朱國琴 薛艷清 李松林

上海雷允上藥業(yè)有限公司臨床研究室，上海 201401

六神丸是上海雷允上藥業(yè)有限公司的標志性產(chǎn)品，榮列第三批國家級非物質(zhì)文化遺產(chǎn)名錄，其配方和制作工藝被定為國家級別最高的保密產(chǎn)品之一，具有清涼解毒，消炎止痛之功效，用于爛喉丹痧，咽喉腫痛，喉風(fēng)喉癰，單雙乳蛾，小兒熱癤，癰瘍疔瘡，乳癰發(fā)背，無名腫毒。為了進一步科學(xué)地驗證雷氏六神丸臨床用藥的安全性和有效性，我們采用分層區(qū)組隨機、雙盲、平行對照的方法，在多中心臨床應(yīng)用六神丸和安慰劑對照治療240 例急性咽炎（風(fēng)熱證）患者，療效顯著，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

依照由上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院制定并經(jīng)過醫(yī)學(xué)倫理委員會審查通過的臨床研究方案要求，2013 年3 ~ 9 月期間經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院、龍華醫(yī)院、曙光醫(yī)院、岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院及同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院5 家醫(yī)院住院或門診選擇被確診為急性咽炎或慢性咽炎急性發(fā)作（風(fēng)熱型）的患者240 例，并獲患者知情同意。入組年齡最小18 歲、最大68 歲；男171 例、女69 例；病程最短4h、最長72h。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參照2002 年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[1]及2008 年《耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)》[2]制定。（1）病毒與細菌感染均可引起本病。常有受涼、疲勞、煙酒過度、各種物理和化學(xué)的刺激等誘因。（2）主癥：咽痛。次癥：發(fā)熱，咽部干燥、灼熱、四肢酸痛、食欲不振。（3）咽部黏膜充血，顏色鮮紅；咽后壁淋巴濾泡和咽側(cè)索紅腫或咽黏膜膿點散在分布；懸雍垂、軟腭充血水腫。具備主癥咽痛，并有第（3）項體征中1 項或以上，結(jié)合次癥即可診斷。

1.2.2 中醫(yī)辨證分型標準（風(fēng)熱型） 參照2002 年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[1]及2012 年《中醫(yī)耳鼻咽喉科學(xué)》[3]制定。（1）主癥：咽痛。（2）次癥：發(fā)熱，口苦，咽干。舌紅、苔黃，脈數(shù)。（3）體征：咽黏膜紅或鮮紅，懸雍垂紅腫，咽后壁淋巴濾泡增生。具備主癥1 項、體征、及次癥1 項或以上，結(jié)合舌脈即可確診。

1.2.3 納入標準 受試者必須符合下列所有納入標準時，才可以考慮進入研究。（1）符合急性咽炎（包括慢性咽炎急性發(fā)作）西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)風(fēng)熱證辨證標準；（2）急性起病，病程在72h 內(nèi)；（3）年齡在18 ～70 歲之間，男女不限；（4）咽痛VAS評分≥5 分，中醫(yī)臨床癥狀積分≥8 分；（5）知情同意，志愿受試并簽署知情同意書，獲得知情同意書過程符合GCP 規(guī)定。

1.2.4 排除標準 （1）因麻疹、猩紅熱、流感及粒細胞缺乏癥、傳染性單核細胞增多癥、白血病等引起的咽部癥狀或炎癥；（2）發(fā)熱≥38℃；（3）具有嚴重心、肝、腎、造血系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)等原發(fā)性疾病；（4）已使用治療急性咽炎（包括慢性咽炎急性發(fā)作）藥物治療，致藥物療效難以判斷者；（5）法律規(guī)定的殘疾患者（盲，聾，啞，智力障礙，精神障礙等）；（6）年齡在18 以下或70 歲以上者，或妊娠或哺乳期婦女、或己知對本藥成分過敏者；（7）懷疑確有酒精、藥物濫用病史，或根據(jù)研究者判斷，具有降低入組可能性或使入組復(fù)雜化的其他病史，如工作環(huán)境經(jīng)常變動，容易造成失訪的情況；（8）近1 個月內(nèi)參加其他藥物臨床試驗的患者。

1.3 試驗方法

采用隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心試驗方法。試驗組和對照組的比例為2 ∶1，試驗組160 例，對照組80 例，由5 個中心完成。

試驗組：口服六神丸（上海雷允上藥業(yè)有限公司，Z20020069，每1000 粒重3.125g），每次10 粒，每日3 次，餐后即服。

對照組：口服六神丸模擬片（上海雷允上藥業(yè)有限公司提供，批號：120505，每1000 粒重3.125g），每次10 粒，每日3 次，餐后即服。

兩組患者均連續(xù)用藥3 天后觀察臨床療效。整個研究期間不再在上述治療基礎(chǔ)上增加其他治療急性咽炎的藥物，如有其他合并疾病，則允許使用相應(yīng)的治療藥物。

1.4 觀察指標

兩組患者治療前、治療1、2、3 天記錄咽痛VAS評分，治療前、治療3 天記錄中醫(yī)臨床癥狀評分。治療期間密切觀察患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，于治療前后對所有入選患者行血尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖等實驗室檢查。

1.5 療效判定標準

以咽痛VAS 評分作為主要療效評價指標，以中醫(yī)臨床癥狀評分作為次要療效評價指標。中醫(yī)臨床癥狀評分為咽痛、咽喉紅腫、發(fā)熱、口苦、咽干等癥狀的積分總和，其療效判定標準如下。臨床痊愈：咽痛癥狀、體征及中醫(yī)臨床癥狀消失，總積分值減少≥95%；顯效：咽痛癥狀、體征及中醫(yī)臨床癥狀明顯改善，總積分值減少≥70%，＜95%；有效：咽痛癥狀、體征及中醫(yī)臨床癥狀均有好轉(zhuǎn)，總積分值減少≥30%，＜70%；無效：咽痛癥狀、體征及中醫(yī)臨床癥狀均無明顯改善，甚或加重，總積分值減少＜30%[1]。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SAS9.0 統(tǒng)計分析軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用x2檢驗或確切概率法，計量資料采用t檢驗，兩組療效比較采用秩和檢驗，P ＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)資料、基線資料

239 例進入FAS 分析數(shù)據(jù)集的受試者中，試驗組中，男47 例，女112 例，平均年齡（42.7±12.6）歲；對照組中，男22 例，女58 例，平均年齡為（41.8±13.3）歲；兩組人口學(xué)資料比較時，性別、年齡、身高、體重等的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。在疾病特點和病史方面，包括本次病程、咽痛VAS評分、中醫(yī)臨床癥狀評分、咽痛、咽喉紅腫、發(fā)熱、口苦、咽干、舌象、脈象等兩組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。在生命體征和體格檢查方面，除靜息心率試驗組為（74.05±6.51）次/min，對照組為（76.26±10.10）次/min，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）外，其他方面兩組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。

2.2 主要療效指標分析

咽痛VAS 評分，根據(jù)FAS（全分析集）分析，治療3d 后，試驗組的咽痛VAS 評分減分為（5.56±1.82）分，對照組為（3.00±2.27）分，兩組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.01），試驗組咽痛VAS 評分平均減分率為（78.76±23.03）%，對照組為（43.98±32.17）%，兩組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.01）。見表1。

2.3 次要療效指標分析及中醫(yī)臨床癥狀評分及療效

根據(jù)FAS 分析，治療3 天后，試驗組的中醫(yī)臨床癥狀評分減分為（11.08±4.56）分，對照組為（5.86±4.75）分；試驗組中醫(yī)臨床癥狀評分平均降幅為（72.06±24.63）%，對照組為（38.75±31.04）%，兩組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.01）。優(yōu)效性檢驗表明中醫(yī)臨床癥狀評分降低幅度試驗組優(yōu)于對照組。試驗組的有效率為94.34%，對照組為53.75%，試驗組的顯效率為58.49%，對照組為23.75%，兩組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.01）。見表2、3。

表1 兩組治療后咽痛VAS評分比較（）

表1 兩組治療后咽痛VAS評分比較（）

注：與對照組相比，**P ＜0.01

組別 例數(shù) 治療前 治療1d 治療d 治療3d 治療3d差值 Z P 治療3天減分率（%） Z P試驗組 159 7.05±1.15 5.11±1.54 3.29±1.64 1.49±1.59 5.56±1.82**7.68 0.0000 78.76±23.03**7.55 0.0000對照組 80 6.89±1.28 5.70±1.42 4.63±2.01 3.89±2.39 3.00±2.27 43.98±32.17

表2 兩組治療后中醫(yī)臨床癥狀評分比較（）

表2 兩組治療后中醫(yī)臨床癥狀評分比較（）

注：與對照組比較，**P ＜0.01

組 別 例數(shù) 治療前 治療3d 差值 Z P 減分率（%） Z P試驗組 159 15.38±3.77 4.31±3.85 11.08±4.56**7.29 0.0000 72.06±24.63 7.43 0.0000對照組 80 15.08±3.96 9.21±5.05 5.86±4.75 38.75±31.04

表3 兩組療效比較

2.4 安全性分析

試驗組中有5 例受試者（3.14%）發(fā)生不良事件，無受試者發(fā)生不良反應(yīng)；對照組中有4 例受試者（5.00%）發(fā)生不良事件，無受試者發(fā)生不良反應(yīng)，兩組比較發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。研究中未出現(xiàn)嚴重不良事件，也沒有提前破盲病例。試驗組、對照組均無常見的不良事件和不良反應(yīng)（發(fā)生率≥2%）。

2.5 合并用藥

兩組有合并用藥的受試者的比例（試驗組為1.89%，對照組為5.00%）差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。

3 討論

急性咽炎屬中醫(yī)學(xué)“急喉痹”范疇，以發(fā)病急驟，咽部紅腫疼痛為主要特征的疾病[3]，多由外邪侵襲或肺胃熱盛，上犯咽喉所致。臨床上以咽喉疼痛，吞咽時加重，咽部黏膜急性充血、腫脹，咽后壁淋巴濾泡和咽側(cè)索紅腫，頜下淋巴結(jié)腫大壓痛，全身或有風(fēng)熱癥狀或肺胃熱證為主要表現(xiàn)。急性咽炎為耳鼻咽喉科常見病、多發(fā)病，可引起中耳炎、鼻竇炎及呼吸道的急性炎癥，急性膿毒性咽炎可能并發(fā)急性腎炎、風(fēng)濕熱及敗血癥等[4-6]，危害極大。

西醫(yī)學(xué)治療本病多以抗生素為主，但有毒副作用大、二重感染、易耐藥的缺點[7-11]，而應(yīng)用中藥或中成藥治療此癥具有一定的優(yōu)勢[12-18]。

急性咽炎引起的咽部紅腫疼痛給學(xué)習(xí)、工作、日常生活造成了很大的困擾，雷氏六神丸已有數(shù)十年的臨床應(yīng)用，通過本次臨床研究可見，六神丸能顯著改善和消除急性咽炎風(fēng)熱證患者的咽痛癥狀，在中醫(yī)臨床癥狀總分方面，治療后總積分明顯下降，說明其總體療效顯著，六神丸總有效率為94.34%，安慰劑為53.75%，六神丸總顯效率為58.49%，安慰劑為23.75%，兩組療效差別有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.01），且無明顯毒副作用。由此可見，六神丸治療急性咽炎風(fēng)熱證是安全、有效的，適合臨床應(yīng)用。

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