王 樂 ，傅燕娜，鄭 洪，張 健，蘆瑋瑋

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·論著·

不同程度高膽紅素血癥患兒腦干聽覺誘發(fā)電位及神經行為的預后研究

王 樂 ，傅燕娜，鄭 洪，張 健，蘆瑋瑋

目的 探討新生兒期不同程度高膽紅素血癥對患兒聽力及神經行為的影響。方法 選取2013年6月—2013年12月于安徽醫(yī)科大學附屬兒科臨床學院新生兒內科收治的高膽紅素血癥足月新生兒105例為研究對象，按總膽紅素(TSB)水平分為輕度黃疸組(TSB為221.0～341.9 μmol/L，39例)、中度黃疸組(TSB為342.0～427.5 μmol/L，35例)和重度黃疸組(TSB>427.5 μmol/L，31例)?；純褐委熀骉SB水平降至85.0 μmol/L以下時進行腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP)檢測和20項新生兒神經行為測定(NBNA)，3月齡時復查NBNA并進行52項神經行為測定。結果 3組患兒新生兒期Ⅰ波、Ⅲ波、Ⅴ波潛伏期(PL)和Ⅲ～Ⅴ波、Ⅰ～Ⅴ波峰間期(IPL)比較，差異有統計學意義(P<0.05)；其中，重度黃疸組Ⅰ波、Ⅲ波、Ⅴ波PL和Ⅲ～Ⅴ波、Ⅰ～Ⅴ波IPL較輕度黃疸組和中度黃疸組長，差異有統計學意義(P<0.05)。各組輕、中度BAEP異常主要表現為Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波PL延長，重度BAEP異常主要表現為波形缺失。輕度黃疸組BAEP異常8例(20.5%)，中度黃疸組中BAEP異常15例(42.9%)，重度黃疸組BAEP異常25例(80.6%)，3組BAEP異常率比較，差異有統計學意義(χ2=25.338，P<0.01)。3組患兒3月齡時Ⅲ波PL比較，差異有統計學意義(P<0.05)，其中，重度黃疸組Ⅲ波PL較輕度黃疸組和中度黃疸組長，差異有統計學意義(P<0.05)。各組輕、中度BAEP異常主要表現為Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波PL延長，重度BAEP異常主要表現為波形缺失。輕度黃疸組中BAEP異常2例(5.1%)，中度黃疸組中BAEP異常5例(14.3%)，重度黃疸組BAEP異常18例(58.1%)，3組BAEP異常率比較，差異有統計學意義(χ2=25.305，P<0.01)。3組患兒新生兒期NBNA評分比較，差異有統計學意義(P<0.05)，其中重度黃疸組NBNA評分低于輕、中度黃疸組，差異有統計學意義(P<0.05)。52項神經行為測定結果顯示，輕度黃疸組神經行為異常9例(23.1%)，中度黃疸組神經行為異常12例(34.3%)，重度黃疸組神經行為異常25例(80.6%)，3組神經行為測定異常率比較，差異有統計學意義(χ2=25.187，P<0.01)。結論 新生兒期膽紅素水平越高，聽力損傷越嚴重，神經行為發(fā)育異常率越高。

高膽紅素血癥,新生兒；誘發(fā)電位,聽覺,腦干；神經行為學表現

王樂 ，傅燕娜，鄭洪，等.不同程度高膽紅素血癥患兒腦干聽覺誘發(fā)電位及神經行為的預后研究[J].中國全科醫(yī)學，2015，18(20)：2413-2417.[www.chinagp.net]

Wang L，Fu YN,Zheng H,et al.Prognosis of brainstorm auditory evoked potential and neurobehavior in newborns with different level of hyperbilirubinemia[J].Chinese General Practice，2015，18(20)：2413-2417.

新生兒高膽紅素血癥是新生兒期最常見的疾病。研究表明，足月兒高膽紅素血癥發(fā)病率為10.5%，早產兒為25.3%[1]。膽紅素腦病是其最嚴重的并發(fā)癥，病死率可達75%，經搶救存活的患兒中75%～90%留有不同程度的神經系統后遺癥[2]。新生兒期不同程度的高膽紅素血癥導致神經系統后遺癥的概率和嚴重程度也不盡相同，因此盡早發(fā)現高膽紅素對腦的損傷并及時給予干預，對改善患兒預后有重要作用。腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP)是起源于耳蝸聽神經和腦干聽覺結構的生物電反應，耳蝸核神經元和下丘腦對膽紅素十分敏感，早期損傷即可表現出BAEP反應閾升高或各波峰間期(IPL)延長。神經行為測定是對新生兒神經系統發(fā)育是否偏離正常的檢測方法。本研究對105例高膽紅素血癥患兒進行BEAP檢測及神經行為測定，為高膽紅素血癥患兒的預后判斷提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2013年6月—2013年12月于安徽醫(yī)科大學附屬兒科臨床學院新生兒內科收治的高膽紅素血癥足月新生兒105例為研究對象，其中男57例，女48例；日齡3～6 d，平均(3.5±0.9)d。排除標準：(1)因窒息、顱內出血、顱內感染等原因所致的腦損傷；(2)合并先天畸形及巨細胞病毒感染等疾病；(3)有耳毒性及鎮(zhèn)靜藥物應用史；(4)有家族性耳聾史。

1.2 方法

1.2.1 血清總膽紅素(TSB)測定 患兒于入院當日采用全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特公司，型號：unicel DXC800)檢測TSB水平。按TSB水平分為輕度黃疸組(TSB為221.0～341.9 μmol/L，39例)、中度黃疸組(TSB為342.0～427.5 μmol/L，35例)和重度黃疸組(TSB>427.5 μmol/L，31例)。住院后給予光療、輸液、口服肝酶誘導劑等對癥處理，有換血指征者給予換血治療。

1.2.2 BAEP檢查 患兒治療后TSB水平降至85.0 μmol/L以下時對患兒進行BAEP檢查，儀器為美國 CADWELL 公司生產的Sierrall誘發(fā)電位儀?；純喊察o入睡后，在隔聲電屏蔽室內測試，記錄電極、參考電極、接地電極分別置于頭頂、乳突、前額，電極安放前局部皮膚清潔，使電極阻抗<5 kΩ，以強度為115 dB nHL(正常聽力級)短聲刺激受試耳，濾波范圍200～2 000 Hz，疊加100次，重復率為11.1次/s，波寬0.1 ms，掃描時間10 ms，靈敏度50 μV，對側耳給予35 dB白噪聲掩蔽，每耳測試至少2次。預約3月齡時來本院復查BAEP。

1.2.3 BAEP診斷標準和分級[2](1)正常：Ⅰ～Ⅴ波各波形分化清楚，各波潛伏期(PL)及IPL在正常新生兒均數±3個標準差內，同側Ⅴ波與Ⅰ波波幅比>1.0，各波相對振幅差<50%，IPL兩側相差<0.31；(2)輕度異常：Ⅰ～Ⅴ波存在，部分PL和IPL延長超過正常新生兒均數±3個標準差；(3)中度異常：僅Ⅰ、Ⅴ波存在，IPL延長，波形不整，同側Ⅴ波與Ⅰ波波幅比<0.5；(4)重度異常：Ⅰ～Ⅴ波各波形分化不清或缺失。

1.2.4 神經行為測定 患兒治療后TSB水平降至85.0 μmol/L以下時，采用鮑秀蘭[3]制定的20項新生兒神經行為測定(NBNA)進行神經行為評價。NBNA包括5個方面內容:即行為能力、被動肌張力、主動肌張力、原始反射和一般評估共20項，滿分40分。預約3月齡時來本院進行52項神經行為測定[3]，包括一般表現、肌張力和主動運動功能、姿勢和自主運動活動、神經反射，4項中有任一項異常則定義為神經行為異常。均由受過專業(yè)培訓的技術人員進行檢查。

2 結果

2.1 一般資料比較 3組患兒胎齡、性別、日齡、體質量比較，差異無統計學意義(P>0.05)。3組黃疸原因分布比較，差異有統計學意義(P<0.05，見表1)。

2.2 新生兒期BAEP比較BAEP分析顯示，3組患兒新生兒期Ⅰ波、Ⅲ波、Ⅴ波PL和Ⅲ～Ⅴ波、Ⅰ～Ⅴ波IPL比較，差異有統計學意義(P<0.05)；其中，重度黃疸組Ⅰ波、Ⅲ波、Ⅴ波PL和Ⅲ～Ⅴ波、Ⅰ～Ⅴ波IPL較輕度黃疸組和中度黃疸組長(P<0.05，見表2)。

3組輕、中度BAEP異常主要表現為Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波PL延長，重度BAEP異常主要表現為波形缺失。輕度黃疸組BAEP異常8例(20.5%)，其中輕度異常5例，中度異常3例；中度黃疸組BAEP異常15例(42.9%)，其中輕度異常8例，中度異常5例，重度異常2例；重度黃疸組BAEP異常25例(80.6%)，中度異常7例，輕度異常3例，重度異常15例。3組BAEP異常率比較，差異有統計學意義(χ2=25.338，P<0.01，見表2)。

2.3 3月齡時BAEP比較BAEP分析顯示，3組患兒3月齡時Ⅲ波PL比較，差異有統計學意義(P<0.05)；其中，重度黃疸組Ⅲ波PL較輕度黃疸組和中度黃疸組長(P<0.05，見表3)。

3組輕、中度BAEP異常主要表現為Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波PL延長，重度BAEP異常主要表現為波形缺失。輕度黃疸組中BAEP異常2例(5.1%)，均為輕度異常；中度黃疸組中BAEP異常5例(14.3%)，輕度異常4例，中度異常1例；重度黃疸組BAEP異常18例(58.1%)，輕度異常2例，中度異常5例，重度異常11例。3組BAEP異常率比較，差異有統計學意義(χ2=25.338，P<0.01，見表3)。

2.4NBNA評分比較 3組患兒新生兒期NBNA評分比較，差異有統計學意義(P<0.05)，其中重度黃疸組NBNA評分低于輕度黃疸組和中度黃疸組(P<0.05，見表4)。

表1 3組患兒一般資料比較

注：a為χ2值

表2 3組患兒新生兒期BAEP比較

注：BAEP=腦干聽覺誘發(fā)電位，PL=潛伏期，IPL=峰間期；與輕度黃疸組比較，aP<0.05；與中度黃疸組比較，bP<0.05；c為χ2值

表3 3組患兒3月齡時BAEP比較

注：與輕度黃疸組比較，aP<0.05；與中度黃疸組比較，bP<0.05；c為χ2值

表4 3組患兒新生兒期NBNA評分比較

注：與輕度黃疸組比較，aP<0.05；與中度黃疸組比較，bP<0.05

2.5 3月齡時52項神經行為測定 輕度黃疸組神經行為異常9例(23.1%)，其中一般表現異常9例，肌張力和主動運動功能異常3例，姿勢和自主運動活動異常4例；中度黃疸組神經行為異常12例(34.3%)，其中一般表現異常11例，肌張力和主動運動功能異常8例，姿勢和自主運動活動異常6例；重度黃疸組神經行為異常25例(80.6%)，其中一般表現異常15例，肌張力和主動運動功能異常10例，姿勢和自主運動活動異常10例，神經反射異常2例。3組神經行為測定異常率比較，差異有統計學意義(χ2=25.187，P<0.01)。

3 討論

3.1 新生兒期TSB水平與聽力損傷的關系 近年來研究證實，膽紅素腦病引起的神經系統損害幾乎不可逆，后遺癥發(fā)病率較高[4]。當血中游離的膽紅素增高或血-腦脊液屏障通透性增大時，均可導致膽紅素進入大腦，侵犯基底核、大腦半球、小腦脊髓前角等，進而導致不同程度的中樞神經系統損傷。高膽紅素血癥時聽覺受損常作為首發(fā)或唯一的癥狀出現，嚴重者可出現完全性聽力喪失[5-6]。其中，腦損傷最早的臨床表現是BAEP發(fā)生變化[7]。Shapiro[8]指出，核黃疸選擇性黃染基底神經節(jié)，尤其是蒼白球及丘腦下核，腦干神經核容易受累。國外研究報道，高膽紅素血癥患兒聽力損傷率為18%[9]。BAEP能記錄聲刺激后從聽神經、腦干到聽覺皮質中樞的整個聽覺系統所產生的一系列電位反應，可全面反映聽神經通路上的功能異常，并敏感地顯示聽覺顯在性損傷及損傷部位[10]，在膽紅素腦病早期即可發(fā)現異常[11]。本研究中新生兒期BAEP異常表現為除Ⅰ～Ⅲ波外任何波形的延長，提示整條聽覺神經通路可能受到損傷。大量的研究證實黃疸程度嚴重者神經損傷更明顯，且BAEP異常程度可能與膽紅素的神經損害程度相平行[12]。本研究中3組患兒BAEP異常率間均有明顯差異，提示新生兒期膽紅素水平越高，BAEP異常改變越明顯[13]。3月齡時復查BAEP，3組BAEP異常率均較新生兒期下降(輕度黃疸組從20.5%降至5.1%，中度黃疸組從42.9%降至14.3%，重度黃疸組從80.6%降至58.1%)，提示聽覺神經的損傷可能是可逆的，部分是可以康復的[14]，但此結論尚需進一步研究證實。本研究發(fā)現3月齡時BAEP仍存在異常的患兒多集中在新生兒期BAEP重度異常的患兒，說明新生兒期高膽紅素血癥引起的聽力損傷雖然是可逆的，但大多見于新生兒期血清膽紅素水平較低、損傷較輕的患兒，損傷較重的患兒聽力難以恢復。

3.2 新生兒期TSB水平與神經行為的關系 神經行為測定對早期評估患兒腦損傷有較高的靈敏度和特異度。本研究新生兒期及3月齡時重度黃疸組患兒神經行為測定異常率均高于輕、中度黃疸組，說明高膽紅素影響神經系統的發(fā)育，TSB水平過高是導致神經系統損傷的重要因素之一。本研究與龔曉輝等[15]通過對90例高膽紅素血癥患兒及75例正常足月兒進行新生兒神經行為測定對照研究得出的結論一致。當發(fā)生高膽紅素血癥時，膽紅素沉淀于神經元，最先出現BAEP的異常，當達到一定程度后才會引起神經行為的改變[16]。潘紅玫等[17]對比不同程度膽紅素血癥患兒NBNA與正常新生兒的差異，證實高膽紅素血癥確實對腦組織有損傷，且隨著黃疸程度的加重，對神經行為評分影響也增大。本研究顯示在3月齡時，輕度黃疸組神經行為測定出現1項異常者7例，2項異常者2例；中度黃疸組神經行為測定出現1項異常者6例，2項異常者4例，3項異常者2例；重度黃疸組神經行為測定出現1項異常者6例，2項異常者9例，3項異常者10例。可見，膽紅素水平越高，出現神經行為異常的風險越大[18]。在病理上膽紅素所致的損傷可分為可逆性損傷、治療后可恢復損傷和不可逆性損傷3個階段，前2個階段造成神經行為異常的原因是暫時性的神經毒性作用，如能及時予以干預，后期可恢復正常。本研究中輕、中度黃疸組新生兒期神經行為測定異常的患兒部分在3月齡時神經行為測定恢復正常。

本研究部分患兒在6月齡時還進行了智力評估，其中重度黃疸組10例，評估結果中等4例，中下2例，臨界2例，缺陷1例；輕度黃疸組12例，評估成績中等11例，中下1例。提示新生兒期血清膽紅素的高低對后期的智力發(fā)育也有一定的影響，過高的膽紅素對神經系統具有毒性作用。因此新生兒期應積極干預治療高膽紅素血癥患兒，力爭盡早把TSB水平降至參考范圍內，努力避免聽力及神經系統的損傷。

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(本文編輯：吳立波)

Prognosis of Brainstorm Auditory Evoked Potential and Neurobehavior in Newborns With Different Level of Hyperbilirubinemia

WANGLe，FUYan-na,ZHENGHong,etal.

DepartmentofNeonatology,InstituteofClinicalPediatrics,AnhuiMedicalUniversity，Hefei230000,China

Objective To investigate the influence of different level of hyperbilirubinemia on audition and neurobehavior in neonatal period.Methods We enrolled 105 full-term infants with hyperbilirubinemia that were admitted into Department of Neonatology,Institute of Clinical Pediatrics,Anhui Medical University from June,2013 to December,2013.According to the level of Total Serum Bilirubin(TSB),the included newborns were divided into mild jaundice group(TSB:221.0-341.9 μmol/L，n=39),moderate jaundice group(TSB:342.0-427.5 μmol/L，n=35) and severe jaundice group(TSB>427.5 μmol/L，n=31).When the TSB level dropped to 85.0 μmol/L after treatment,brainstorm auditory evoked potential(BAEP) and 20 items of neonatal behavioral neurological assessment(NBNA) were tested.When the newborns were three-month old,NBNA was reexamined and another 52 items of neurobehavior were tested.Results During neonatal period,the three groups were significantly different in peak latencies(PL) of WaveⅠ,Ⅲ,Ⅴ and in interpeak latency(IPL) of wave Ⅲ-Ⅴ and waveⅠ-Ⅴ(P<0.05); PL of Wave I,Ⅲ,Ⅴ and IPL of Wave Ⅲ-Ⅴ and WaveⅠ-Ⅴ in severe jaundice group were significantly longer than those of mild jaundice group and moderate jaundice group(P<0.05).The mild and moderate abnormity of BAEP was mainly manifested as prolonging in PL of Wave Ⅰ,Ⅲ,Ⅴ,and severe abnormity of BAEP was mainly manifested as the missing of waveform.The number of infants with abnormal BAEP was 8(20.5%)in mild jaundice group,15(42.9%) in moderate jaundice group and 25(80.6%) in severe jaundice group; the differences in the BAEP abnormality rate among the three groups were significant(χ2=25.338，P<0.01).When the newborns were three-month old,the three groups were significantly different in PL of Wave Ⅲ(P<0.05); severe jaundice group had longer PL of Wave Ⅲ than mild and moderate jaundice groups(P<0.05).The mild and moderate abnormity of BAEP was mainly manifested as prolonging in PL of Wave Ⅰ,Ⅲ,Ⅴ,and severe abnormity of BAEP was mainly manifested as the missing of waveform.The number of newborns with abnormal BAEP was 2(5.1%) for mild jaundice group,5(14.3%) for moderate group and 18(58.1%) for severe jaundice group; the three groups were significantly different in the BAEP abnormality rate(χ2=25.305，P<0.01).During neonatal period,the three groups were significantly different in the NBNA score(P<0.05); severe jaundice group was lower than mild and moderate group in NBNA score(P<0.05).The result of test on 52 items of neurobehavior showed that the number of newborns with abnormal neurobehaviors was 9(23.1%)for mild jaundice group,12(34.3%) for moderate jaundice group and 25(80.6%)for severe jaundice group; the three groups were significantly different in the abnormality rate of neurobehavior(χ2=25.187，P<0.01).Conclusion Higher Serum Bilirubin level causes severer hearing impairment and higher abnormality rate of neurobehavior in neonatal period.

Hyperbilirubinemia,newborn；Evoked potentials,audition,brain stem; Neurobehavioral manifestations

安徽省衛(wèi)生廳科研項目(2010C086)

230000安徽省合肥市，安徽醫(yī)科大學附屬兒科臨床學院新生兒內科

傅燕娜，230000安徽省合肥市，安徽醫(yī)科大學附屬兒科臨床學院新生兒內科；E-mail：fuyanna55@126.com

R 722.17

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.20.013

2014-12-15；

2015-05-16)