鄭 濤綜述，劉蘭祥審校

（1.河北醫(yī)科大學(xué)，河北石家莊050017；2.秦皇島市第一醫(yī)院MR室，河北066000）

磁共振神經(jīng)成像技術(shù)對帕金森病早期診斷的研究進(jìn)展

鄭 濤1綜述，劉蘭祥2審校

（1.河北醫(yī)科大學(xué)，河北石家莊050017；2.秦皇島市第一醫(yī)院MR室，河北066000）

帕金森??； 磁共振波譜學(xué)； 磁共振成像； 神經(jīng)放射攝影術(shù)； 診斷，早期； 綜述

帕金森?。≒D）是一種神經(jīng)系統(tǒng)退變性疾病。該病以黑質(zhì)區(qū)多巴胺神經(jīng)元的進(jìn)行性喪失為主要特點[1]。然而該病發(fā)病較為隱匿，當(dāng)臨床作出診斷時，70%～80%的紋狀體多巴胺（DA）和1/3的黑質(zhì)神經(jīng)元及紋狀體神經(jīng)纖維已經(jīng)喪失[2-3]。因此，對PD進(jìn)行早期診斷顯得尤為重要。

傳統(tǒng)磁共振成像（MR）技術(shù)對PD的解剖學(xué)改變并不敏感，對早期PD的診斷價值有限。高場磁共振的應(yīng)用和新興的神經(jīng)成像方法的出現(xiàn)，使診斷早期PD患者更具特異性。磁共振波譜（MRS）、磁共振擴(kuò)散張量成像（DTI）、功能性磁共振成像（fMRI）技術(shù)使對神經(jīng)損傷的定量研究成為可能，并為測量腦組織的活動狀態(tài)提供了工具。本文以PD的磁共振成像為核心，對fMRI、DTI、MRS及基于體素的形態(tài)學(xué)測量（VBM）技術(shù)等幾種常用的神經(jīng)成像方法在PD診斷中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 MR神經(jīng)成像技術(shù)

隨著主磁場強(qiáng)度的提升和磁共振設(shè)備的改進(jìn)，磁共振掃描儀可以在更短時間內(nèi)采集更多的高信噪比圖像，從而為研究探測白質(zhì)微結(jié)構(gòu)、功能及代謝的改變提供技術(shù)支持。高場強(qiáng)磁共振設(shè)備的應(yīng)用為fMRI、DTI及MRS等高級神經(jīng)成像技術(shù)的研究提供了更好的平臺，為早期PD的影像診斷提供了可能。

1.1 基于體素的形態(tài)學(xué)分析 VBM是一種在體素水平上對腦磁共振影像進(jìn)行分析的技術(shù)，可以精確地顯示腦組織形態(tài)學(xué)變化。最近應(yīng)用該技術(shù)的研究報道了26例未經(jīng)治療的PD患者的右側(cè)顳葉白質(zhì)體積較對照組明顯縮小，以前右側(cè)梭狀回及顳上回最為顯著。該結(jié)果表明PD患者腦組織病理變化最早可能發(fā)生于顳葉皮層下的腦白質(zhì)而非顳葉皮層。與低場MRI相比，高場MRI能夠更好地發(fā)現(xiàn)腦組織的萎縮[4-5]。

Geng等[6]應(yīng)用3T MRI記錄了PD患者黑質(zhì)和基底核的形態(tài)測量學(xué)改變。通過三維重建方法獲得尾狀核、殼核、蒼白球和SN的圖像，逐個分析這些腦區(qū)的形態(tài)學(xué)改變，并進(jìn)一步研究了臨床表現(xiàn)與形態(tài)學(xué)改變的相關(guān)性。該研究發(fā)現(xiàn)，殼核體積在各期PD中均明顯減低，并且萎縮程度與臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度相關(guān)，表明殼核的體積測量可以用于PD的診斷和分期。

雖然VBM技術(shù)可以較敏感地評價PD的形態(tài)學(xué)異常，然而，該方法通常是利用T1圖像獲取解剖數(shù)據(jù)，而T1圖像往往在疾病進(jìn)展到后期才發(fā)生異常，此時患者往往已經(jīng)出現(xiàn)癡呆癥狀，從而限制了VBM技術(shù)在PD早期診斷中的應(yīng)用[7-9]。

1.2 MRS MRS是目前唯一能夠無創(chuàng)性觀察活體組織代謝及生化變化的技術(shù)。一項量化研究發(fā)現(xiàn)，PD患者黑質(zhì)區(qū)的N-乙酰天門冬氨酸/肌酐（NAA/Cr）值表現(xiàn)為升高[10]。然而該結(jié)果與最近的一項動物研究結(jié)果并不相符。該研究發(fā)現(xiàn)，蛋白酶抑制因子Ⅰ大鼠動物模型MRS所測得的黑質(zhì)區(qū)NAA/Cr減低，并證明該模型中黑質(zhì)谷氨酰胺（Glu）與總肌酸比例減低[11]。

盧琦等[12]研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，PD患者病變側(cè)豆?fàn)詈薔AA/Cr、NAA/膽堿明顯降低。最近的高場1H MRS研究發(fā)現(xiàn)，PD患者大腦皮層谷氨酸含量減低，并提示與對照組相比，PD患者Glu/Cr比例減低，而NAA/ Cr或Cho/Cr不變[13]。

盡管MRS對PD的診斷價值仍存在爭議，但仍有研究表明，MRS在PD與其他帕金森綜合征的鑒別診斷和監(jiān)測中具有一定價值，證實多系統(tǒng)萎縮和進(jìn)行性核上性麻痹患者基底核、NAA水平與PD患者有顯著差異[14-15]。

1H MRS不僅可以用于PD的診斷和鑒別，在監(jiān)測PD的藥物療效中也具有重要作用。有研究報道，與對照組相比，在使用多巴胺拮抗藥物治療前，PD組運動皮層Cho/Cr及NAA/Cr比值明顯減低，經(jīng)6個月治療后，PD組患者運動功能好轉(zhuǎn)，皮層Cho/Cr比值增加[16]。

新興的1P MRS能夠評價乳酸、ATP含量，因此可以直接反映PD患者線粒體功能受損情況。近期的MRS研究揭示了PD患者乳酸水平的異常增高，表明PD患者腦組織代謝異常與線粒體功能失常密切相關(guān)。聯(lián)合應(yīng)用MRSI和磁化轉(zhuǎn)移成像方法可以測量ATP代謝率，計算氧化磷酸化速率，為測定腦組織線粒體功能改變提供了可能[17-19]。

以上研究表明，盡管MRS對PD的診斷價值仍存有爭議，但對疾病的鑒別診斷、病情監(jiān)測及反映線粒體功能受損情況等具有一定意義。

1.3 fMRI fMRI是探究腦功能連接的重要影像學(xué)技術(shù)。盡管受到時間和空間分辨率的限制，但該技術(shù)仍然能夠為探索早期PD患者運動及非運動功能紊亂的機(jī)制提供依據(jù)[20]。

通過測量刺激前后血氧水平依賴信號（BOLD）變化，研究者可以分析PD患者的腦功能網(wǎng)絡(luò)及應(yīng)用抗PD藥物后的調(diào)節(jié)機(jī)制[21]。在疾病早期，PD患者黑質(zhì)紋狀體等腦區(qū)的病變往往十分輕微，難以通過常規(guī)MRI技術(shù)進(jìn)行觀察，應(yīng)用BOLD技術(shù)，研究者可以追蹤皮質(zhì)紋狀體環(huán)路纖維，定量測量其在PD中的受損情況[22]。Wu等[23-24]通過手指按壓任務(wù)，發(fā)現(xiàn)健康人學(xué)習(xí)新任務(wù)并將之自動化的過程伴隨著多個腦區(qū)的興奮性降低；與之相反，PD患者在這一過程中相同腦區(qū)始終保持較高的興奮性；同時，健康人和PD患者都表現(xiàn)出輔助運動前區(qū)、扣帶回運動區(qū)及小腦三者與整個腦網(wǎng)絡(luò)之間的功能連接增強(qiáng)，但健康人更為明顯。因此，PD患者的運動自動化能力常低于健康人。

與給予任務(wù)的fMRI不同，靜息態(tài)磁共振是反映無外界刺激時腦組織活動的方法。大量的靜息態(tài)功能磁共振研究顯示，在臨床癥狀出現(xiàn)之前，PD患者感覺運動回路和連接的可能已經(jīng)發(fā)生了改變[25-28]。Wu等[29]利用局部一致性方法研究了PD患者腦自發(fā)活動，發(fā)現(xiàn)在靜息狀態(tài)下，PD患者殼核、丘腦和輔助運動區(qū)的腦局部一致性（ReHo）值降低，而在小腦、初級運動皮層和運動前區(qū)ReHo值升高?；颊甙Y狀嚴(yán)重程度PD綜合評分量表[（UPDRS）評分]與殼核的ReHo值呈負(fù)相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)證實，PD靜息態(tài)神經(jīng)活動存在特異性改變，并與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。

以上研究表明，fMRI技術(shù)能夠反映早期PD腦組織連接的改變，為深入研究PD認(rèn)知和運動功能受損提供了影像學(xué)基礎(chǔ)。

1.4 DTI DTI是一種用于描述水分子擴(kuò)散方向特征的MRI技術(shù)，可以觀察腦白質(zhì)纖維的完整性與受損情況。多數(shù)研究者認(rèn)為，DTI技術(shù)可以作為早期PD的潛在生物標(biāo)記。有研究表明，快速動眼睡眠行為障礙（RBD）人群的快速眼球運動（REM）睡眠行為障礙（RBD）平均差（MD）值減低。RBD是PD的先兆，可能轉(zhuǎn)化為PD[30]。

Vaillancourt等[31]通過對14例早期PD患者及相同數(shù)量的正常對照組尾狀核手工勾勒感興趣區(qū)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，黑質(zhì)尾側(cè)部各向異性分?jǐn)?shù)（FA）值較正常對照組降低，敏感性與特異性均達(dá)100%。認(rèn)為這可能與多巴胺神經(jīng)元丟失及膠質(zhì)細(xì)胞增生所導(dǎo)致的白質(zhì)纖維束排列紊亂有關(guān)。其研究還表明，即使在PD癥狀開始出現(xiàn)之前，黑質(zhì)尾側(cè)FA值就已經(jīng)發(fā)生減低，F(xiàn)A值可以作為PD早期診斷的生物標(biāo)記。

陳燕生等[32]通過將黑質(zhì)致密部細(xì)化分為頭、體、尾區(qū)后測量各分區(qū)FA值及T2*值發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)A值較T2*值在PD的早期診斷中更為敏感，且PD患者黑質(zhì)致密部頭側(cè)FA值減低最為明顯，可以作為PD的早期診斷標(biāo)志。

Zhan等[33]應(yīng)用4TMR掃描儀，采用感興趣區(qū)與VBM 2種方法研究發(fā)現(xiàn)，PD患者中央前回、黑質(zhì)、殼核、后紋狀體、額葉及輔助運動區(qū)（SMA）FA值均降低，并且該指標(biāo)的降低與運動評分的增加密切相關(guān)。他們認(rèn)為，應(yīng)用高場強(qiáng)DTI所探測的MD與FA值改變可能是早期PD的潛在生物標(biāo)記物。Boska等[34]應(yīng)用7T磁共振儀通過軟件配準(zhǔn)分析后，發(fā)現(xiàn)PD小鼠黑質(zhì)區(qū)FA值減低，橫向弛豫率升高。該研究從動物實驗角度證實將DTI作為PD診斷的生物標(biāo)記物的可行性。盡管如此，也有學(xué)者對以往文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析后，質(zhì)疑FA及MD值作為PD潛在生物標(biāo)記物的可靠性和穩(wěn)定性[35]。

1.5 多種成像技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用 為避免單一MRI方法的局限性，提高診斷PD診斷的準(zhǔn)確性，學(xué)者們往往將多種成像方法和分析技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用于PD的研究，尤其是DTI與其他技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用。Karagulle等[36]在應(yīng)用VBM技術(shù)的基礎(chǔ)上，使用DTI對12例PD患者和13例對照者進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，兩組間MD值和皮質(zhì)體積均無差異，而PD患者雙側(cè)額葉FA值發(fā)生了下降。

基于體素的分析法可以用于分析受試者腦白質(zhì)間細(xì)微差異。Lee等[37]應(yīng)用該方法為基礎(chǔ)DTI方法對比分析伴有癡呆的PD患者和有Lewy小體癡呆患者認(rèn)知特征時發(fā)現(xiàn)，盡管二者的認(rèn)知能力和白質(zhì)病理學(xué)表現(xiàn)相似，但是后者在額葉、顳葉等認(rèn)知相關(guān)的腦區(qū)受損更嚴(yán)重。

最近的研究將平衡穩(wěn)態(tài)單脈沖激發(fā)T1成像與高場DTI方法聯(lián)合使用，能夠在清晰顯示黑質(zhì)形態(tài)、精確測量黑質(zhì)體積的基礎(chǔ)上顯示黑質(zhì)與丘腦間的神經(jīng)連接。該研究發(fā)現(xiàn)，早期PD患者雙側(cè)黑質(zhì)體積已經(jīng)發(fā)生明顯減小。應(yīng)用該方法診斷PD患者的敏感性和特異性分別達(dá)到100%和80%[38]。因此，多種神經(jīng)成像方法的聯(lián)合應(yīng)用將有望提高PD早期診斷的準(zhǔn)確性和特異性。

2 展 望

高級神經(jīng)成像技術(shù)作為新興的影像學(xué)方法，為早期PD的診斷提供了影像學(xué)標(biāo)志，為評價疾病的進(jìn)展，監(jiān)測藥物的療效提供了客觀依據(jù)。特別是DTI技術(shù)的發(fā)展，使得顯示早期PD患者黑質(zhì)-紋狀體通路多巴胺神經(jīng)元丟失情況成為可能。隨著高場MRI的發(fā)展，定量測量黑質(zhì)多巴胺丟失在不久的將來也有望成為現(xiàn)實，高場磁共振神經(jīng)成像技術(shù)必將成為PD早期診斷和監(jiān)測不可或缺的手段。

[1]Blesa J，Przedborski S.Parkinson′s disease：animal models and dopaminergic cell vulnerability[J].Front Neuroanat，2014，8：155.

[2]Heman-Ackah SM，Hallegger M，Rao MS，et al.RISC in PD：the impact ofmicroRNAs in Parkinson′s disease cellular and molecular pathogenesis[J]. Front Mol Neurosci，2013，6：40.

[3]Marek K，Jennings D.Can we image premotor Parkinson disease?[J].Neurology，2009，72（7 Suppl）：S21-26.

[4]Martin WR，Wieler M，Gee M，et al.Temporal lobe changes in early，untreated parkinson′s disease[J].Mov Disord，2009，24（13）：1949-1954.

[5]Schuff N.Potential role of high-field MRI for studies in Parkinson′s disease[J].Mov Disord，2009，24 Suppl 2：S684-690.

[6]Geng DY，Li YX，Zee CS.Magnetic resonance imaging-based volumetric analysis of basal ganglia nuclei and substantia nigra in patients with Parkinson′s disease[J].Neurosurgery，2006，58（2）：256-262.

[7]Kostic VS，F(xiàn)ilippi M.Neuroanatomical correlates of depression and apathy in Parkinson′s disease：magnetic resonance imaging studies[J].J Neurol Sci，2011，310（1/2）：61-63.

[8]O′Callaghan C，Shine JM，Lewis SJ，et al.Neuropsychiatric symptoms in Parkinson′s disease：fronto-striatal atrophy contributions[J].Parkinsonism Relat Disord，2014，20（8）：867-872.

[9]Gama RL，Bruin VM，Tavora DG，et al.Structural brain abnormalities in patients with Parkinson′s disease with visual hallucinations：a comparative voxel-based analysis[J].Brain Cogn，2014，87：97-103.

[10]Choi CB，Kim SY，Lee SH，et al.Assessment of metabolic changes in the striatum of a MPTP-intoxicated canine model：in vivo1H-MRS study of an animal model for Parkinson′s disease[J].Magn Reson Imaging，2011，29（1）：32-39.

[11]Delli Pizzi S，Rossi C，Di Matteo V，et al.Morphological and metabolic changes in the nigro-striatal pathway of synthetic proteasome inhibitor（PSI）-treated rats：a MRI and MRS study[J].PLoS One，2013，8（2）：e56501.

[12]盧琦，黃建軍，張?zhí)m慧，等.磁共振波譜分析在帕金森病早期診斷中的應(yīng)用研究[J].中國CT和MRI雜志，2009，7（5）：1-4.

[13]Emir UE，Tuite PJ，?z G.Elevated pontine and putamenal GABA levels in mild-moderate Parkinson disease detected by 7 tesla proton MRS[J]. PLoS One，2012，7（1）：e30918.

[14]Guevara CA，Blain CR，Stahl D，et al.Quantitative magnetic resonance spectroscopic imaging in Parkinson′s disease，progressive supranuclear palsy and multiple system atrophy[J].Eur J Neurol，2010，17（9）：1193-1202.

[15]Abe K，Terakawa H，Takanashi M，et al.Proton magnetic resonance spectroscopy of patients with parkinsonism[J].Brain Res Bull，2000，52（6）：589-595.

[16]Lucetti C，Del Dotto P，Gambaccini G，et al.Influences of dopaminergic treatment on motor cortex in Parkinson disease：a MRI/MRS study[J].Mov Disord，2007，22（15）：2170-2175.

[17]Weiduschat N，Mao X，Beal MF，et al.Usefulness of proton and phosphorus MR spectroscopic imaging for early diagnosis of Parkinson′s disease[J].J Neuroimaging，2015，25（1）：105-110.

[18]Sharma S，Moon CS，Khogali A，et al.Biomarkers in Parkinson′s disease（recent update）[J].Neurochem Int，2013，63（3）：201-229.

[19]Rango M，Arighi A，Marotta G，et al.PINK1 parkinsonism and Parkinson disease：distinguishable brain mitochondrial function and metabolomics[J]. Mitochondrion，2013，13（1）：59-61.

[20]Dresler T，Guhn A，Tupak SV，et al.Revise the revised?New dimensions of the neuroanatomical hypothesis of panic disorder[J].J Neural Transm，2013，120（1）：3-29.

[21]Olde Dubbelink KT，Schoonheim MM，Deijen JB，et al.Functional connectivity and cognitive decline over 3 years in Parkinson disease[J].Neurology，2014，83（22）：2046-2053.

[22]Cherubini A，Luccichenti G，F(xiàn)asano F，et al.Imaging nervous pathways with MR tractography[J].Radiol Med，2006，111（2）：268-283.

[23]Wu T，Chan P，Hallett M.Effective connectivity of neural networks in automatic movements in Parkinson′s disease[J].Neuroimage，2010，49（3）：2581-2587.

[24]Wu T，Wang L，Hallett M，et al.Effective connectivity of brain networks during self-initiated movement in Parkinson′s disease[J].Neuroimage，2011，55（1）：204-215.

[25]Kwak Y，Peltier S，Bohnen NI，et al.Altered resting state cortico-striatal connectivity in mild to moderate stage Parkinson′s disease[J].Front Syst Neurosci，2010，4：143.

[26]Baudrexel S，Witte T，Seifried C，et al.Resting state fMRI reveals increased subthalamic nucleus-motor cortex connectivity in Parkinson′s disease[J]. Neuroimage，2011，55（4）：1728-1738.

[27]Skidmore FM，Yang M，Baxter L，et al.Reliability analysis of the resting state can sensitively and specifically identify the presence of Parkinson disease[J].Neuroimage，2013，75：249-261.

[28]Krajcovicova L，Mikl M，Marecek R，et al.The default mode network integrity in patients with Parkinson′s disease is levodopa equivalent dosedependent[J].J Neural Transm，2012，119（4）：443-454.

[29]Wu T，Long X，Zang Y，et al.Regional homogeneity changes in patients with Parkinson′s disease[J].Hum Brain Mapp，2009，30（5）：1502-1510.

[30]Scherfler C，F(xiàn)rauscher B，Schocke M，et al.White and gray matter abnormalities in idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorder：a diffusion-tensor imaging and voxel-based morphometry study[J].Ann Neurol，2011，69（2）：400-407.

[31]Vaillancourt DE，Spraker MB，Prodoehl J，et al.High-resolution diffusion tensor imaging in the substantia nigra of de novo Parkinson disease[J]. Neurology，2009，72（16）：1378-1384.

[32]陳燕生，方元，史文宗，等.黑質(zhì)致密部FA值和t2*值對診斷早期帕金森病的比較研究[J].放射學(xué)實踐，2014，29（2）：155-158

[33]Zhan W，Kang GA，Glass GA，et al.Regional alterations of brain microstructure in Parkinson′s disease using diffusion tensor imaging[J].Mov Disord，2012，27（1）：90-97.

[34]Boska MD，Hasan KM，Kibuule D，et al.Quantitative diffusion tensor imaging detects dopaminergic neuronal degeneration in a murine model of Parkinson′s disease[J].Neurobiol Dis，2007，26（3）：590-596.

[35]Schwarz ST，Abaei M，Gontu V，et al.Diffusion tensor imaging of nigral degeneration in Parkinson′s disease：a region-of-interest and voxel-based study at 3 T and systematic review with meta-analysis[J].Neuroimage Clin，2013，3：481-488.

[36]Karagulle Kendi AT，Lehericy S，Luciana M，et al.Altered diffusion in the frontal lobe in Parkinson disease[J].AJNR Am J Neuroradiol，2008，29（3）：501-505.

[37]Lee JE，Park HJ，Park B，et al.A comparative analysis of cognitive profiles and white-matter alterations using voxel-based diffusion tensor imaging between patients with Parkinson′s disease dementia and dementia with Lewy bodies[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，2010，81（3）：320-326.

[38]Menke RA，Scholz J，Miller KL，et al.MRI characteristics of the substantia nigra in Parkinson′s disease：a combined quantitative T1 and DTI study[J].Neuroimage，2009，47（2）：435-441.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.18.016

A

1009-5519（2015）18-2770-03

2015-05-04）

河北省科技計劃項目（142777118D）。

鄭濤（1989-），男，河北秦皇島人，碩士研究生，主要從事放射診斷工作；E-mail：357813707@qq.com。

劉蘭祥（E-mail：liulanxiang66@sina.com）。