蹇文淵 ，路雪婧 ，段俊國

1成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都 610073；2成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院國家中藥臨床試驗(yàn)研究(GCP)中心

在醫(yī)療過程中，哪種治療方式更加適合病人，是醫(yī)生和患者最關(guān)心的問題。隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized cont rol led t rials，RCT)是臨床評價(jià)藥物有效性和安全性的常用有效方法，也是最令人信服的試驗(yàn)方法。然而RCTs設(shè)計(jì)某種程度上是用于特定群體的最優(yōu)的平均治療效果［1］，臨床醫(yī)生決定哪種“平均治療效果”藥物用于個(gè)體時(shí)，常出現(xiàn)“哪種藥物更適合病人”的疑問。單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized cont rol led t rials in individual patient，N-of-1)的出現(xiàn)及應(yīng)用，可能在某些方面解決這些問題。

1 N-of-1的特點(diǎn)

1.1 N-of-1的概念 N-of-1是以單個(gè)病例自身進(jìn)行的多周期，隨機(jī)，雙盲，藥物與安慰劑(或另一種藥物)交叉比較，利用標(biāo)準(zhǔn)化測量其療效的試驗(yàn)。根據(jù)個(gè)體病例自身用藥后的療效信息，選擇其中更佳的治療方式［2］。

1.2 適合N-of-1的醫(yī)學(xué)特征 1)所用藥的疾病必須是慢性的而且比較穩(wěn)定；2)所用藥物的半衰期應(yīng)較短；3)患者應(yīng)有比較迅速的生物學(xué)效應(yīng)；4)利用目前公認(rèn)的測量標(biāo)準(zhǔn)，藥物的療效應(yīng)該能通過此方式被測定；5)所用藥物并不能治愈該疾?。?］。

1.3 N-of-1的作用

1.3.1 作為隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)的補(bǔ)充 N-of-1可作為罕見病的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，而隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)較難完成。

1.3.2 對藥物進(jìn)行評價(jià) 由于單個(gè)病例可以進(jìn)入試驗(yàn)，對早期的新藥療效評價(jià)可起篩選作用，同時(shí)對RCTs后藥物療效也可進(jìn)行個(gè)體化評價(jià)。

1.3.3 啟發(fā)作用 可能發(fā)現(xiàn)在異質(zhì)人群中對某藥物治療敏感的特殊人群中的亞組。

1.3.4 多種藥物中劑量的調(diào)整 通過試驗(yàn)可以對病人從多種藥物中選擇出最優(yōu)藥物和該藥物的最適劑量［4］。

1.4 實(shí)施N-of-1必須滿足的條件 1)受試者知情同意；2)醫(yī)生或病人應(yīng)該對現(xiàn)有的治療方案存在質(zhì)疑；3)待評價(jià)的藥物應(yīng)能夠快速起效，并在停藥后作用快速消失；4)非自愈性疾病，病情穩(wěn)定，需要長期治療者［5］。

1.5 應(yīng)用N-of-1所作的臨床試驗(yàn) 當(dāng)疾病是慢性或者復(fù)發(fā)性的，治療藥物具有能夠在用藥后起效，停藥后快速消失，在當(dāng)病人和醫(yī)生愿意用其進(jìn)行臨床治療或試驗(yàn)時(shí)，N-of-1是可行的［6］。在過去20年里，國外學(xué)者對應(yīng)用N-of-1評價(jià)個(gè)體治療效果作了一定量的臨床試驗(yàn)。例如：氧氣對于具有短暫性勞力性血樣不足的慢性阻塞性肺疾病患者的療效，Nonoyama ML等［7］納入該類病人27例進(jìn)行氧氣、安慰劑交叉對照雙盲個(gè)體試驗(yàn)，得出結(jié)論：該研究并不能改變對于短暫性勞力性血樣不足的慢性阻塞性肺疾病患者不長期使用氧療的治療標(biāo)準(zhǔn)，但N-of-1能確定患者從中受益；N-of-1試驗(yàn)：塞來昔布與緩釋撲熱息痛對骨關(guān)節(jié)炎的治療作用，Yel land MJ［8］等通過塞來昔布與緩釋撲熱息痛對基于社區(qū)來源的59名患者進(jìn)行多周期，隨機(jī)，雙盲，交叉比較，觀察得出N-of-1在骨關(guān)節(jié)炎的治療方面能提供一個(gè)理性有效的方法從而去選擇藥物，對于大多數(shù)病人來說緩釋撲熱息痛更優(yōu)；應(yīng)用N-of-1觀察兒童患者中局部應(yīng)用維他命E預(yù)防由化學(xué)療法誘發(fā)的口腔黏膜炎療效，通過應(yīng)用維他命E和安慰劑作對照，納入16名兒童患者進(jìn)行N-of-1試驗(yàn)，得出維他命E并不能改善由阿霉素誘發(fā)的口腔黏膜炎［9］；奎寧治療骨骼肌痛性痙攣的有效性［10］，糖尿病性神經(jīng)病變的治療研究［11］，抗組胺劑治療異位性皮炎［12］，抗高血壓藥物療效研究［13］等。從研究者所作的臨床試驗(yàn)分析，對N-of-1入組的病種也是經(jīng)過嚴(yán)格選擇的，并非所有疾病都適合應(yīng)用N-of-1。

2 N-of-1的優(yōu)勢

2.1 個(gè)體化治療，患者易于接受與參與 醫(yī)生與患者希望的治療是針對個(gè)體化的特點(diǎn)與身體反應(yīng)，而不是單純的“大多數(shù)需要那樣的治療”而治療，或者根據(jù)研究分析結(jié)果得出的治療［14］，N-of-1提供了對個(gè)體病人有益或有害的更加客觀的證據(jù)，這就讓患者參與進(jìn)自己病情的管理中［15］。與RCTs不同的是，N-of-1并不針對整個(gè)群體中最優(yōu)的“平均效果”，而是針對個(gè)體患者采取最優(yōu)的治療手段，同時(shí)患者自身也能參與對自己病情的積極掌控，易于接受與參與到臨床治療或醫(yī)學(xué)試驗(yàn)中。英國一項(xiàng)早期研究表明N-of-1提供了一種對個(gè)體患者最好的治療方案，病人能夠認(rèn)識到與接受這種方式對自身個(gè)體的治療［16］。澳大利亞研究者采訪參加過N-of-1試驗(yàn)的患者，其中包括42例骨關(guān)節(jié)炎病人和21例注意力不集中癥(attention def icit hyperactivity disorder，ADHD)的兒童。通過調(diào)查發(fā)現(xiàn)：N-of-1的接受度較好，患者在試驗(yàn)的過程中學(xué)習(xí)到該疾病的相關(guān)知識，增加了對自己病情的認(rèn)識和理解，這使得試驗(yàn)更加容易控制，也提供了一種方式來改善醫(yī)生-病人的交流，并且鼓勵(lì)病人參與治療方案的決定［17］。

2.2 增強(qiáng)治療精確性 Gabler NB等［18］對1985-2010年有關(guān)N-of-1和個(gè)體治療文獻(xiàn)作的系統(tǒng)回顧，研究得出：N-of-1是一種非常有用的工具，可以在各種治療手段中選擇更佳的治療手段，增強(qiáng)其治療的精確性。另外為了使META分析和治療效果的異質(zhì)性(heterogeneity of t reatment ef fects，HTE)分析更加容易，研究者在報(bào)告N-of-1的時(shí)候應(yīng)該描述個(gè)體的信息。

2.3 所需樣本量少，信息可靠 某些臨床領(lǐng)域中，納入患者存在巨大挑戰(zhàn)。RCTs雖然作為臨床評價(jià)的金指標(biāo)，但入選條件，評價(jià)方法嚴(yán)格的情況使得RCTs在納入病人與保留患者方面都存在巨大的困難，因此具有一定的局限性。和傳統(tǒng)的RCTs相比，N-of-1利用較少的樣本量可以得到試驗(yàn)參與者干預(yù)與治療相關(guān)的可靠信息，但對于患者癥狀和治療方案選擇應(yīng)更加謹(jǐn)慎，結(jié)果的測量也必須是可靠易測的［19］。因此N-of-1在少見病的患者納入以及RCTs納入困難的某些與年齡相關(guān)的疾病方面更加有優(yōu)勢，同時(shí)對于RCTs也是一種補(bǔ)充。

2.4 易于管理，節(jié)約成本 Scuf fham PA等［20］通過搜集3個(gè)N-of-1臨床試驗(yàn)的資源利用、治療方式、病人健康狀況等信息，對其管理變化、花費(fèi)等做描述性研究，結(jié)果表明：當(dāng)一些疾病的治療方式不確定時(shí)，N-of-1是一種確定最佳治療方式的有效方法。利用這種基于證據(jù)的方法，病人和醫(yī)生可以選擇最優(yōu)的治療手段以達(dá)到節(jié)省開支的目的。同時(shí)，由于N-of-1臨床過程中接受度高，也可能為那些長期使用昂貴藥物的病人提供這種方法，使病人選擇對自身更好的藥物，以減輕不必要的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

3 中醫(yī)藥研究與N-of-1

3.1 中醫(yī)藥研究應(yīng)用N-of-1的可能性 中醫(yī)藥學(xué)是根植于中華文化土壤中的一門自成體系的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，與現(xiàn)代西方醫(yī)學(xué)在思維方式，研究方法，診斷以及治療措施方面有著巨大差異，其在治療上強(qiáng)調(diào)辨證論治，重視對人體的整體調(diào)節(jié)，其對機(jī)體是多層次、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的作用及在此基礎(chǔ)上產(chǎn)生的整體調(diào)節(jié)。中醫(yī)辨證論治時(shí)除考慮患者的病情外，將患者所處的地理環(huán)境、氣候特點(diǎn)、時(shí)間因素、體質(zhì)因素作為論治的參考。是典型的“個(gè)體化診療”方法。而N-of-1是專門針對單個(gè)患者進(jìn)行設(shè)計(jì)的方法，這與中醫(yī)的個(gè)體化診療理念相一致。N-of-1不僅遵循了傳統(tǒng)的RCTs的原則，同時(shí)針對單個(gè)病例的研究又避免了因個(gè)體差異而帶來的影響，由于是針對單個(gè)患者受益的研究，能夠提高患者的依從性，不同患者的單個(gè)病例的隨機(jī)對照試驗(yàn)的研究結(jié)果也可以進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)合并，以得出具有推廣意義的結(jié)論，這些優(yōu)點(diǎn)使N-of-1成為評價(jià)中醫(yī)藥療效的可行方法。

3.2 中醫(yī)藥研究應(yīng)用N-of-1的局限性 辨證論治是中醫(yī)認(rèn)識疾病和治療疾病的基本原則，是中醫(yī)理論的核心和精髓。因此對“證”的療效評價(jià)是中醫(yī)藥研究的獨(dú)有特色。但因整個(gè)診療思維和實(shí)踐內(nèi)容的復(fù)雜性以及作為實(shí)踐和研究中既是主體又是客體的人所具有的主觀性和復(fù)雜性，令中醫(yī)證的診斷具有主觀性、非線性、多維性、動(dòng)態(tài)性、模糊性的特點(diǎn)。而簡單運(yùn)用N-of-1方法，不能全面評價(jià)中醫(yī)藥的臨床療效；其次患者病情的發(fā)展變化，環(huán)境、氣候、心理因素也可能有較大變化等，可使基線不一、影響可比性；再次樣本及數(shù)據(jù)較少，犯Ⅱ型錯(cuò)誤(得出假陰性結(jié)論)的可能性增大。

4 討論

N-of-1將傳統(tǒng)RCTs與個(gè)體病例進(jìn)行結(jié)合，更加科學(xué)，更加人性化，其“個(gè)體化”的診療理念和方式為中醫(yī)藥研究應(yīng)用N-of-1提供了橋梁，但同時(shí)有許多需要解決的難點(diǎn)。我們應(yīng)充分利用現(xiàn)有條件，努力探索建立一套既符合現(xiàn)代科學(xué)研究一般原則和國際通行標(biāo)準(zhǔn)，又能夠充分反映中醫(yī)藥臨床療效且為國內(nèi)外認(rèn)可和接受的具有中醫(yī)特色的臨床療效評價(jià)體系，為中醫(yī)藥的發(fā)展和推廣創(chuàng)造更有利的證據(jù)和條件。

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