羅 蓓 梁勇前 胡德龍

1.廣東省佛山市順德區(qū)第一人民醫(yī)院藥劑科，廣東佛山 528300；2.廣東省佛山市順德區(qū)第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東佛山 528300

2 型糖尿病是一種以高血糖為特征的慢性、進(jìn)展性疾病，是多種代謝紊亂作用的結(jié)果，包括外周胰島素抵抗，胰島素分泌受損，肝糖生成增加以及高胰高糖素血癥。2 型糖尿病的患病率持續(xù)激增，2025 年全球糖尿病患者將達(dá)3 億[1]。中國(guó)的形勢(shì)更不容樂(lè)觀，2008 年的調(diào)查結(jié)果顯示，在20 歲以上的成人中，年齡標(biāo)化的糖尿病的患病率為9.7%，而糖尿病前期的比例更高達(dá)15.5%，相當(dāng)于每四個(gè)成年人中就有一個(gè)高血糖狀態(tài)者[2]，使中國(guó)成為“糖尿病大國(guó)”。對(duì)于確診的糖尿病患者，首要目標(biāo)就是將血糖盡可能地降至正常范圍，同時(shí)避免低血糖的發(fā)生。只有嚴(yán)格控制血糖，才能降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病率[3]。中國(guó)2 型糖尿病患者的特點(diǎn)是體型一般為正常體重類(lèi)型，存在有胰島素相對(duì)分泌不足，所以2010 年版的中國(guó)糖尿病防治指南中把磺脲類(lèi)藥物放在首選藥物當(dāng)中[4]。至于那種磺脲類(lèi)藥物較適合中國(guó)2 型糖尿病人群，指南暫時(shí)沒(méi)有指出。本研究通過(guò)格列美脲片和格列齊特緩釋片在住院的體重正常2 型糖尿病患者血糖控制正常后，對(duì)比成本－效果，通過(guò)該對(duì)比的結(jié)果，分析比較哪一種藥物治療方案更好，為臨床醫(yī)生選用磺脲類(lèi)藥物提供有一定價(jià)值的臨床藥學(xué)參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013 年1 ～12 月在本院內(nèi)分泌科住院部收治的86 例初發(fā)2 型糖尿病患者，所有入組患者均符合世界衛(wèi)生組織（WHO）1999 年提出的2 型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。入組的患者均為初發(fā)2 型糖尿病，且體重指數(shù)在18.5~24.9kg/m2，屬于正常體重范圍，尚未出現(xiàn)糖尿病各種并發(fā)癥的患者，并且經(jīng)過(guò)檢查胰島素抗體、胰島細(xì)胞抗體、谷氨酸脫羧酶抗體排除1 型糖尿病的可能。

按照以上標(biāo)準(zhǔn)篩選，實(shí)際入選患者86 例，按所用的藥物隨機(jī)分成格列美脲片組（簡(jiǎn)稱(chēng)A 組）、格列齊特緩釋片組（簡(jiǎn)稱(chēng)B 組）。A 組43 例，其中男20 例，女23 例，年齡（39.3±13.1）歲，空腹血糖（10.3±1.6）mmol/L，餐后2h血糖為（16.8±6.2）mmol/L，糖化血紅蛋白（8.8±0.9）%，體重指數(shù)（22.5±1.6） kg/m2；B組43例，男22例，女21例，年齡（40.5±11.8）歲，空腹血糖（9.8±2.0）mmol/L，餐后2 小時(shí)血糖為（17.6±7.1）mmol/L，糖化血紅蛋白（8.9±1.0）%，體重指數(shù)（23.1±1.2）kg/m2。經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)分析，兩組間性別、年齡、空腹及餐后2h 血糖水平、糖化血紅蛋白、體重指數(shù)無(wú)顯著性差異（P ＞0.05），兩組間具有可比性。

1.2 方法

在合理的科學(xué)運(yùn)動(dòng)和嚴(yán)格地控制能量攝入的前提下，A 組給予格列美脲片[亞莫利，賽諾菲安萬(wàn)特（北京）制藥有限公司，H20057672，2mg/片]，每人每日早餐15min 前口服，開(kāi)始劑量為每次服2mg（即1 片）。B 組同時(shí)給予格列齊特緩釋片[達(dá)美康，施維雅（天津）制藥有限公司，H20044694，30mg/片]，每人每日早餐前15min 口服，開(kāi)始劑量為每次服30mg（即1 片）。療效標(biāo)準(zhǔn)參照世界衛(wèi)生組織（WHO）1999 年提出的2 型糖尿病患者血糖的控制良好標(biāo)準(zhǔn)，即空腹血糖控制在4.4 ～6.1mmol/L，餐后2h 血糖控制在4.4 ～8.0mmol/L，根據(jù)空腹及餐后2h 血糖的水平調(diào)整上述兩種藥物的劑量。

1.3 成本確定

成本是藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中的基本要素，是指某一特定非藥物治療方案或藥物治療方案所消耗資源的總價(jià)值，包括直接成本、間接成本和隱性成本[5-6]。其中直接成本指預(yù)防、診斷和治療疾病所消耗的一切費(fèi)用。由于間接成本和隱性成本牽涉到很多不確定因素，所以本次探究從患者治療產(chǎn)生的直接成本角度出發(fā)，僅考慮每位患者治療所產(chǎn)生的藥費(fèi)和平均住院費(fèi)用（參考本院2013 年藥品價(jià)格和平均的住院費(fèi)）。

1.4 低血糖發(fā)生次數(shù)

低血糖事件通常的定義為病理性的低血糖水平導(dǎo)致的綜合征?；颊呓?jīng)歷確證的低血糖事件定義為出現(xiàn)以下任一情況：（1）提示低血糖的癥狀且在口服碳水化合物后迅速緩解；（2）提示低血糖的癥狀并測(cè)得血糖＜2.8mmol/L；（3）出現(xiàn)提示低血糖的癥狀，患者無(wú)法自行治療，需要第三方協(xié)助或住院治療。經(jīng)歷低血糖事件的患者定義為在研究觀察期內(nèi)任意時(shí)間出現(xiàn)上述定義的低血糖事件的患者。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 效果評(píng)價(jià)

A 組患者中，在格列美脲應(yīng)用劑量范圍內(nèi)血糖達(dá)標(biāo)的有36 例，格列美脲片平均劑量為1.6 片。B組患者中，在格列齊特緩釋片允許應(yīng)用劑量范圍內(nèi)血糖達(dá)標(biāo)的有34 例，格列齊特緩釋片平均劑量為2.8 片。

2.2 成本評(píng)價(jià)

格列美脲片規(guī)格為2mg/片，每片價(jià)格為5.77元；格列齊特片規(guī)格為30mg/片，每片價(jià)格為1.73元。住院費(fèi)用為130 元/d，血糖控制在目標(biāo)范圍內(nèi)，A 組平均住院6d，B 組平均住院10d。A 組人均總藥費(fèi)為55.39 元，B 組人均總藥費(fèi)為48.44 元；A 組人均總住院費(fèi)用為780.00 元，B 組人均總住院費(fèi)用為1300 元。最后，計(jì)算總成本，A 組為825.00 元/人，B 組為1348.44 元/人。

2.3 成本－效果分析

A 組的成本-效果比為（9.85±0.32），明顯低于B 組的成本-效果比（17.05±0.45），兩者用t 檢驗(yàn)相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組成本—效果分析比較（）

表1 兩組成本—效果分析比較（）

注：與B 組比較，t=84.92，P=0.0356，*P ＜0.05

組別 成本（C，元） 療效（E，%） 成本—效果比（C/E）A 825.00±4.22 83.72±1.26 9.85±0.32*B 1348.44±5.32 79.07±0.86 17.0±0.45

2.4 敏感度分析

更進(jìn)一步的敏感度分析，A 組的成本-效果比為（9.01±0.48），低于B 組的（17.04±0.52），兩者用t 檢驗(yàn)相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.5 低血糖發(fā)生次數(shù)

A 組出現(xiàn)低血糖4 例，經(jīng)對(duì)癥處理后明顯好轉(zhuǎn)，低血糖發(fā)生率為9.3%；B 組出現(xiàn)低血糖3 例，經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀緩解，低血糖發(fā)生率為6.9%。將兩組的低血糖發(fā)生率用x2比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見(jiàn)表3。

表2 敏感度分析比較（）

表2 敏感度分析比較（）

注：t=74.41，P=0.0269，﹡P ＜0.05

組別 調(diào)（整C后，的元成）本（E療，效%）成本（—C/效E）果比A 802.13±8.51 89.02±1.86 9.01±0.48﹡B 1346.22±6.92 79.04±2.05 17.04±0.52

表3 低血糖發(fā)生率比較

3 討論

格列美脲（Glimepiride）屬于第三代長(zhǎng)效磺脲類(lèi)促胰島素分泌劑，其作用具有雙重性，分別在胰腺內(nèi)、外直擊糖尿病的兩個(gè)環(huán)節(jié)。它可通過(guò)非胰島素依賴(lài)的途徑增加心臟對(duì)葡萄糖的攝取，通過(guò)促進(jìn)組織內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子向細(xì)胞黏膜轉(zhuǎn)位，增強(qiáng)三磷酸甘油轉(zhuǎn)移酶的活性，增加細(xì)胞組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，促進(jìn)糖元、脂肪的合成。由于其每日口服一次，服后吸收迅速而完全，生物利用度接近100%，主要在肝臟代謝，代謝產(chǎn)物為羥甲基己羧衍生物，其羥化物有CYP2C9 形成，并具有藥理活性。早在1995 年有美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）推薦用于治療2 型糖尿病[7]。

格列齊特（Gliclazide）屬于第二代中長(zhǎng)效磺脲類(lèi)促胰島素分泌劑，是目前國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用最廣泛的磺脲類(lèi)藥物之一，主要作用于胰島β 細(xì)胞，提高其對(duì)血糖的反應(yīng)性，促進(jìn)胰島素的釋放，還可以改善胰島素的敏感性，不增加空腹胰島素水平，具有降血糖及改善凝血功能的雙重作用?；诜幍姆奖阈?，已經(jīng)有廠家把格列齊特普通片改為緩釋劑型，每天僅一次服藥就可以達(dá)到一天藥效的穩(wěn)態(tài)濃度[8]。基于這兩種藥的臨床優(yōu)勢(shì)，2010 年版中國(guó)2型糖尿病指南在治療藥物選擇里是第一階段的備選藥物，即如果是正常體重的2 型糖尿病患者，可以首選磺脲類(lèi)藥物[9]。將兩藥作為相互對(duì)照的兩個(gè)組別，希望能更真實(shí)地反映臨床實(shí)際情況。

從藥物安全方面考慮，由于格列美脲與胰島β細(xì)胞上65kD 亞單位相磺脲類(lèi)受體結(jié)合，減少胰島素釋放，改善胰島素抵抗，所以可明顯減少低血糖的發(fā)生，這是格列美脲與傳統(tǒng)的磺脲類(lèi)藥物如格列吡嗪、格列齊特等相比的優(yōu)勢(shì)之一。另，格列美脲對(duì)心血管K+-ATP 通道的作用較格列齊特等其他磺脲類(lèi)降糖藥弱，所以心血管的不良反應(yīng)較少?；请孱?lèi)藥物通過(guò)特異性結(jié)合于β 細(xì)胞膜上的磺脲類(lèi)受體，使鉀通道關(guān)閉，細(xì)胞內(nèi)的K 離子外流受阻，因而胞內(nèi)K 離子升高，細(xì)胞膜去極化，從而觸發(fā)L 型電壓依賴(lài)的Ca 離子通道開(kāi)放，細(xì)胞外Ca 離子內(nèi)流增加使胞漿內(nèi)Ca 離子濃度升高，刺激胰島素分泌顆粒向胞外分泌，從而降低血糖水平[10]。

2 型糖尿病糖尿病的發(fā)生機(jī)制主要是β 細(xì)胞的衰竭造成，其中自由基損傷胰腺是造成β 細(xì)胞的原因之一，所以治療的手段之一就是應(yīng)針對(duì)清除自由基進(jìn)行治療，而第三代磺脲類(lèi)具有抗氧化作用，與體內(nèi)含硒的谷胱甘肽酶（GHS-PX）共同參與氧化還原反應(yīng)，清除自由基，保護(hù)細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，有研究表明三代磺脲類(lèi)因?yàn)橛猩鲜龉δ?，所以具有雙重降糖機(jī)制[11]。另，還有研究也表明[12]，三代磺脲類(lèi)的不良反應(yīng)發(fā)生率低于二代磺脲類(lèi)，但這是否能反應(yīng)實(shí)際情況，還需要更大樣本量的對(duì)照研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

分析以上研究結(jié)果，兩組成本-效果比的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由于A 組的成本較B 組低，但療效較B 組高，所以A 組的成本-效果比（9.85）低于B組（17.05）；雖然A 組低血糖發(fā)生率略高于B 組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用更進(jìn)一步的敏感度分析，結(jié)果顯示A 組的成本-效果比也明顯低于B 組。綜上所述，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)與藥效學(xué)方面考慮，對(duì)于正常體重2 型糖尿病患者血糖控制來(lái)說(shuō)，選用格列美脲片更經(jīng)濟(jì)，療效更確切，患者依從性好，是一種值得臨床推薦的安全、有效、經(jīng)濟(jì)的降血糖藥物。

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