劉承榮綜述，張曉剛審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶400016）

胱抑素C與心血管疾病的關(guān)系

劉承榮綜述，張曉剛審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶400016）

半胱氨酸蛋白酶抑制劑； 動脈粥樣硬化； 冠心??； 高血壓； 心力衰竭； 胱抑素C； 綜述

胱抑素C（CysC）于1961年由Clausen在腦脊液中首次發(fā)現(xiàn)，1983年由Anastasi等首次在雞蛋清中分離純化得到，其是半胱氨酸蛋白酶抑制劑家族中的重要成員之一，也是半胱氨酸蛋白酶最主要的一種抑制劑。Cys C是由122個氨基酸組成的相對分子質(zhì)量為13．5×103的低分子量非糖基化堿性蛋白質(zhì)，能恒定、持續(xù)地表達(dá)在所有有核細(xì)胞中，廣泛分布于血液、腦脊液、精液及尿液等體液中[1]。在生理條件下，Cys C參與細(xì)胞內(nèi)外蛋白水解的調(diào)節(jié)，保護細(xì)胞免受不恰當(dāng)?shù)膬?nèi)源性或外源性蛋白酶的水解。Cys C是目前發(fā)現(xiàn)最強的組織蛋白酶B抑制物，能調(diào)節(jié)半胱氨酸蛋白酶的活性，進而影響中性粒細(xì)胞轉(zhuǎn)移，參與炎性反應(yīng)過程。以往研究認(rèn)為，Cys C是評估腎小球濾過率（GFR）最敏感的指標(biāo)之一[2-3]，在腫瘤的浸潤性生長及轉(zhuǎn)移、炎癥的發(fā)生與發(fā)展，以及腦血管疾病等的病理與生理過程中也起著重要作用。近年來，Cys C與心血管疾病的關(guān)系備受關(guān)注，本文就二者關(guān)系的研究現(xiàn)狀及進展綜述如下。

1 Cys C與動脈粥樣硬化（AS）

AS的特點是受累動脈內(nèi)膜局部有脂質(zhì)及復(fù)合糖類積聚、纖維組織增生和鈣質(zhì)沉著形成斑塊，并有動脈中層的逐漸退變。AS是多因素共同作用的結(jié)果，由多種炎癥因子參與。Cys C在動脈壁蛋白溶解和抗蛋白溶解活性平衡中發(fā)揮重要作用，其可抑制某些半胱氨酸蛋白酶，尤其是組織蛋白酶。當(dāng)有炎癥刺激時，可促進血管壁平滑肌細(xì)胞分泌具有組織解離特性的組織蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶等，使之在動脈內(nèi)膜損傷處過度表達(dá)，而組織蛋白酶抑制劑Cys C分泌量則減少，這就導(dǎo)致組織蛋白酶和Cys C在血管壁失去平衡，從而造成組織蛋白酶活性增強，促進血管壁基質(zhì)重構(gòu)。轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）是抑制AS形成的抑制劑[4]。TGF-β1抗AS可能是通過上調(diào)Cys C表達(dá)，從而恢復(fù)組織蛋白酶和CysC的平衡有關(guān)。這就進一步說明組織蛋白酶與Cys C在體內(nèi)的失衡是導(dǎo)致AS發(fā)生、發(fā)展的一個重要因素。

Sukhova等[5]的研究建立了AS模型小鼠，通過病理檢測發(fā)現(xiàn)，Cys C低水平表達(dá)小鼠的大動脈壁中層彈力纖維的破壞和膠原及平滑肌細(xì)胞的堆積高于正常對照組，該研究直接證實了在動脈粥樣硬化斑塊形成期間，Cys C可通過減少血管壁細(xì)胞外基質(zhì)降解而延緩血管壁重構(gòu)，延緩動脈粥樣硬化斑塊進展，從而起到抗AS的作用。

2 Cys C與冠心?。–HD）

CHD是心血管系統(tǒng)常見的疾病，是指冠狀動脈粥樣硬化使管腔狹窄或阻塞和（或）因冠狀動脈功能性改變（痙攣）導(dǎo)致心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟病。發(fā)病后出現(xiàn)心絞痛、心肌梗死、心力衰竭等癥狀，嚴(yán)重威脅患者生命。CHD的發(fā)病機制是多因素參與的病理生理過程，如高血壓、糖尿病、高脂血癥等均是其危險因素。近年來，有研究表明，Cys C參與了CHD的發(fā)病過程，并與其預(yù)后密切相關(guān)[6]。

Imai等[7]發(fā)現(xiàn)，高濃度Cys C與冠狀動脈粥樣斑塊的早期形成顯著相關(guān)，且隨著Cys C濃度增加，非鈣化粥樣斑塊形成越多。Luc等[8]隨訪了9 758例50～59歲無CHD者5年，以急性心肌梗死、心絞痛和心源性死亡為研究終點，其中313例出現(xiàn)急性心肌梗死，154例出現(xiàn)心絞痛，159例出現(xiàn)心源性死亡，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Cys C水平與第一次缺血性心血管事件顯著相關(guān)，經(jīng)傳統(tǒng)心血管危險因素（年齡、糖尿病、吸煙、高血壓、體質(zhì)量指數(shù)、三酰甘油、低密度脂蛋白和脂蛋白膽固醇等）校正后，此種相關(guān)性仍然存在，表明Cys C在CHD的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。Muntner等[9]測定了4 991例GFR估算值（eGFR）≥60 mL/min每1.73平方米人群的Cys C水平，并按Cys C水平由低到高分為四組（＜0.78 mg/L、0.78～0.88 mg/L、＞0.88～1.03 mg/L、＞1.03 mg/L），比較各組人群中出現(xiàn)CHD的比例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著Cys C水平升高，CHD發(fā)病率升高，因此得出血清Cys C水平與無慢性腎臟病患者CHD發(fā)生率呈正相關(guān)。

沈云峰等[10]將162例CHD患者依據(jù)冠狀動脈造影結(jié)果分為對照組（冠狀動脈狹窄小于50%）、單支病變組（一支冠狀動脈狹窄大于或等于50%）、雙支病變組（兩支冠狀動脈狹窄大于或等于50%）、多支病變組（兩支以上冠狀動脈狹窄大于或等于50%），對四組患者進行冠狀動脈狹窄Gensini積分及血清CysC水平檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單支病變組、雙支病變組、多支病變組的CysC水平高于對照組，并依次遞增，CHD患者Gensini積分與血清Cys C水平呈正相關(guān)，血清CysC水平在一定程度上反映了冠狀動脈粥樣硬化病變的嚴(yán)重程度，并且可能與CHD的進展有關(guān)。王忠祥等[11]將128例CHD患者及71例非CHD患者進行回顧性病例對照研究，通過比較Cys C水平分析其與CHD病情程度之間的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CHD組Cys C水平明顯高于對照組，不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）組顯著高于穩(wěn)定型心絞痛（SAP）組和對照組，急性心肌梗死（AMI）組明顯低于SAP組及UAP組，但與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），血清Cys C水平與Gensini評分呈正相關(guān)，因而認(rèn)為血清CysC水平與CHD病情程度密切相關(guān)。經(jīng)ROC曲線分析提示，Cys C對CHD的最佳預(yù)測臨界值為1.005 mg/L，敏感性為80.5%，特異性為69.0%。還有多項研究結(jié)果也得出一致結(jié)論[12-15]。以上研究均證實，了解Cys C水平對評估CHD病情嚴(yán)重程度有較好作用。

血清Cys C水平還可作為CHD患者預(yù)后評估的一個獨立因素。Ix等[16]將990例慢性心血管病患者根據(jù)Cys C水平高低分為四組，經(jīng)過37個月隨訪，發(fā)現(xiàn)高水平Cys C組出現(xiàn)心源性死亡、心血管事件及心力衰竭的概率明顯高于低水平組，該研究提示高水平Cys C對預(yù)測慢性心血管病患者心源性死亡、心血管事件及心力衰竭有良好作用。Keller等[17]的研究納入了1 827例腎功能正?；蜉p度異常的CHD患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)心源性死亡的發(fā)生率隨著Cys C濃度增加而升高，因而認(rèn)為在腎功能正?；蜉p度異常的CHD患者中，血清Cys C濃度與心源性死亡的發(fā)生率呈正相關(guān)。

Jernberg[18]的研究納入了726例可疑或確診的非ST段抬高性急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者，發(fā)現(xiàn)通過測定血清Cys C水平可較好地對非ST段抬高性ACS患者進行早期危險分層。另外，國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)，了解CysC水平也可間接預(yù)測再發(fā)ACS的危險[19]。張麗[20]通過比較169例CHD患者行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）前后的Cys C水平，發(fā)現(xiàn)Cys C還可作為CHD心功能改善的預(yù)測指標(biāo)。

綜上所述，血清Cys C水平與CHD的發(fā)病率和死亡率顯著相關(guān)，隨著Cys C濃度的增加，CHD的發(fā)病率和死亡率升高，Cys C可作為評估CHD患者預(yù)后的重要預(yù)測因子之一。然而，Cys C與CHD發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)機制還有待更多的研究進一步證實。

3 Cys C與高血壓

高血壓以血壓升高為主要臨床表現(xiàn)，是多種心、腦血管疾病的重要病因和危險因素，影響重要臟器（心、腦、腎等）的結(jié)構(gòu)和功能，最終導(dǎo)致這些器官的功能衰竭，也是心血管疾病死亡的主要原因之一。近年來，高血壓發(fā)生率逐年增高，其導(dǎo)致的心血管類疾病也逐年增多。

Shankar等[21]檢測了2 583例（其中女性占54.5%）大于20歲的無慢性腎臟病患者的Cys C水平及血壓情況，評價Cys C水平與高血壓的關(guān)系，該研究結(jié)果顯示，在女性中，高水平Cys C與高血壓密切相關(guān)，但在男性中這種相關(guān)性不明顯。付小國等[22]將162例高血壓患者分為觀察組（伴左心室肥厚，共102例），對照組（不伴左心室肥厚，共60例），通過測定Cys C水平，探討Cys C在高血壓合并左心室肥厚發(fā)生、發(fā)展中的作用，結(jié)果顯示，觀察組Cys C水平均顯著高于對照組，因而得出Cys C可促進高血壓左心室肥厚的發(fā)生及發(fā)展。這與孫建琦等[23]的研究結(jié)果類似，其檢測了122例原發(fā)性高血壓患者的Cys C水平及左室壁厚度，結(jié)果顯示，高血壓患者Cys C水平與左室壁厚度呈正相關(guān)。

高血壓可通過影響心、血管、腎等重要臟器的結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致這些器官的功能衰竭，進而影響高血壓患者的預(yù)后。Watanabe等[24]研究了60例原發(fā)性高血壓患者血清Cys C水平與腎、心、血管等靶器官損傷的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)Cys C的水平與24 h收縮壓、左室質(zhì)量指數(shù)及頸總動脈內(nèi)膜中層厚度有相關(guān)性，提示Cys C可能是高血壓患者早期靶器官損害的標(biāo)致之一。這與Ozer等[25]的研究結(jié)果一致，其認(rèn)為通過測定血清Cys C水平可對原發(fā)性高血壓患者靶器官損害程度作出評價，對高血壓的預(yù)后評估及治療也有一定的指導(dǎo)意義。還有研究發(fā)現(xiàn)，Cys C在妊娠期高血壓尤其是重度妊娠期高血壓時有明顯變化[26]，因此，Cys C可與其他腎功能指標(biāo)一起反映重度妊娠期高血壓患者的早期腎損害程度。

4 Cys C與心力衰竭

近年來有研究表明，Cys C水平越高，發(fā)生慢性心力衰竭風(fēng)險越高[27]。趙甫等[28]的研究納入了慢性心力衰竭患者[充血性心力衰竭（CHF）組]80例、健康體檢者（對照組）30例，將CHF組進行美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級，測定比較兩組血清Cys C水平，同時測定左心室射血分?jǐn)?shù)及左心室舒張末內(nèi)徑，從而對左心室功能進行評價，結(jié)果顯示，CHF組患者血清Cys C水平顯著高于對照組，且隨著NYHA心功能分級的升高，血清Cys C水平也逐漸升高，還發(fā)現(xiàn)血清Cys C水平與左心室舒張末內(nèi)徑呈正相關(guān)，與左心室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)。這與多項研究結(jié)論一致[29-30]。因此，Cys C水平對評估慢性心力衰竭的嚴(yán)重程度有重要意義，同時Cys C水平還可作為一個評價左心室功能的指標(biāo)。方存明等[31]測定了155例慢性心力衰竭患者的血清Cys C水平和氨基末端腦鈉肽前體（NT-ProBNP）水平，了解隨訪12～20個月后的全因死亡情況，以ROC曲線確定Cys C預(yù)測死亡事件的最佳截點，結(jié)果Cys C預(yù)測死亡事件的最佳截點為1.25 mg/dL，Cys C＞1.25 mg/dL患者NT-ProBNP水平明顯高于Cys C＜1.25 mg/dL患者，血清Cys C水平與NT-ProBNP水平呈正相關(guān)，隨訪期間Cys C＞1.25 mg/dL患者病死率大于Cys C＜1.25 mg/dL患者，因此，血清Cys C水平與慢性心力衰竭患者的預(yù)后關(guān)系密切，Cys C對預(yù)測慢性心力衰竭死亡事件有較高價值。Manzano-Fernández等[32]測定了138例急性心力衰竭患者的CysC、肌鈣蛋白、NT-ProBNP等水平，并根據(jù)Cys C水平由低到高分為三組，發(fā)現(xiàn)臨床不良事件 （即發(fā)生死亡或因心力衰竭所致呼吸困難再次住院）的發(fā)生率隨著Cys C水平增高而升高。Campbell等[33]通過對240例急性心力衰竭患者的隨訪也發(fā)現(xiàn)，Cys C水平與急性心力衰竭患者發(fā)生死亡和（或）再發(fā)急性心力衰竭概率呈正相關(guān)，經(jīng)過多變量（年齡、性別、肌酐水平等）校正后，這種相關(guān)性仍然存在。因此得出，Cys C水平對急性心力衰竭患者的預(yù)后評估有較高價值。

5 展 望

以往較多研究顯示，血清Cys C是評價腎功能的一項敏感指標(biāo)，而近年來越來越多的研究證實Cys C與心血管疾病危險因素有著密切聯(lián)系，隨著Cys C在基礎(chǔ)及臨床研究的進一步深入，將為臨床診療CHD、高血壓、心力衰竭等心血管疾病提供新的思路，對心血管疾病的預(yù)防和治療帶來新的前景。然而，Cys C與心血管疾病的關(guān)系相當(dāng)復(fù)雜，其確切的發(fā)病機制還需更深入的基礎(chǔ)及臨床研究進一步明確。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.19.015

A

1009-5519（2015）19-2931-03

2015-06-03）

劉承榮（1989-），女，重慶萬州人，在讀碩士研究生，主要從事心血管方向的研究；E-mail：357513457@qq.com。

張曉剛（E-mail：zxg0233@sina.com）。