李珍珍 綜述 王佑娟 審校

(1．四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院/華西醫(yī)院，四川 成都 610041；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院健康管理中心,四川 成都 610041)

幽門(mén)螺桿菌感染與糖尿病的關(guān)系研究進(jìn)展*

李珍珍1綜述 王佑娟2審校

(1．四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院/華西醫(yī)院，四川 成都 610041；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院健康管理中心,四川 成都 610041)

大量研究發(fā)現(xiàn)，幽門(mén)螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)不僅是慢性胃炎、胃潰瘍、胃腺癌、消化道淋巴瘤等疾病的致病因子，其與糖尿病的發(fā)生也有密切的關(guān)系；糖尿病伴胃輕癱的患者Hp感染率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于不伴胃輕癱的糖尿病患者及健康人群；感染Hp后糖尿病患者的血糖不易控制，血糖波動(dòng)明顯，主要表現(xiàn)為發(fā)生空腹低血糖和餐后高血糖；Hp感染后血糖的波動(dòng)及免疫炎癥反應(yīng)加重了糖尿病患者的微血管病變，從而加重心腦血管并發(fā)癥；所以重視糖尿病患者的Hp感染情況并及時(shí)根除Hp是十分重要的；由于糖尿病患者用藥情況復(fù)雜，抗Hp效果較差，因此對(duì)糖尿病患者的抗Hp治療需更嚴(yán)格，更規(guī)范。本文就幽門(mén)螺桿菌感染與糖尿病的關(guān)系研究進(jìn)展做一綜述。

糖尿??； 幽門(mén)螺桿菌； 血糖波動(dòng)

自1983年澳大利亞學(xué)者M(jìn)arshall和Warren首次從人胃粘膜活檢組織中分離出幽門(mén)螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)以來(lái)，大量研究與臨床觀察已證實(shí)Hp是慢性胃炎、消化性潰瘍、胃腺癌和消化道淋巴瘤等疾病的主要病因之一[1]。過(guò)去人們對(duì)Hp的研究主要集中在它與胃腸道疾病的關(guān)系之上，然而近年來(lái)對(duì)Hp的研究不僅僅是胃腸病學(xué)領(lǐng)域中的一個(gè)熱門(mén)課題，其與許多胃腸外疾病也有一定關(guān)系[2]。自Hungary等人[3]首次報(bào)道Hp在糖尿病患者中的感染率增高以來(lái)，越來(lái)越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)糖尿病患者對(duì)Hp存在普遍易感。本文就Hp感染與糖尿病的相關(guān)性及機(jī)理做一綜述，為臨床工作中對(duì)糖尿病合并Hp感染患者的診治提供參考。

1 糖尿病合并Hp感染的情況及機(jī)制

對(duì)于糖尿病患者的Hp感染情況各家報(bào)道不一，有些學(xué)者[4]認(rèn)為糖尿病與Hp感染無(wú)相關(guān)性，而有些學(xué)者[5]認(rèn)為糖尿病患者比正常人更易感染Hp。張春芳等[6]在一項(xiàng)400例觀察對(duì)象的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，健康對(duì)照組Hp陽(yáng)性率為46.7%，不伴胃輕癱的糖尿病組Hp陽(yáng)性率為46.3%，伴胃輕癱的糖尿病組Hp陽(yáng)性率為78.7%,說(shuō)明胃輕癱是糖尿病易感Hp的主要因素。大量的臨床研究表明，糖尿病伴胃輕癱患者的Hp感染率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于不伴胃輕癱的糖尿病患者及健康人群。

糖代謝障礙導(dǎo)致糖尿病患者免疫功能紊亂，體內(nèi)粒細(xì)胞的黏附和吞噬功能降低，抑制性T淋巴細(xì)胞功能下降；當(dāng)細(xì)菌、病毒、化學(xué)毒素等侵害機(jī)體時(shí)免疫細(xì)胞反應(yīng)能力減弱，因而比非糖尿病者更易發(fā)生感染且感染程度更重。由于體液含糖量增高，有利于外來(lái)生物體定居和繁殖，亦可導(dǎo)致糖尿病患者容易發(fā)生細(xì)菌等感染。

胃排空延遲是糖尿病患者易感Hp的最重要因素，糖尿病患者的高血糖狀態(tài)、機(jī)體的炎癥和免疫反應(yīng)等均可影響其周?chē)窠?jīng)的代謝，繼而發(fā)生神經(jīng)缺血，出現(xiàn)周?chē)窠?jīng)病變[7]；胃腸運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變導(dǎo)致胃竇-幽門(mén)運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)、胃排空延遲甚至出現(xiàn)胃輕癱，使得胃壁抵抗各種侵襲的能力減弱，Hp易于定居；因而使得有胃輕癱糖尿病患者的Hp感染率明顯增高。

'2 Hp與其感染者血糖的關(guān)系及機(jī)制

在研究Hp對(duì)其感染者血糖的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，血清抗Hp抗體陽(yáng)性的人更易患糖尿病。一項(xiàng)對(duì)拉丁裔老年人群為期10年的前瞻性研究[8]顯示，Hp感染者比非感染者有更高的糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)對(duì)樣本量為20000的37個(gè)病例對(duì)照實(shí)驗(yàn)與2個(gè)隊(duì)列研究實(shí)驗(yàn)的薈萃分析[9]顯示，Hp感染可增加各種類(lèi)型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。糖化血紅蛋白是近期血糖控制監(jiān)測(cè)的最佳指標(biāo)，一項(xiàng)對(duì)2060位中國(guó)糖尿病患者的糖化血紅蛋白監(jiān)測(cè)的研究[10]發(fā)現(xiàn)，有Hp感染的糖尿病患者其糖化血紅蛋白水平明顯高于無(wú)Hp感染的糖尿病患者。在研究糖代謝時(shí)發(fā)現(xiàn)，Hp的感染與胰島素抵抗具有相關(guān)性，根除Hp可以防止這種預(yù)期的代謝紊亂[10]。同時(shí)臨床中觀察發(fā)現(xiàn)，Hp使糖尿病患者血糖易發(fā)生明顯波動(dòng)，糖尿病伴Hp感染的患者表現(xiàn)為血糖難以控制、血糖的波動(dòng)幅度增大、較易發(fā)生餐前低血糖和餐后急性高血糖[11]。因此推測(cè)Hp可能是導(dǎo)致糖尿病患者血糖波動(dòng)且難以控制的因素之一。

Hp感染后出現(xiàn)的空腹低血糖與空腹血清胰島素水平升高有關(guān)，Rehfeld[12]對(duì)早期的相關(guān)研究進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)胃泌素本身不僅可刺激胰島素分泌，還能抑制小腸吸收葡萄糖, 并增強(qiáng)葡萄糖的促胰島素釋放作用。Hp感染后所引起黏膜炎癥的過(guò)程中，可以產(chǎn)生一些細(xì)胞因子(如白細(xì)胞介素1、腫瘤壞死因子、血小板激活因子等)[13]，這些細(xì)胞因子可刺激G細(xì)胞釋放胃泌素，使血漿胃泌素濃度增高；Hp生長(zhǎng)繁殖過(guò)程中產(chǎn)生細(xì)胞毒素、尿素酶、黏液酶等多種酶，尿素酶分解尿素產(chǎn)生的氨使胃上皮表面pH值升高，干擾了正常的胃酸對(duì)胃泌素的反饋?zhàn)饔肹14]，也使胃泌素分泌增多導(dǎo)致高胃泌素血癥；當(dāng)糖尿病患者伴有自主神經(jīng)病變時(shí)，迷走神經(jīng)對(duì)胃泌素分泌調(diào)控作用減弱，亦導(dǎo)致高胃泌素血癥。以上原因相互作用使基礎(chǔ)和進(jìn)餐時(shí)的血漿胃泌素濃度均升高，導(dǎo)致空腹血清胰島素分泌增多，出現(xiàn)空腹血糖降低。此外，由于糖尿病患者大多伴有周?chē)窠?jīng)病變，導(dǎo)致胃竇-幽門(mén)運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)，胃排空延遲，使患者出現(xiàn)腹脹、消化不良等癥狀影響患者進(jìn)食，導(dǎo)致下一餐前的空腹血糖降低；患者微血管病變導(dǎo)致胃腸道吸收功能障礙而影響食物的吸收，也使得患者空腹血糖降低。

Aslan等人[15]發(fā)現(xiàn)，Hp感染可增加組織和系統(tǒng)的氧化應(yīng)激，而氧化應(yīng)激被認(rèn)為是胰島素抵抗、B細(xì)胞功能損傷、糖耐量異常和2型糖尿病的根本原因[16]。研究指出[17]，Hp感染患者的胃腸激素水平有明顯改變，其中生長(zhǎng)抑素分泌增加；生長(zhǎng)抑素對(duì)胰腺分泌胰島素有調(diào)節(jié)作用，表現(xiàn)為抑制胰島素的分泌，因此當(dāng)生長(zhǎng)抑素分泌增加時(shí)可導(dǎo)致胰島素分泌受抑制，是餐后血糖急劇升高的重要原因。Aslan等人[18]還指出，胃泌素的增加和生長(zhǎng)抑素在Hp患者的病程中相互作用，導(dǎo)致且加重胰島素抵抗的發(fā)生。此外，Hp感染者胃黏膜和血清中產(chǎn)生多種炎癥因子如腫瘤壞死因子(TNF)、白細(xì)胞介素(IL)、TNF-a和IL-6等均能刺激糖異生，升高血糖。Hp感染可使胃腸運(yùn)動(dòng)功能紊亂導(dǎo)致吸收異常，使進(jìn)餐后血糖的高峰與胰島素的峰濃度不匹配而影響血糖。以上這些原因均可引起患者血糖升高，尤其是餐后急劇高血糖。因此，糖尿病患者合并Hp感染時(shí)血糖可能發(fā)生較大的波動(dòng)。在對(duì)糖尿病患者的高血糖進(jìn)行控制時(shí)，若忽視了患者Hp的感染，即使患者的高血糖被控制，糖化血紅蛋白趨于正常，但日內(nèi)血糖的波動(dòng)卻很難控制[11]。

3 Hp對(duì)糖尿病患者微血管病變的影響

糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展不僅與整體血糖水平密切相關(guān)，而且與血糖的波動(dòng)性有密切關(guān)系[19，20]，糖尿病微血管病變是糖尿病最特征性的常見(jiàn)且嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥，可累及全身各組織器官，是糖尿病患者致殘、致死的主要原因。Monner等[21]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)HbAlc升高到8.4%以上時(shí)，空腹血糖波動(dòng)是糖尿病微血管病變主要的危險(xiǎn)因素。

Hp強(qiáng)毒株引起的系統(tǒng)性免疫應(yīng)答，可造成內(nèi)皮細(xì)胞水平上免疫介導(dǎo)的損傷，加重2型糖尿病患者的微血管病變。作為革蘭氏陰性菌的一種，Hp能產(chǎn)生脂多糖，而脂多糖可作為潛在的免疫原性因子刺激炎癥反應(yīng)發(fā)生，最終破壞內(nèi)皮細(xì)胞；脂多糖在炎癥反應(yīng)急性期，使血清TG和VLDL水平升高，而在慢性感染階段，使血清HDL水平下降；脂多糖還能誘導(dǎo)過(guò)氧化陰離子的釋放，使氧化型LDL的濃度增加[22]。Hp還能誘導(dǎo)白細(xì)胞產(chǎn)生組織樣生長(zhǎng)因子，而組織樣生長(zhǎng)因子可使纖維蛋白原轉(zhuǎn)換為纖維蛋白，促進(jìn)凝血的發(fā)生，在血栓的形成過(guò)程中起重要作用，加重微血管病變。以上機(jī)制可以得知，Hp是通過(guò)炎癥反應(yīng)直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，影響脂代謝、凝血及影響血糖波動(dòng)來(lái)加重糖尿病患者的微血管并發(fā)癥的。

4 糖尿病患者Hp的根除情況

隨著血糖波動(dòng)對(duì)靶器官的損害越來(lái)越受到人們的重視，降低糖尿病患者血糖的波動(dòng)性成為了糖尿病治療的主要目標(biāo)，因此對(duì)感染Hp的糖尿病患者的抗Hp治療成為糖尿病患者綜合治療中的一項(xiàng)重要任務(wù)。Mhmet等人[23]對(duì)合并Hp感染的40名糖尿病患者和40名非糖尿病患者進(jìn)行Hp根除率比較，發(fā)現(xiàn)后一組的根除率(85%)明顯高于前一組(50%)；由于糖尿病患者容易發(fā)生感染使得其使用抗生素較其他人群頻繁，較易產(chǎn)生Hp抗藥性菌株；且糖尿病患者的微血管病變導(dǎo)致胃腸道吸收功能受損，使得抗Hp藥物的吸收受到一定影響[24]。此外，由于糖尿病患者使用的藥物較多[22]，藥物間相互作用可能會(huì)影響抗Hp藥物的療效；這些問(wèn)題使糖尿病患者抗Hp的療效比非糖尿病患者差。因此對(duì)糖尿病伴Hp感染的患者進(jìn)行抗Hp治療時(shí)應(yīng)更嚴(yán)格、更規(guī)范地用藥，在初次治療時(shí)爭(zhēng)取成功地根治Hp，避免耐藥菌的產(chǎn)生；盡量按照我國(guó)Hp感染處理共識(shí)意見(jiàn)[25]中推薦的方案及療程進(jìn)行，同時(shí)也應(yīng)根據(jù)患者具體情況進(jìn)行個(gè)體化用藥，對(duì)治療方案失敗的患者應(yīng)及時(shí)調(diào)整方案，減少耐藥菌的產(chǎn)生。

5 小結(jié)

糖尿病伴胃輕癱患者對(duì)Hp普遍易感，感染后患者血糖波動(dòng)不易控制，導(dǎo)致微血管病變加重。因此在臨床工作中要及時(shí)發(fā)現(xiàn)糖尿病患者是否有因感染Hp而出現(xiàn)的血糖波動(dòng)，及時(shí)進(jìn)行規(guī)范的抗Hp治療，以減輕Hp對(duì)患者造成的危害。

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Propress of the relationship between Helicobacter pylori infection and diabetes

LI Zhen-zhen1reviewingWANG You-juan2checking

(1.WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,China; 2.HealthManagementCenter,WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,China.)

A large number of study indicated that the Helicobacter pylori (helicobacter pylori, Hp) not only was the risk factor of chronic gastritis, stomach ulcers, gastric adenocarcinoma and gastrointestinal lymphoma, but also have a close relationship with diabetics. The Hp infection rate in diabetic patients with gastroparesis is much higher than that in diabetic patients without gastroparesis and healthy people. After Hp infection in diabetics, the blood sugar is difficult to control and fluctuates significantly, then arising fasting hypoglycemia and postprandial hyperglycemia. The fluctuations of blood sugar after infection and the reaction of immune inflammatory increased microvascular disease in diabetic patients, thereby increasing cardiovascular complications; therefore attention Hp infection in diabetic patients and eradication of Hp timely is very important. The complexity of diabetes medications often lead to anti-Hp treatment has a poor of effect, so the anti-Hp treatment of diabetes requires more rigorous and standardized. In this review, we will discuss the relationship between Helicobacter pylori infection and diabetes.

Diabetic； Hp； Helicobacter pylori； Blood sugar fluctuations

四川省科技廳支撐項(xiàng)目(0040205301656)

王佑娟，教授，E-mail:yjwang1963@163.com

R 517.9

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2015.02.054

2014-08-07； 編輯： 張文秀)