李 潔綜述，歐冊(cè)華審校

（瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院疼痛科，四川瀘州646000）

氫嗎啡酮在圍術(shù)期及治療急慢性疼痛方面的臨床應(yīng)用

李 潔綜述，歐冊(cè)華審校

（瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院疼痛科，四川瀘州646000）

氫嗎啡酮； 手術(shù)期間； 手術(shù)后期間； 急性??； 慢性?。?疼痛； 綜述

氫嗎啡酮是一種半合成的阿片受體激動(dòng)劑，是嗎啡的衍生物，1921年在德國(guó)合成，1926年應(yīng)用于臨床。其主要通過作用于μ-受體發(fā)揮效應(yīng)，較小程度上激動(dòng)κ-阿片受體，鎮(zhèn)痛效能約為嗎啡的5～10倍，具有起效快、鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)及不封頂、代謝產(chǎn)物無活性、無組胺釋放、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)[1]，不僅可用于急慢性疼痛、癌性疼痛的治療，也可復(fù)合用于全身麻醉及分娩鎮(zhèn)痛等方面，減少患者單一用藥量，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。國(guó)內(nèi)氫嗎啡酮已不僅局限于急慢性疼痛的治療，已逐漸應(yīng)用于圍術(shù)期的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜等方面，現(xiàn)就其在圍術(shù)期及治療急慢性疼痛方面的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 氫嗎啡酮的藥理作用

氫嗎啡酮結(jié)構(gòu)與嗎啡有所不同，前者有一個(gè)6-酮基，7、8位置上有氫化雙鍵，但二者理化性質(zhì)較相近，對(duì)μ-阿片受體的親和力指數(shù)分別為0.6、1.2 nmol[1]。氫嗎啡酮的鎮(zhèn)痛效能是嗎啡的5～10倍。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的研究結(jié)果顯示，靜脈注射氫嗎啡酮（0.007 5～0.015 0 mg/kg）與靜脈注射嗎啡（0.05～0.10 mg/kg）可達(dá)到相似的鎮(zhèn)痛效果[2]。由于對(duì)κ-受體的部分激動(dòng)作用，氫嗎啡酮的鎮(zhèn)靜作用較嗎啡強(qiáng)。氫嗎啡酮脂溶性是嗎啡的10倍，可更快地穿透血腦屏障作用于中樞系統(tǒng)，生物利用率更高[3]。氫嗎啡酮的藥物代謝與羥考酮、可待因等阿片類藥物不同，其主要經(jīng)肝臟中的葡萄糖醛酸進(jìn)行Ⅱ相首關(guān)消除，生成二氫嗎啡、二氫異嗎啡、氫嗎啡酮-3-葡萄糖醛酸（H3G）等。由于氫嗎啡酮未經(jīng)過細(xì)胞色素P-450途徑代謝，因此減少了藥物之間可能存在的相互影響[4]。通過對(duì)心臟手術(shù)術(shù)后使用氫嗎啡酮的研究發(fā)現(xiàn)，氫嗎啡酮的代謝與患者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)關(guān)系密切[5]。

2 臨床應(yīng)用

氫嗎啡酮在臨床應(yīng)用中可經(jīng)不同途徑給藥，主要方式是靜脈注射、皮下注射、硬膜外注射。

2.1 圍術(shù)期應(yīng)用

2.1.1 預(yù)防全身麻醉蘇醒期躁動(dòng) 蘇醒期躁動(dòng)是一種蘇醒期常見不恰當(dāng)行為，易造成意外傷害，甚至出現(xiàn)心腦血管并發(fā)癥。研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)結(jié)束15 min前給予0.5mg氫嗎啡酮、1 μg/kg芬太尼，可有效抑制全身麻醉蘇醒期躁動(dòng)，但術(shù)后1、2 h氫嗎啡酮組的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛優(yōu)于芬太尼組，且不良反應(yīng)、再次呼吸抑制發(fā)生率較芬太尼組低，說明靜脈注射氫嗎啡酮用于預(yù)防全身麻醉腹腔鏡手術(shù)蘇醒期躁動(dòng)是安全、有效的[6]。歐陽(yáng)映暉[7]在切皮15min前皮下注射氫嗎啡酮2 mg，發(fā)現(xiàn)對(duì)蘇醒期的躁動(dòng)也有一定預(yù)防作用。

2.1.2 超前鎮(zhèn)痛 在疼痛發(fā)生前，提前防止神經(jīng)中樞的過敏反應(yīng)，使傷害刺激對(duì)人體的影響減到最低，可提高患者舒適性，促進(jìn)術(shù)后的恢復(fù)[8]。劉杰等[9]在常規(guī)麻醉的基礎(chǔ)上以2 mg氫嗎啡酮靜脈注射或0.3 mg/h泵入，術(shù)后視覺模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分明顯降低，且超前鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。

2.1.3 全身麻醉氣管插管誘導(dǎo) 全身麻醉誘導(dǎo)后喉鏡及氣管插管的強(qiáng)烈刺激易引起交感神經(jīng)興奮，導(dǎo)致血漿兒茶酚胺等應(yīng)激激素的分泌增加，從而發(fā)生血壓升高、心率加快，甚至可誘發(fā)心律失常，對(duì)合并心腦血管疾病患者危險(xiǎn)性更大。在行胃腸道擇期手術(shù)患者的麻醉誘導(dǎo)過程中，分別靜脈注射氫嗎啡酮0.03 mg/kg、芬太尼2 μg/kg進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，記錄插管前1 min及插管后1 min的平均動(dòng)脈壓、心率，發(fā)現(xiàn)兩組在插管前后觀察指標(biāo)無明顯差異，表明氫嗎啡酮與芬太尼均能有效抑制氣管插管過程中的心血管反應(yīng)[10]。楊玲等[11]比較0.2、0.4 mg氫嗎啡酮及0.2 mg芬太尼對(duì)氣管插管應(yīng)激反應(yīng)的影響，2種劑量的氫嗎啡酮均可有效抑制應(yīng)激反應(yīng)。國(guó)內(nèi)外在此方面的研究中對(duì)氫嗎啡酮使用劑量差異較大，還需更進(jìn)一步的研究加以證實(shí)。

2.1.4 術(shù)中輔助鎮(zhèn)靜 雖然丙泊酚具有起效快、效果確切、恢復(fù)迅速、蘇醒后意識(shí)完全恢復(fù)等優(yōu)點(diǎn)，但丙泊酚不具有鎮(zhèn)痛效應(yīng)，單獨(dú)使用時(shí)劑量大，影響患者的循環(huán)功能，部分患者甚至?xí)l(fā)生呼吸暫停。李海芹等[12]在射頻毀損治療三叉神經(jīng)痛手術(shù)、張健[13]在無痛人工流產(chǎn)術(shù)中分別觀察了氫嗎啡酮復(fù)合丙泊酚的麻醉效果，結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，丙泊酚復(fù)合使用2 mg氫嗎啡酮的患者鎮(zhèn)痛效果更好，并能減少丙泊酚的用量，不良反應(yīng)發(fā)生率也降低。孫永興等[14]在局部麻醉下行成人眼底手術(shù)的過程中使用0.25 mg氫嗎啡酮復(fù)合1.5 mg咪達(dá)唑侖，達(dá)到滿意鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果。

2.1.5 預(yù)防痛覺過敏 手術(shù)結(jié)束前給予適量的環(huán)氧合酶抑制劑、中樞性阿片類藥物等，可部分抑制在全身麻醉過程中使用瑞芬太尼所產(chǎn)生的術(shù)后痛覺過敏。手術(shù)結(jié)束前15 min靜脈注射氫嗎啡酮10、15 μg/kg可有效減輕術(shù)后痛覺過敏，但使用15 μg/kg發(fā)生術(shù)后過度鎮(zhèn)靜概率較高[15]。

2.1.6 術(shù)后鎮(zhèn)痛 術(shù)后疼痛是術(shù)后即刻發(fā)生的急性疼痛，如果在短時(shí)間內(nèi)不能有效地得到控制，可能會(huì)發(fā)展為慢性或難治性病理性疼痛等。60例擇期行骨科手術(shù)患者術(shù)后分別接受氫嗎啡酮、舒芬太尼鎮(zhèn)痛，結(jié)果顯示氫嗎啡酮組術(shù)后鎮(zhèn)痛評(píng)分、鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)低于舒芬太尼組，表明氫嗎啡酮、舒芬太尼可安全、有效地用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，但與舒芬太尼比較，氫嗎啡酮的鎮(zhèn)痛效果更好、不良反應(yīng)更少[16]。由于腦癱患者語言交流、認(rèn)知、感覺等障礙，會(huì)影響對(duì)術(shù)后疼痛的評(píng)估。趙澤宇等[17]在對(duì)腦癱患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛研究中發(fā)現(xiàn)，氫嗎啡酮（0.1 mg/kg）以2 μg/（kg·h）術(shù)后靜脈滴注，不僅可提供較滿意的鎮(zhèn)痛效果，且有利于術(shù)后免疫功能的恢復(fù)。

2.2 急慢性疼痛

2.2.1 急性疼痛 一項(xiàng)前瞻性的非對(duì)照隊(duì)列實(shí)驗(yàn)研究表示，靜脈使用2 mg氫嗎啡酮可有效緩解急性重度疼痛，但是研究中發(fā)現(xiàn)有1/3的患者發(fā)生呼吸抑制（氧飽和度降低至95%以下）[18]。這與患者用藥劑量有關(guān)，急性疼痛的初次使用劑量為0.2～1.0 mg[19]。

2.2.2 慢性癌性疼痛 口服緩釋型氫嗎啡酮可在24 h內(nèi)維持較穩(wěn)定的血藥濃度，持續(xù)鎮(zhèn)痛，且服藥方便。Hanna等[20]對(duì)氫嗎啡酮和嗎啡用于癌性疼痛患者治療的安全性和有效性進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)二者對(duì)于癌性疼痛的治療均有一定效果，但氫嗎啡酮更有優(yōu)勢(shì)，且作用時(shí)間較長(zhǎng)。氫嗎啡酮可用于癌性疼痛患者的替代治療，有研究表示，氫嗎啡酮不僅可用于癌性疼痛患者的長(zhǎng)期治療，且可降低對(duì)患者睡眠的影響，提高生活質(zhì)量[21]。

2.2.3 慢性非癌性疼痛 Richarz等[22]將112例慢性非癌性疼痛患者隨機(jī)分為兩組，分別給予氫嗎啡酮緩釋型（OROS）和羥考酮緩釋型，疼痛治療時(shí)間長(zhǎng)達(dá)1年，評(píng)估2種藥物的安全性和有效性，結(jié)果顯示兩組療效和安全性相近，總體耐受性均較好。但該研究中較多的患者認(rèn)為氫嗎啡酮更方便（35%、21%），極少患者因不良反應(yīng)中止治療（1.6%、0.4%），提高了患者的治療依從性且減少了停藥復(fù)發(fā)的可能性。研究發(fā)現(xiàn)，在2～4周大多數(shù)患者可完成藥物的替換，80%的患者能達(dá)到較為滿意的鎮(zhèn)痛效果[23]。

2.2.4 難治性神經(jīng)病理性疼痛 難治性神經(jīng)病理性疼痛因病因不明，易反復(fù)，需要長(zhǎng)期的用藥。氫嗎啡酮用于治療難治性病理性疼痛的研究發(fā)現(xiàn)，其疼痛緩解率較高，且不良反應(yīng)的發(fā)生率（3.33%）明顯低于對(duì)照組（20.0%），說明氫嗎啡酮用于治療神經(jīng)病理性疼痛的安全性、有效性[24]。

2.3 其他

2.3.1 機(jī)械通氣 患者應(yīng)用阿片類藥物可減輕疼痛和應(yīng)激反應(yīng)，降低呼吸肌張力，改善呼吸系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)順應(yīng)性，減少人機(jī)對(duì)抗。蔡德學(xué)等[25]評(píng)價(jià)咪達(dá)唑侖及氫嗎啡酮聯(lián)合咪達(dá)唑侖應(yīng)用于機(jī)械通氣患者的效果，結(jié)果顯示聯(lián)合氫嗎啡酮鎮(zhèn)靜評(píng)分和人機(jī)順應(yīng)性評(píng)分顯著高于單用咪達(dá)唑侖，表明氫嗎啡酮聯(lián)合咪達(dá)唑侖能夠減輕患者機(jī)械通氣中的應(yīng)激反應(yīng)，改善通氣效果。這一結(jié)論與Reiter等[26]對(duì)氫嗎啡酮用于小兒機(jī)械通氣時(shí)得出的結(jié)論一致。

2.3.2 分娩鎮(zhèn)痛 硬膜外阻滯是目前分娩鎮(zhèn)痛中臨床應(yīng)用較廣泛、效果確切的方式，硬膜外阻滯椎管內(nèi)復(fù)合使用阿片類藥物，可增強(qiáng)阻滯效果，且可部分減少局部麻醉藥的用量。為符合納入標(biāo)準(zhǔn)的64例產(chǎn)婦施行硬膜外分娩鎮(zhèn)痛，對(duì)照組以10 mL/min的速度給予15 mL丁哌卡因注射液，實(shí)驗(yàn)組以同樣的速度給予含有200μg氫嗎啡酮注射液的丁哌卡因注射液15 mL，結(jié)果顯示復(fù)合氫嗎啡酮后，丁哌卡因的最低有效濃度可降低57.3%，且能減少硬膜外分娩鎮(zhèn)痛時(shí)丁哌卡因的用量[27]。這一結(jié)論與Mhyre等[28]所進(jìn)行的氫嗎啡酮用于硬膜外分娩鎮(zhèn)痛的研究結(jié)果基本一致。

3 不良反應(yīng)

3.1 一般不良反應(yīng) 與大多數(shù)的阿片類藥物一樣，氫嗎啡酮較常見不良反應(yīng)為便秘、惡心、嘔吐、瘙癢、尿潴留、呼吸抑制等。一項(xiàng)關(guān)于鹽酸氫嗎啡酮與嗎啡的meta分析表明，鹽酸氫嗎啡酮用于術(shù)后鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛的不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、皮膚瘙癢等發(fā)生率較嗎啡低[29]。

3.2 神經(jīng)毒性 氫嗎啡酮的代謝產(chǎn)物H3G不具有鎮(zhèn)痛效能，但由于在體內(nèi)的蓄積，可能出現(xiàn)神經(jīng)毒性反應(yīng)。部分動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，H3G導(dǎo)致神經(jīng)興奮性增加，主要表現(xiàn)為肌陣攣、強(qiáng)直陣攣性抽搐、觸摸誘發(fā)情緒激動(dòng)等[30-31]。研究表明，腎功能不全的患者，長(zhǎng)時(shí)間、大劑量的使用時(shí)神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率較高[32]。Kullgren等[33]對(duì)臨終關(guān)懷患者的研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)毒性反應(yīng)的發(fā)生與患者年齡及藥物的使用劑量也存在密切關(guān)系。因此，老年、腎功能不全患者在使用氫嗎啡酮過程中適當(dāng)斟酌藥物劑量，權(quán)衡利弊。

4 小 結(jié)

氫嗎啡酮作為一種長(zhǎng)效的強(qiáng)阿片類藥物，且鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果確切，在國(guó)外已廣泛用于全身麻醉復(fù)合用藥，圍術(shù)期鎮(zhèn)痛、癌性疼痛及急慢性疼痛的治療。由于國(guó)內(nèi)外人群、病種等不同，國(guó)外的相關(guān)研究雖可在一定程度上為藥物的使用提供參考，但還需要更多的臨床研究加以佐證。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.19.018

A

1009-5519（2015）19-2940-03

2015-06-01）

李潔（1989-），女，四川德陽(yáng)人，碩士研究生，主要從事疼痛科臨床麻醉工作；E-mail：378442758@qq.com。

歐冊(cè)華（E-mail：85105784@qq.com）。