袁業(yè)偉 綜述，孫治君審校

(重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院三腺外科 400010)

·綜 述·

三陰性乳腺癌最新治療及研究進展

袁業(yè)偉 綜述，孫治君△審校

(重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院三腺外科 400010)

三陰性乳腺癌；病理學特征；治療方法

乳腺癌是全世界最常見的一種女性惡性腫瘤[1]，約占女性惡性腫瘤的15%[2]，其病死率約為20%，其復雜性和異質(zhì)性體現(xiàn)在組織學形態(tài)、細胞起源、突變、轉(zhuǎn)移潛能、疾病分級、治療反應性及臨床表現(xiàn)等方面[3]。

通過流行病學研究，絕經(jīng)前女性易患乳腺癌，尤其是年輕的非裔美國女性。50歲以下非裔美國女性乳腺癌中三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)可達39%，同一年齡段白人女性約16%。亞洲女性發(fā)病率與白人女性相近，以BRCA1基因突變患者更多見。TNBC與基底樣型乳癌類似，但并不等同，TNBC代表了一種在分子分型、病理特性和臨床特征更特殊的類型[4]。通過基因表達譜，TNBC進一步分為基底樣型(39%～54%)，低緊密連接蛋白型(25%～39%)，HER-2過表達型 (7%～14%)，導管B型(4%～7%)，導管A型(4%～5%)，正常乳腺型(1%)?；讟有蚑NBC對化療最敏感，臨床完全緩解(cCR)為19%，其次HER-2過表達型cCR為9%,導管B型cCR為7%，其他類型cCR很少[5]。基于ER、PR和HER-2受體狀態(tài)的腫瘤分類對于乳腺癌治療效果評價及管理很有必要[6]。

乳腺癌主要的治療方式包括手術治療、化療、放療、內(nèi)分泌治療和生物靶向治療，TNBC通常預后不佳，由于是侵襲性腫瘤類型，對化療敏感，缺少臨床確切的內(nèi)分泌和靶向治療方案[7]。因此，TNBC需要更高要求的治療方案[8]。為便于臨床醫(yī)師更全面地了解和治療TNBC，現(xiàn)將與TNBC相關的最新治療及研究進展綜述如下。

1 外科手術治療

對于TNBC來說，目前外科手術治療仍是局部控制的優(yōu)先選擇方案。TNBC雖然局部復發(fā)率高，但早期TNBC行乳房切除術或保乳術后給予相宜劑量的放療，二者的局部情況無明顯差異。所以，對于早期TNBC傾向于較小手術范圍、創(chuàng)傷少的保乳手術治療。對于切緣陽性或邊緣不確定的患者，提倡乳腺癌根治手術，因為這類患者術后即使結(jié)合放、化療，仍舊存在較高的復發(fā)轉(zhuǎn)移風險[9]。

TNBC與生俱來的高侵襲性特點決定復發(fā)轉(zhuǎn)移的風險難以規(guī)避，而轉(zhuǎn)移性TNBC，應與其他亞型的乳腺癌一樣，首先考慮減輕癥狀和可能發(fā)生的并發(fā)癥，避免其他疾病可能帶來的威脅。相關證據(jù)支持轉(zhuǎn)移性乳腺癌只考慮切除原發(fā)部位的腫瘤，但是這個證據(jù)是從一項回顧性分析中得到的，臨床運用時應慎重考慮。乳腺癌轉(zhuǎn)化治療研究聯(lián)盟為了探索乳腺切除術在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的預期作用，已經(jīng)著手于此項研究，估計在指導將來治療方案的選擇上會有一定作用。

2 化療

化療能抑制癌細胞增殖改善乳腺癌患者預后，化療對TNBC有較高的總緩解率及病理緩解率，大量的臨床試驗已經(jīng)證實，TNBC對以蒽環(huán)類和紫杉類為基礎的化療方案敏感，且相比其他亞型具有更高的敏感性。

2.1 新輔助化療

經(jīng)大量臨床試驗論證以蒽環(huán)類和紫杉類為基礎的方案是目前最為認可和常用的。研究表明以蒽環(huán)類為基礎同時或序貫給予紫杉類藥物，能夠大幅度提高反應率。另一項研究也表明，序貫使用多西他賽也能有效提高反應率，與單用表柔比星(ADM)或環(huán)磷酰胺相比，雖然在無疾病進展時間和總生存時間上無明顯差異，但是總體而言，獲得病理完全緩解的患者則可以得到更好的臨床治療效果。鑒于TNBC對新輔助化療有很高的敏感性，故早期可手術的、局部晚期的和不可手術的患者，都可使用新輔助化療使腫瘤得到局部控制，而新輔助化療首選蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類的藥物組合。新輔助化療周期目前尚無定論，研究顯示隨著新輔助化療周期由3個延長至6個后病理完全緩解得到有效提高，但更長的周期與療效并不呈正相關。也有研究同樣表明TNBC患者不因為增加新輔助化療周期而獲益。類似的分析亦發(fā)現(xiàn)，蒽環(huán)類、紫杉類的累積劑量及卡培他濱的應用是獲得高反應率的關鍵[10]。因此，國內(nèi)外專家認為4～6個周期值得推薦。

2.2 輔助化療 TNBC預后較差，預后因素和非TNBC也不完全相同，對于TNBC的治療，蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類化療方案在臨床上已達成廣泛共識，然而總體預后情況并不理想。劑量密集化療、鉑類藥物和抗血管生成藥物相繼出現(xiàn)，但其臨床效果、預后及生存率等至今仍不確切，有待進一步研究。FINXX 1項研究，將腋窩淋巴結(jié)陽性或高風險性陰性的TNBC患者隨機接受兩種化療方案，即TX/CEX方案(多西他賽+卡培他濱3個周期，環(huán)磷酰胺+表柔比星+卡培他濱3個周期，n=753)和T/CEF方案(多西他賽3個周期，環(huán)磷酰胺+表柔比星+氟尿嘧啶3個周期,n=747)，中位隨訪時間59個月。結(jié)果顯示TX/CEX組和T/CEF組的5年無復發(fā)生存率(recurrence-free survival，RFS)分別為86.6%和84.1%，兩組5年RFS比較，差異無統(tǒng)計學意義(HR=0.79，95%CI：0.60～1.04，P=0.087)。但探索性分析提示，TX/CEX組可以提高腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移大于3個的TNBC特異性生存和RFS[11]，因此，TNBC患者能在卡培他濱的治療中獲益。USON01062試驗比較了AC/T方案(多柔比星+環(huán)磷酰胺4個周期，多西他賽4個周期)和AC/TX方案(多柔比星+環(huán)磷酰胺4個周，多西他賽+卡培他濱4個周期)的療效，中位隨訪5年，結(jié)果顯示，AC/TX組患者的總生存期(overall Survival,OS)顯著優(yōu)于AC/T組(P=0.011)，提示含卡培他濱的輔助化療方案更有利于TNBC患者。卡培他濱在TNBC治療中的價值評估意義重大，國內(nèi)1項多中心Ⅲ期CBCSG 010研究結(jié)果將進一步提供其安全性和療效數(shù)據(jù)。

3 內(nèi)分泌治療

TNBC中ER、PR均為陰性，缺少內(nèi)分泌藥物結(jié)合的靶點，對傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療不敏感，尋找新的內(nèi)分泌治療靶點尤為重要。He等[12]對287例TNBC研究發(fā)現(xiàn)，25.8%的患者雄激素受體(androgen receptor，AR)陽性，AR陽性患者無瘤生存率(DFS)和OS較高，而AR陰性患者淋巴轉(zhuǎn)移率高，預后差。上述研究對于新的TNBC分型及治療可能有幫助。

大約60%的乳腺癌和74%的TNBC表達促性腺激素釋放激素(GnRH)，這將可能成為TNBC內(nèi)分泌治療的一個新靶點。Schubert等[13]發(fā)現(xiàn)GnRH類似物作用于異種移植MDA-MB-435和MDA-MB-231的裸鼠后，此兩種癌細胞的生長和轉(zhuǎn)移受到很大程度的抑制，GnRH類似物將作為新藥在TNBC內(nèi)分泌治療中發(fā)揮作用。

生長激素釋放激素(GHRH)可以促進腫瘤的生長、增殖。在TNBC的組織標本中檢測到GHRH、GHRH受體及其功能片段SV1的mRNA的表達。這可能提供了1個新的內(nèi)分泌治療的靶點，利用GHRH類似物封閉GHRH受體，從而終止下游一系列信號傳導活動；或利用GHRH抑制物抑制GHRH表達，達到治療作用。雖沒有追蹤到與此相關研究的文獻及報道，但可以預見，在未來TNBC治療中將帶來革命性突破。

4 靶向治療

4.1 聚-ADP核糖聚合酶(poly-APDribose polymerase，PARPs)抑制劑(PAPPI) PARPs是一種DNA單鏈斷裂修復關鍵酶，與BRCA1一樣在DNA損傷修復和細胞凋亡過程發(fā)揮重要作用。PARPI對BRCA1突變細胞作用更強，PARAI可以阻斷BRCA1和BRCA2修復DNA雙鏈的路徑，導致細胞凋亡，并且不止阻斷一條。正常細胞代謝的副產(chǎn)物和DNA雙鏈的自然斷裂引起自身結(jié)構改變的作用環(huán)境下，DNA是不穩(wěn)定的。包括基本結(jié)構病理性修飾、單鏈斷裂(SSBs)、雙鏈斷裂(DSBs)、鏈內(nèi)交聯(lián)或者鏈間交聯(lián)。

PARPs是一個通過NAD+轉(zhuǎn)化到長鏈PAR，與蛋白質(zhì)耦合后修飾其目的蛋白引導細胞進程的酶族。PARP1是18個PARPs蛋白家族中最被熟知的。PARP1是一種染色質(zhì)關聯(lián)酶，參與不同的核功能，如DNA的修復、核染色質(zhì)結(jié)構和轉(zhuǎn)錄的調(diào)控、細胞修復和凋亡、基因組穩(wěn)定和促炎癥信號傳導的維護。PARP2同樣調(diào)控包括DNA損傷應答在內(nèi)的各細胞進程。

DNA結(jié)合抗腫瘤藥物直接破壞DNA，激活連鎖的PARP及誘導DNA斷裂。PARP使細胞暴露于DNA破壞性藥物從而降低DNA的修復，誘導已凋亡的細胞死亡，減少和防止壞死細胞的病理不良作用。值得注意的是PARP抑制劑可以更有效地攻擊腫瘤細胞。這種治療方式是來自于目前多個臨床發(fā)展項目的調(diào)查。PARP抑制劑可用于癌癥治療至少通過兩種機制，即增強腫瘤對化療藥物的敏感性破壞DNA；也可能是由于缺乏人激素受體(HR)，比如BRCA1突變體，在細胞內(nèi)高度依賴PARP誘導“合成殺傷力”[14]。PARPI造成的堿基切除修復減少預示它可以作為DNA損傷細胞毒性化療藥物(如鉑類、環(huán)磷酰胺)和拓撲異構酶1抑制劑如長春新堿類的增強劑。

4.2 表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)抑制劑 EGFR使許多實體腫瘤細胞周期停滯，細胞凋亡增強，血管生成抑制，腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移受抑制以及放化療的抗腫瘤效果增強。EGFR在TNBC高表達已被廣泛認可。Liu等[15]研究證實TNBC是由至少兩種基底標志物(CK5/6，EGFR)表達的異質(zhì)性疾病 。EGFR的狀態(tài)與TNBC患者生存率呈負相關。兩類EGFR抑制劑目前在臨床上使用：即單克隆抗體(mAbs)和小分子酪氨酸激酶抑制劑。

4.3 抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)生成藥物 血管生成是腫瘤為了獲取更多營養(yǎng)形成的新的血管系統(tǒng)。VEGF是最重要的一個促血管新生因子。VEGF在TNBC內(nèi)表達明顯高于非TNBC，是血管生成的關鍵，阻斷VEGF的活性，包括抑制內(nèi)源性腫瘤VEGF的分泌、干擾VEGF的微環(huán)境、阻止VEGF的粘連和后續(xù)的信號轉(zhuǎn)導，是單克隆抗體的有效靶點?？寡苌伤幬锇?1)抗體如：貝伐單抗或雷默魯單抗結(jié)合VEGF受體；(2)受體類似物如阿伯西普(aflibercept)；(3)小分子口服酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)是廣譜的靶向抑制劑，如血小板衍生物生長因子受體、VEGFR等[16]。

4.4 腫瘤干細胞 很多實體腫瘤中少量的干細胞樣細胞就可以生成由不同細胞組成的細胞集團的功能。CD44+/CD24-/low/ESA+在乳腺癌干細胞中表達豐富，約占所有腫瘤的1%[17]。基底樣TNBC細胞與乳腺癌腫瘤干細胞特征相似，包括CD44高表達、CD24低表達和ALDH-1?；讟覶BNC亞型具有乳腺癌干細胞量大、侵襲性高、遠處轉(zhuǎn)移性強和患者總生存率低的特點。一些微集團細胞被稱為腫瘤干細胞的細胞周期緩慢，不同于癌細胞的快速分裂，運用常規(guī)惡性腫瘤藥物可以殺死癌細胞，但腫瘤干細胞卻能存活下來[18]，也被認為是比大部分腫瘤細胞更耐化療藥物，很難被殺滅。腫瘤干細胞特殊的藥物干預已經(jīng)在研發(fā)，旨在消除初始或獲得性腫瘤干細胞的耐藥性。這可能大大提高通過消除腫瘤干細胞潛在復發(fā)風險和初治后系統(tǒng)疾病擴散的治療效果[19]。認識腫瘤干細胞自我更新行為的基礎機制對于發(fā)現(xiàn)和腫瘤干細胞的抗腫瘤靶向藥物的研發(fā)至關重要。腫瘤干細胞的復發(fā)和維持依賴于細胞外因子、Notch 和Hedgehog信號通路等途徑。腫瘤干細胞基因表達擴增運用于mAbs的治療方案中。具有更多人類特征的mAbs修飾產(chǎn)物有效地和有受體表達的免疫效應細胞結(jié)合。最近，一項最新的研究認為在乳腺癌CD44+/CD24干細胞，特別是在基底樣乳腺癌，IL-6/Janus激酶2(JAK2)/信號轉(zhuǎn)化器和轉(zhuǎn)錄催化酶3(STAT3)信號通路是一潛在的治療靶點[20]。

5 烏司他丁(ulinastatin，UTI)治療TNBC的研究

UTI，又稱尿胰蛋白酶抑制劑，屬絲氨酸蛋白酶類抑制劑的一種,有廣泛的酶抑制作用，對細胞增殖、基質(zhì)降解的抑制都有一定的作用，近年來已成為治療乳腺癌新的研究方向。UTI可以抑制人乳腺癌MDA-MB-231和MCF-7細胞侵襲能力和降低uPA、uPAR和ERK mRNA及蛋白的表達，并且能夠顯著地增強多西他賽對癌細胞的殺傷力，表明UTI可以增強多西他賽的抗癌效果，同時證明了UTI的抗腫瘤積極作用[21]。Zhao等[22]通過UTI聯(lián)合多西他賽處理MDA-MB-231裸鼠移植瘤，發(fā)現(xiàn)IL-6、IL-8、TNF-α蛋白的表達均下降，細胞凋亡增加。隨后，在MDA-MB-231相關研究中，UTI對COX2 、PGE2、EP2、IL-10表達量具有下調(diào)作用,并上調(diào)IL-2的表達水平,和多西他賽存在協(xié)同作用[23]。在阻礙上皮細胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化，阻止微血管形成，抑制乳腺癌細胞侵襲轉(zhuǎn)移；降低JNk-2 、NF-κB、 IGF-1R、PDGFA和NGF表達，抑制腫瘤生長，誘導細胞凋亡等方面，UTI聯(lián)合多西他賽的抗腫瘤作用均優(yōu)于單藥[24-25]。由此可知，UTI抗乳腺癌包括TNBC增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲的能力是確切的，聯(lián)用化療藥物的效果更好，明確TNBC的復發(fā)轉(zhuǎn)移機制可能會為TNBC的治療帶來一個巨大的突破，故存在很大的研究價值，也為臨床研究提供了一個全新的思路。

6 展 望

TNBC是一種侵襲性高、惡性程度高、復發(fā)率高的高危型乳腺癌，目前對其病理分型及臨床表現(xiàn)均有較全面的認識，TNBC預后較差，但對化療藥物的敏感性較其他亞型乳腺癌高。無論是化療、內(nèi)分泌治療還是新的靶向治療靶點，積極探索適合的藥物和預測藥物療效的相關指標尤為重要。TNBC治療方案的探索任重而道遠，相信未來有望為患者提供個性化的治療；隨著各項研究的進展及應用，TNBC的預后將逐步改善。

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:10.3969/j.issn.1671-8348.2015.16.046

重慶市教育委員會資助項目(KJ1400228)。

袁業(yè)偉(1987-)，住院醫(yī)師，碩士，主要從事三腺外科(乳腺、甲狀腺方向)研究。

△通訊作者，Tel:13608312792；E-mail:cq_sunzj@sina.com。

R737.9

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1671-8348(2015)16-2279-04

2014-11-08

2015-02-16)