郭 鵬 介評(píng)

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院泌尿外科， 陜西西安 710061)

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Science：端粒酶水平可預(yù)測(cè)膀胱癌患者生存期

郭 鵬 介評(píng)

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院泌尿外科， 陜西西安 710061)

端粒酶；膀胱癌

來(lái)自美國(guó)科羅拉多大學(xué)和霍華德休斯研究所的研究者，發(fā)現(xiàn)端粒酶基因啟動(dòng)子區(qū)域的突變導(dǎo)致膀胱癌中端粒酶RNA水平、蛋白質(zhì)水平增高，而升高的端粒酶RNA水平與患者的疾病特異生存期縮短高度相關(guān)，預(yù)示端粒酶水平可以作為判斷腫瘤患者預(yù)后的標(biāo)志。上述成果近期發(fā)表在《科學(xué)》雜志上[BORAH S, XI L, ZAUG AJ, et al.CANCER.TERT promoter mutations and telomerase reactivation in urothelial in human macrophages.Science,2015, 347(6225): 1006-1010]。

1997年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)端粒酶，其催化亞基是端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(TERT)，可合成染色體末端的DNA，賦予細(xì)胞復(fù)制的永生性。它在腫瘤中被活化，是惡性腫瘤在患者體內(nèi)生長(zhǎng)、繁殖保持不死的關(guān)鍵基因?？茖W(xué)家在接下來(lái)10年里一直在尋找激活它的突變，直到2年前，2個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)TERT根本沒有突變；而突變發(fā)生在控制這一基因表達(dá)的調(diào)控區(qū)域中，這些突變出現(xiàn)在黑色素瘤、腦癌、肝癌和膀胱癌等許多癌癥中。

科羅拉多大學(xué)BIO FRONTIERS研究所主任表示：“這時(shí)我意識(shí)到我們應(yīng)投入實(shí)驗(yàn)室中所有的工具和專業(yè)知識(shí)來(lái)了解這些突變背后的機(jī)制。我們實(shí)驗(yàn)室與科羅拉多大學(xué)Anschutz醫(yī)學(xué)院的合作者們一起，追蹤了從DNA到增高的RNA水平，到增高的蛋白質(zhì)水平，直至增高的端粒酶水平這一突變的效應(yīng)。我們?cè)?3個(gè)膀胱癌細(xì)胞系中通過比較有和無(wú)突變的癌細(xì)胞闡明了這一效應(yīng)。”

膀胱癌是西方發(fā)病率第5高的腫瘤，在美國(guó)僅2014年這種癌癥就導(dǎo)致1.5萬(wàn)人死亡，同年確診了近7.5萬(wàn)新增病例。據(jù)報(bào)道在膀胱癌中TERT啟動(dòng)子突變是頻率最高的突變，甚至高于TP53突變率。CECH研究小組從Anschutz醫(yī)學(xué)院獲得23種膀胱癌細(xì)胞系，采用這些細(xì)胞系是因?yàn)樗鼈兊募?xì)胞運(yùn)作方式適用于各種不同的癌癥。在大多數(shù)膀胱癌細(xì)胞系中，在TERT轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上游124與146堿基發(fā)生突變，這些突變可能有利于ETS轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合從而促進(jìn)其表達(dá)。CECH小組證實(shí)在膀胱癌細(xì)胞系中，這些啟動(dòng)子突變與高水平的mRNA、TERT蛋白、端粒酶酶活性及端粒長(zhǎng)度相關(guān)。

為確定TERT啟動(dòng)子突變與膀胱癌臨床表現(xiàn)相關(guān)性，作者對(duì)2組患者數(shù)據(jù)[分別來(lái)源于韓國(guó)忠清北道國(guó)立大學(xué)醫(yī)學(xué)院(n=35)和紐約紀(jì)念斯隆凱瑟琳癌癥中心(n=87)]進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)TERT mRNA表達(dá)水平增加與患者疾病特異生存期的縮短高度相關(guān)(P=0.0042，P=0.034)，這一結(jié)果表明端粒酶強(qiáng)激活對(duì)于膀胱癌進(jìn)展非常重要。

CECH實(shí)驗(yàn)室還采用了一種方法檢測(cè)了細(xì)胞內(nèi)的TERT蛋白質(zhì)分子數(shù)量以及酶活性的微小變化。利用這些工具，該研究小組突破當(dāng)前的技術(shù)限制測(cè)量了細(xì)胞內(nèi)的分子變化。在未來(lái)某個(gè)時(shí)間，醫(yī)生們或許可以檢測(cè)患者腫瘤中的端粒酶活性，預(yù)測(cè)癌癥的嚴(yán)重程度并開出治療計(jì)劃。利用這一技術(shù)，端粒酶可成為某些癌癥的一個(gè)生物標(biāo)記物，Cech希望他的研究將為醫(yī)療診斷公司開發(fā)一種可以在醫(yī)生辦公室很容易使用的測(cè)試提供所需的知識(shí)。

CECH表示：“我們希望這項(xiàng)研究將推動(dòng)制藥公司去尋找一些端粒酶抑制劑，延緩癌癥及將它改變?yōu)橐环N更加可治療的形式。我們還會(huì)很有興趣地觀察這一研究是否適用于其他的癌癥類型，這將為采用一種藥物來(lái)影響多種不同類型的癌癥創(chuàng)造機(jī)會(huì)?！?/p>

點(diǎn)評(píng)：這項(xiàng)研究不僅從DNA突變的層次解釋了端粒酶的激活，而且發(fā)現(xiàn)端粒酶與腫瘤進(jìn)展之間的關(guān)系，進(jìn)一步證實(shí)端粒酶的促癌作用，為開發(fā)抑制端粒酶的藥物提供依據(jù)。精確檢測(cè)端粒酶活性、進(jìn)一步確定端粒酶的結(jié)構(gòu)和功能將是未來(lái)的重要研究方向。

(編輯 何宏靈)

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10.3969/j.issn.1009-8291.2015.05.018