會(EASD)年會的大會發(fā)言中指出，在心血管疾病的預防及治療中，阿司匹林可使心血管事件的發(fā)生率下降25%，但合并糖尿病的患者服用阿司匹林的獲益似乎沒那么多。目前已提出了幾種作用機制來解釋為什么2型糖尿病患者服用阿司匹林后的治療效果不理想。然而目前國內外對血糖是否會影響血小板對阿司匹林的敏感性的研究還很少。本研究選擇穩(wěn)定型心絞痛合并糖尿病和非糖尿病患者同時服用阿司匹林后檢測血小板聚集率，旨在探究血糖對穩(wěn)定型心絞痛患者阿司匹林抗血小板聚集作用的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年6月—2013年12月在濱州市中心醫(yī)院就診的150例穩(wěn)定型心絞痛患者。根據2型糖尿病的診斷標準[4]及空腹血糖將所有患者分為糖尿病A組(空腹血糖≤10 mmol/L)50例，糖尿病B組(空腹血糖>10 mmol/L)50例，非糖尿病組50例。排除標準：既往對阿司匹林過敏者；肝、腎功能異常者；慢性消化道疾病者；甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能低下、血小板減少性紫癜者；其他病因引起的出血性疾病或有出血癥狀和凝血系統(tǒng)障礙者；血小板計數<100×109/L或>450×109/L者；血紅蛋白<80 g/L者；治療期間計劃給予氯吡格雷、替羅非班及介入治療者?；颊呷虢M后停服所有抗血小板藥物1周，其他治療心絞痛藥物(如β受體阻滯劑、硝酸酯類藥物及他汀類藥物等)不變，有心絞痛發(fā)作時舌下含服硝酸甘油?；颊呔橥獠⒑炇鹬橥鈺?。3組患者年齡、性別、體質指數、高血壓發(fā)生率、血小板計數、總膽固醇、三酰甘油、β受體阻滯劑使用率、他汀類藥物使用率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。

1.2 方法 3組患者均服用阿司匹林腸溶片(德國拜耳公司生產)100 mg，1次/d。3組患者均在治療前1 d、治療后7 d取空腹靜脈血5 ml，采用3.8%枸櫞酸鈉抗凝；富血小板血漿：800 r/min離心30 min，離心半徑r=9 cm；貧血小板血漿：3 000 r/min離心5 min，離心半徑r=9 cm。以10 μmol/L二磷酸腺苷(ADP)和5 μmol/L花生四烯酸(ACA)作誘導劑，采用血小板聚集率測定儀(美國Helena公司制造，PACKS-4型)測定血小板聚集率。所有檢測在采血后2 h內完成。

2 結果

3組部分患者因治療時消化系統(tǒng)不耐受而退出研究，其中糖尿病A組退出2例，糖尿病B組退出3例，非糖尿病退出3例。

3組患者治療前1 d ADP、ACA誘導血小板聚集率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；3組患者治療后7 d ADP、ACA誘導血小板聚集率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，

其中糖尿病A組和糖尿病B組患者治療后7 d ADP、ACA誘導血小板聚集率高于非糖尿病組，糖尿病B組患者治療后7 d ADP、ACA誘導血小板聚集率高于糖尿病A組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表2)。

Table 2 Comparison of platelet aggregation rate among the three groups before and after treatment

組別例數ADP誘導血小板聚集率治療前 治療后 ACA誘導血小板聚集率治療前 治療后 非糖尿病組4788 61±4 2545 34±4 28?91 27±4 1232 76±3 31?糖尿病A組4889 31±4 2356 41±4 18?△90 31±4 2347 24±7 76?△糖尿病B組4788 65±4 3171 97±3 45?△▲91 37±3 2165 63±6 48?△▲F值1 9375 591 8636 07P值>0 05<0 05>0 05<0 05

注：ADP=二磷酸腺苷，ACA=花生四烯酸；與治療前比較，*P<0.05；與非糖尿病組比較，△P<0.05；與糖尿病A組，▲P<0.05

3 討論

伴糖尿病的心絞痛患者的血小板聚集作用和黏附能力均高于單純心絞痛患者，這也是其心腦血管栓塞發(fā)生率明顯增高的原因之一。美國糖尿病學會(ADA)指南推薦小劑量阿司匹林作為糖尿病二級預防藥物，同時美國心臟協(xié)會(AHA)在指南中也支持小劑量阿司匹林可用作糖尿病患者的一級預防，對于合并冠心病的患者更是如此。但是近年來研究發(fā)現，并非所有服用阿司匹林的患者均能獲得一致的抗血小聚集效應，有些患者盡管已正規(guī)、足量地服用了阿司匹林，但仍然發(fā)生心腦血管不良事件，因此有人提出這可能與阿司匹林抵抗有關。初級預防項目(PPP)試驗顯示，小劑量阿司匹林降低糖尿病患者心血管不良事件僅約10%，而非糖尿病患者可達41%[4]。提示小劑量阿司匹林抑制不同血糖水平患者血小板聚集性的效果不一，也從側面提示了阿司匹林抵抗的存在。

本研究結果顯示，糖尿病A組和糖尿病B組治療后ADP、ACA誘導血小板聚集率高于非糖尿病組；糖尿病B組治療后ADP、ACA誘導血小板聚集率高于糖尿病A組，提示糖尿病患者阿司匹林抵抗發(fā)生率明顯高于非糖尿病患者，且血糖越高，阿司匹林抵抗發(fā)生率越高，這與文獻報道基本一致[5-7]。

表1 3組患者一般資料比較

注：*為χ2值

近年來大量文獻顯示，2型糖尿病是一種慢性炎性疾病，慢性炎癥的刺激可使單核巨噬細胞、血管內皮細胞等細胞的COX-2表達上調，而通過COX-2途徑產生的TXA2是不被阿司匹林所抑制的[4]。有研究認為當COX-2被細胞因子誘導表達時，有核細胞通過COX-2替代途徑生成前列腺素H2(PGH2)，其可使接受阿司匹林治療患者的血小板活性恢復，產生TXA2，刺激血小板聚集，從而導致阿司匹林抵抗。糖尿病患者體內的氧化應激反應導致活性氧簇明顯增加，其中氧自由基催化脂質過氧化產生8-異前列腺素PGF2α，后者與TXA2有相似的生物學效應，其可放大血小板與其他血小板激動劑之間的反應，因此血小板對膠原和ADP等刺激的敏感性增加。Watala等[8]研究發(fā)現，高糖導致的血小板膜蛋白的糖基化能競爭性抑制阿司匹林對膜蛋白的乙酰化，從而削弱阿司匹林抑制血小板聚集的作用。這些是2型糖尿病患者容易發(fā)生阿司匹林抵抗的可能機制。Russo等[9]研究表明，控制血糖可以改善阿司匹林抵抗者對阿司匹林的敏感性，在阿司匹林抵抗狀態(tài)下，血小板對阿司匹林抵抗程度和血糖控制情況有很強的關聯(lián)性。本研究中血糖水平較高者阿司匹林抵抗發(fā)生率高于血糖水平較低者。

對2型糖尿病合并冠心病患者而言，阿司匹林是一種有效、價廉且不良反應小的抗血小板聚集藥物，特別適用于長期社區(qū)治療的患者。但本研究結果顯示，血糖水平越高，越容易發(fā)生阿司匹林抵抗，越減少阿司匹林對心腦血管的保護作用，因此在冠心病合并糖尿病患者應用阿司匹林抗血小板治療時，應充分認識到血糖對阿司匹林抗血小板聚集作用的影響，應常規(guī)檢測血小板聚集率及患者血糖，嚴格控制患者血糖，必要時可通過增加阿司匹林劑量、換用或聯(lián)用其他抗血小板聚集藥物如氯吡格雷或西洛他唑，以更好地減少血栓的發(fā)生率，使更多患者受益。

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(本文編輯：毛亞敏)

Influence of Blood Glucose on Anti-platelet Aggregation Effect of Aspirin in Patients with Stable Angina Pectoris

WANGWen-ying，MENGLi-jun，ZHANGXiao-juan.DepartmentofCardiology，BinzhouCentralHospital，Binzhou251700，China

Objective To explore the influence of blood glucose on anti-platelet aggregation effect of aspirin in patients with stable angina pectoris.Methods A total of 150 patients with stable angina pectoris were selected in Binzhou Central Hospital from June 2012 to December 2013，and they were divide into groups A(with fasting blood glucose≤10 mmol/L，n=50)，B(with fasting blood glucose>10 mmol/L，n=50) and C(with normal fasting blood glucose,n=50)according fasting blood glucose.Patients of three groups were treated with same dose of aspirin，adenosine diphosphate(ADP)-and arachidonic acid(ACA)-induced platelet aggregation rate were compared among three groups 1 day before treatment and 7 days after treatment.Results No statistically significant differences of ADP-or ACA-induced platelet aggregation rate was found among three groups before treatment(P>0.05)；ADP-and ACA-induced platelet aggregation rate of groups A and B were higher than those of C group 7 days after treatment(P<0.05)，and those of B group were higher than those of A group 7 days after treatment(P<0.05).Conclusion Blood glucose can affect the anti-platelet aggregation effect of aspirin in patients with stable angina pectoris.

Angina，stable ；Blood glucose；Aspirin；Platelet aggregation

251700山東省濱州市中心醫(yī)院心內科

王文英，孟立軍，張小娟.血糖對穩(wěn)定型心絞痛患者阿司匹林抗血小板聚集作用的影響[J].實用心腦肺血管病雜志，2015，23(2)：64-66.[www.syxnf.net]

R 541.4

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.02.020

2014-08-13；

2015-01-03)

Wang WY，Meng LJ，Zhang XJ.Influence of blood glucose on anti-platelet aggregation effect of aspirin in patients with stable angina pectoris[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(2)：64-66.