陳曉麗，陳 秀

(瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 瀘州 646000)

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心房顫動(dòng)的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究進(jìn)展

陳曉麗，陳 秀

(瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 瀘州 646000)

心房顫動(dòng)是臨床常見(jiàn)的心律失常之一，其最嚴(yán)重的并發(fā)癥是缺血性腦卒中。心房顫動(dòng)患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在臨床診療中有著至關(guān)重要的作用，成為目前研究熱點(diǎn)。筆者結(jié)合近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究成果及多項(xiàng)權(quán)威指南對(duì)心房顫動(dòng)的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法進(jìn)行綜述。

心房顫動(dòng)；腦卒中；風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

心房顫動(dòng)(atrial fibrillation，AF)簡(jiǎn)稱房顫，是目前臨床常見(jiàn)的心律失常之一，其發(fā)生率隨著人口老齡化的突出及心血管疾病發(fā)病率的升高而升高。缺血性腦卒中是房顫主要栓塞性事件，屬最嚴(yán)重的并發(fā)癥，多系左心房血栓栓子脫落，從而引起腦動(dòng)脈栓塞所致[1]。與非房顫相關(guān)腦卒中相比，房顫相關(guān)腦卒中具有病情重、醫(yī)療費(fèi)用高、高致殘率和高致死率的特點(diǎn)。目前對(duì)高危的房顫患者主要使用抗凝劑預(yù)防卒中發(fā)生，故篩選出房顫腦卒中的高危人群，無(wú)論是對(duì)減少卒中發(fā)生還是減少抗凝劑所致出血發(fā)生都有重要的意義。因此，房顫患者腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估至關(guān)重要。本文對(duì)目前卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的應(yīng)用、進(jìn)展及存在的爭(zhēng)議做一綜述。

1 臨床危險(xiǎn)因素評(píng)估

對(duì)房顫腦卒中臨床危險(xiǎn)因素的檢出，有利于篩選出高危人群并及早進(jìn)行干預(yù)。國(guó)內(nèi)外對(duì)房顫患者臨床危險(xiǎn)因素研究較多。早前便有學(xué)者對(duì)5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)：卒中/短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack, TIA)病史、高血壓、糖尿病、高齡及心力衰竭與房顫腦卒中風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[2]，并且發(fā)現(xiàn)越來(lái)越多的臨床危險(xiǎn)因素也參與房顫腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)。其中卒中/TIA病史、高血壓、糖尿病等這些危險(xiǎn)因素基本得以證實(shí)，故現(xiàn)就近年來(lái)存在一定爭(zhēng)議及最新研究熱點(diǎn)的一些臨床因素闡述如下。

1.1 年齡 年齡是一種不可控危險(xiǎn)因素。不同年齡段患者，其卒中發(fā)病率、臨床表現(xiàn)、預(yù)后等都存在很大差異。已有研究顯示[3]，年齡>75歲的房顫患者發(fā)生卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著提高，且隨著年齡增長(zhǎng)卒中風(fēng)險(xiǎn)不斷增加，可能原因需綜合考慮動(dòng)脈粥樣硬化、心房擴(kuò)大、左心耳流速減慢等多種因素。但英國(guó)一項(xiàng)大樣本回顧性研究發(fā)現(xiàn)年齡≥65歲的患者腦血管及冠狀動(dòng)脈疾病發(fā)病率增高，且隨年齡增長(zhǎng)而不斷增長(zhǎng)，可以理解為年齡作為一項(xiàng)危險(xiǎn)因素其節(jié)點(diǎn)應(yīng)定在65歲及以上[4]。同樣，Lip等[5]認(rèn)為CHADS2評(píng)分低估了年齡預(yù)測(cè)卒中風(fēng)險(xiǎn)的作用，因而制定CHA2DS2-VASc評(píng)分時(shí)便將年齡劃分為65～74歲(記1分)及≥75歲(記2分)兩層。需要提出的是：即使高齡是房顫患者卒中明確的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但隨著發(fā)病逐漸年輕化的趨勢(shì)，臨床醫(yī)師不能忽視青年房顫患者的卒中發(fā)生。國(guó)外一項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)[6]，年齡<45歲的腦卒中患者約45%患房顫。另外，青年患者受房顫影響更大，其所需住院時(shí)間及恢復(fù)時(shí)間均更長(zhǎng)[7]，但此結(jié)論相關(guān)研究較少，有待大量樣本研究證實(shí)。

1.2 性別 既往研究認(rèn)為，無(wú)論男性還是女性房顫患者發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)都隨年齡增加而明顯增加，從而忽略性別差異的影響。后來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)[8]，45～54歲的女性較同齡男性更易發(fā)生卒中，考慮原因包括口服避孕藥、雌激素水平變化、偏頭痛等，從而女性這一危險(xiǎn)因素逐漸得到大家的重視。一項(xiàng)多國(guó)聯(lián)合的隊(duì)列研究以39 398例男性和44 115例女性房顫患者為研究對(duì)象，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)女性發(fā)生卒中風(fēng)險(xiǎn)高于男性，且與抗凝藥的使用無(wú)關(guān)，故女性作為房顫腦卒中危險(xiǎn)因素逐漸得到大家的認(rèn)可。繼而2014年AHA/ASA制定了首部女性卒中預(yù)防指南，考慮這一特殊群體，其建議建立一套專門針對(duì)女性卒中的評(píng)分系統(tǒng)，強(qiáng)調(diào)女性這一重要因素在卒中的發(fā)病所起的作用[9]。

1.3 其他 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一常見(jiàn)病、多發(fā)病。近年有研究發(fā)現(xiàn)RA患者房顫及卒中風(fēng)險(xiǎn)均增加，因此可能作為卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的一種參考，但具體機(jī)理目前不明確[10]。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)是缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，是目前研究熱點(diǎn)，且與房顫密切相關(guān)，可作為房顫腦卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的指標(biāo)之一[11]?？傊?，臨床危險(xiǎn)因素對(duì)評(píng)估房顫腦卒中風(fēng)險(xiǎn)意義重大，且這些因素大多較易獲取，故臨床醫(yī)師在診療中對(duì)這部分患者要引起高度重視。

2 血清生物標(biāo)志物評(píng)估

隨著醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)技術(shù)的飛速發(fā)展，各類血清生物標(biāo)志物可用于臨床診療中對(duì)房顫腦卒中患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。這些指標(biāo)優(yōu)點(diǎn)在于能夠量化，在一定程度上改進(jìn)卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的不足。下面針對(duì)心臟、腎臟及炎性介質(zhì)代表的標(biāo)志物做一闡述。

2.1 B型尿鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP) BNP是心肌細(xì)胞合成的具有生物學(xué)活性的天然激素，主要在心室表達(dá)，同時(shí)也存在于腦組織中，其在心血管疾病中的應(yīng)用較廣，是心臟標(biāo)志物的主要代表之一。研究發(fā)現(xiàn)BNP可獨(dú)立預(yù)測(cè)房顫患者的左心耳血栓，從而預(yù)測(cè)腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，而當(dāng)BNP≤500 pg/mL時(shí)血栓存在的概率極小，患者左心耳血栓全部經(jīng)食管超聲證實(shí)更具可靠性[12]，可能機(jī)理為患者的BNP水平與左心耳血流速度相關(guān)。NT-proBNP是proBNP裂解的非活性的N端碎片，大規(guī)模RE-LY試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)NT-proBNP較高的患者卒中風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于NT-proBNP正常者，與房顫卒中事件獨(dú)立相關(guān)[13]。以上研究觀點(diǎn)均表明血漿BNP是重要的預(yù)測(cè)房顫腦卒中的生物標(biāo)志物。

2.2 胱抑素C(cystatin C，CysC) 1983年Anastasi等首次在雞蛋清中分離純化得到高純度的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，即CysC，可用于評(píng)價(jià)早期腎功能損害。慢性腎臟病(chronic kidney dielace,CKD)患者房顫發(fā)病率為7%～18%，較一般人群高，尤其接受透析治療者比例高達(dá)13%～27%，說(shuō)明二者之間具有一定相關(guān)性[14]。CysC作為腎臟的代表物之一，其高水平直接與房顫的發(fā)生及卒中風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[15]。另外，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究將腎功能正?；蜉p度異常的腦梗死患者作為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)血清CysC水平同樣與房顫相關(guān)，反之可通過(guò)檢測(cè)血清CysC來(lái)預(yù)測(cè)房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)，而不考慮腎功能是否正常[16]。

2.3 C-反應(yīng)蛋白(C-reaction protein，CRP) CRP是由肝臟生成的血漿蛋白，主要被當(dāng)作急性期炎癥反應(yīng)的指標(biāo)，同時(shí)是腦梗死的始動(dòng)因子之一，二者的相關(guān)性已得以證實(shí)。有研究表明高水平的CRP是房顫的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在房顫患者中其水平高于一般健康人群，但與房顫類型無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[17]。同樣高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)在房顫患者中水平較正常人群高，且與CHADS2分值呈正相關(guān)，考慮加入該評(píng)分系統(tǒng)后可能增加CHADS2評(píng)分的準(zhǔn)確性，故可作為房顫卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的客觀指標(biāo)[18]。

2.4 其他血清生物標(biāo)志物 如同型半胱氨酸、紅細(xì)胞壓積、紅細(xì)胞分布寬度及反映凝血功能的指標(biāo)(如D-二聚體、纖維蛋白原等)等，都可能參與房顫腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，必要時(shí)將這些預(yù)測(cè)因子加入現(xiàn)有的評(píng)分系統(tǒng)，從而彌補(bǔ)其不足。

3 器械檢查評(píng)估

即使積極抗凝治療，我國(guó)房顫卒中發(fā)病率仍居高不下，住院腦卒中患者考慮病因?yàn)榉款澦ㄈ吒哌_(dá)24.8%，其中年齡≥80歲者占32.86%[19]。此現(xiàn)狀不容樂(lè)觀，也間接說(shuō)明臨床醫(yī)師診療工作中可能忽略了一部分高危患者，故多方面評(píng)估房顫腦卒中風(fēng)險(xiǎn)從而積極干預(yù)治療至關(guān)重要。目前，各種器械檢查如超聲心動(dòng)圖(包括經(jīng)胸壁、經(jīng)食管)、頸部及雙下肢血管超聲、計(jì)算機(jī)斷層掃描、磁共振成像等從不同方面來(lái)預(yù)測(cè)卒中風(fēng)險(xiǎn)而逐漸廣泛應(yīng)用于臨床。

3.1 經(jīng)胸壁超聲心動(dòng)圖(trans thoracic echocardiography，TTE) TTE在判定心臟結(jié)構(gòu)、血流速度及左心室收縮功能(左室射血分?jǐn)?shù))等方面有實(shí)用價(jià)值，能直觀檢測(cè)左房大小、計(jì)算左室射血分?jǐn)?shù)、左房應(yīng)變和應(yīng)變率等，且簡(jiǎn)便易行，容易被患者接受。擴(kuò)大的左房可導(dǎo)致房顫的發(fā)生和持續(xù)，也是血栓形成的場(chǎng)所。張學(xué)義等[20]通過(guò)TTE對(duì)房顫患者進(jìn)行左心房檢查，認(rèn)為左房面積增大是房顫患者缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。國(guó)外一項(xiàng)針對(duì)房顫患者的前瞻性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[21]，所有患者都是在左心房增大的基礎(chǔ)上發(fā)生的腦卒中，特別是左房容積指數(shù)≥32 mL/m2(正常值<28 mL/m2)時(shí)。左室射血分?jǐn)?shù)是TTE常規(guī)檢查指標(biāo)，反映左心室的收縮功能，LVEF降低反映房顫患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加。CHA2DS2-VASC評(píng)分系統(tǒng)則以LVEF<40%(正常LVEF>55%)視為心力衰竭(記1分)，是房顫患者腦卒中的危險(xiǎn)因素[5]。

此外，TTE其他相關(guān)指標(biāo)如左室質(zhì)量指數(shù)、左房應(yīng)變和應(yīng)變率及二尖瓣環(huán)速度等對(duì)評(píng)估房顫卒中風(fēng)險(xiǎn)可能也有幫助。LVEF與左房容積指數(shù)聯(lián)合應(yīng)用還可判斷左心耳血栓情況，如LVEF比左房容積指數(shù)<1.5時(shí)預(yù)測(cè)左心耳血栓的特異度為55.6%，靈敏度達(dá)100%[22]，而LVEF及左房容積指數(shù)在正常范圍時(shí)則未發(fā)現(xiàn)左心耳血栓[23]，適用于有經(jīng)食管超聲心動(dòng)檢查禁忌證的患者?？傊?，TEE可用于房顫腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，是不可替代的一種檢查手段。

3.2 經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖(trans esophageal echocardiography，TEE) TEE是經(jīng)食管從心臟后方向前近距離探查其深部結(jié)構(gòu)，避免了胸壁、廢氣等干擾因素，能清晰顯示左心房及左心耳圖像，并能發(fā)現(xiàn)該部位的血栓。左心耳血栓意味著心源性栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)用TEE可早期篩選出房顫患者高危因素，使其得到更及時(shí)的治療，降低卒中風(fēng)險(xiǎn)。左房自發(fā)性顯影是TEE檢查中出現(xiàn)的動(dòng)態(tài)云霧狀聲影，與左心耳血流速度降低有關(guān)，密集的自發(fā)顯影是房顫患者發(fā)生卒中的一個(gè)重要提示[24]。同樣，如左心耳深度、左心耳最大排空速度、復(fù)雜的主動(dòng)脈斑塊等指標(biāo)也因可能成為房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別指標(biāo)而逐漸受到重視。但TEE檢查中的左心耳口徑可能與房顫類型相關(guān)，卻不參與卒中風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估[25]。TEE較TTE提高了診斷的敏感性和可靠性，尤其對(duì)較小血栓更具優(yōu)勢(shì)，但TEE作為一種創(chuàng)傷性操作而在臨床應(yīng)用有一定的局限性，故臨床上需合理選擇這2種檢查方法，力求個(gè)體化，最終達(dá)到盡量準(zhǔn)確地評(píng)估卒中風(fēng)險(xiǎn)這一共同目的。

3.3 其他 除TTE、TEE外，CT、MRI也都是檢查左心耳血栓、主動(dòng)脈斑塊、左房大小等指標(biāo)的較好輔助檢查手段，此外，組織多普勒成像、三維TEE等新技術(shù)也被臨床用于檢查左心耳病變，從而全面評(píng)估相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。頸動(dòng)脈及雙下肢動(dòng)脈超聲可評(píng)價(jià)動(dòng)脈粥樣硬化、斑塊形成，這些都是房顫腦卒中的危險(xiǎn)因素。

4 卒中風(fēng)險(xiǎn)分層評(píng)估

卒中風(fēng)險(xiǎn)分層通過(guò)相關(guān)危險(xiǎn)因素評(píng)估房顫患者并發(fā)腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)得分判斷患者危險(xiǎn)程度，從而選擇相應(yīng)治療方案。目前應(yīng)用最多的是經(jīng)典的CHADS2方案和晚近開(kāi)始使用的CHA2DS2-VASc方案，同一患者的評(píng)估結(jié)果因不同的危險(xiǎn)分層方法可能不同，并且會(huì)影響治療策略。

4.1 CHADS2評(píng)分 2006年ACC/AHA/ESC房顫管理指南推薦CHADS2評(píng)分作為非瓣膜性房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分層方法，是目前較為常用的分層方案，根據(jù)充血性心衰 (1分)、高血壓病(1分)、年齡≥75歲(1分)、糖尿病 (1分) 和既往卒中或TIA病史 (2分)來(lái)計(jì)算得分，總分值在0～6分之間，0分為低危，1分為中危，≥2分為高危。將分值高低作為抗凝或抗血小板治療的參考，高危表示存在高卒中風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)口服華法林抗凝治療；中危時(shí)口服抗凝或阿司匹林均可，但以口服抗凝藥物優(yōu)先；低危時(shí)口服阿司匹林或不予抗凝均可，但以不抗凝優(yōu)先。隨著臨床應(yīng)用的深入，越來(lái)越多學(xué)者對(duì)CHADS2評(píng)分系統(tǒng)的預(yù)測(cè)效能提出了質(zhì)疑，最具代表性的是Lip等[5]把不同年齡層次、血管疾病及女性因素首先提出來(lái)重新制定了一個(gè)新的評(píng)分系統(tǒng)，即CHA2DS2-VASc，彌補(bǔ)了CHADS2評(píng)分法的不足。

4.2 CHA2DS2-VASc評(píng)分 2010年ESC房顫治療指南推薦使用CHA2DS2-VASc 評(píng)分，在CHADS2評(píng)分基礎(chǔ)上增加了血管疾病、年齡65～74歲和女性3個(gè)危險(xiǎn)因素 (各記1分 )，并將年齡≥75歲改為2分，總分值在0～9分之間，其分值高低與抗凝或抗血小板治療的對(duì)應(yīng)關(guān)系與CHADS2評(píng)分類似。目前CHA2DS2-VASc評(píng)分在國(guó)內(nèi)外應(yīng)用均較廣。研究顯示[26]，CHADS2評(píng)分對(duì)低?；颊叩脑u(píng)估不夠細(xì)致，當(dāng)CHADS2評(píng)分在0～1分的房顫患者腦卒中的發(fā)病率仍較高，故此時(shí)CHA2DS2-VASc評(píng)分可能更具卒中的預(yù)測(cè)價(jià)值，既可排除真正的低?；颊撸帜苁够颊叩玫郊皶r(shí)的治療，故2014年美國(guó)ACCF/AHA/HRS房顫指南推薦使用CHA2DS2-VASc評(píng)分法；而CHADS2評(píng)分高危時(shí)，則二者區(qū)別不大。

需要指出的是，CHA2DS2-VASc方案較CHADS2評(píng)分系統(tǒng)具有以下幾個(gè)特點(diǎn)：(1)評(píng)分內(nèi)容更加全面，將性別因素納入考慮范圍，年齡≥75歲、血栓病史作為主要危險(xiǎn)因素；(2)針對(duì)年齡區(qū)別對(duì)待，年齡65～74歲記1分，75歲及以上記2分；(3)抗凝適應(yīng)證更廣泛，要求更嚴(yán)格[27]。故目前國(guó)外主要使用CHA2DS2-VASc方案評(píng)估卒中風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)有對(duì)比研究顯示2種評(píng)分系統(tǒng)優(yōu)劣比較一直存在爭(zhēng)議[28]。據(jù)產(chǎn)生背景分析，CHADS2評(píng)分是在抗凝起初階段產(chǎn)生，而CHA2DS2-VASC評(píng)分是在抗凝治療已達(dá)到一定水平的產(chǎn)物，故結(jié)合到我國(guó)抗凝現(xiàn)狀不理想及CHADS2方案自身的更簡(jiǎn)便、更易掌握等優(yōu)點(diǎn)，CHADS2方案更適合在我國(guó)應(yīng)用及在廣大基層醫(yī)院推廣。2014年加拿大房顫管理指南也提出CHADS2評(píng)分仍作為評(píng)估腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的主要依據(jù)。但無(wú)論何種說(shuō)法，應(yīng)用時(shí)2種方案沒(méi)有絕對(duì)的取代，仍需要個(gè)體化對(duì)待。另外，房顫患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)是不斷變化的，故需要定期進(jìn)行評(píng)估。

5 總結(jié)與展望

結(jié)合以上觀點(diǎn)，隨著房顫發(fā)病率的增加，要加強(qiáng)檢測(cè)卒中風(fēng)險(xiǎn)的力度，從而對(duì)降低房顫并發(fā)癥及減輕家庭和社會(huì)的精神、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)均十分重要。臨床醫(yī)師在診療工作中可運(yùn)用不同方法從不同方面來(lái)預(yù)測(cè)房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)，且某些預(yù)測(cè)方法在一定程度上也存在相關(guān)性，如有研究表明臨床危險(xiǎn)因素聯(lián)合CRP有助于排除房顫患者在TEE檢查中出現(xiàn)的自發(fā)性回聲增強(qiáng)的情況，特別是對(duì)低-中?；颊遊29]。目前CHADS2及CHA2DS2-VASc系統(tǒng)雖然是應(yīng)用較廣泛的評(píng)分系統(tǒng)，但仍存在不足，當(dāng)評(píng)分為低危時(shí)，還需結(jié)合臨床相關(guān)其他危險(xiǎn)因子篩查出需要抗凝治療的患者?？傊?，房顫腦卒中患者的栓子來(lái)源是多因素的，故無(wú)論是臨床危險(xiǎn)因素還是生物標(biāo)志物，是相關(guān)器械檢查還是風(fēng)險(xiǎn)分層評(píng)估，對(duì)于評(píng)價(jià)一個(gè)房顫患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)，都不能完全獨(dú)立，而是相輔相成，共同作用，并且還有更多的評(píng)估方法需要我們?nèi)グl(fā)現(xiàn)，以期達(dá)到最理想的效果。

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陳秀，706665270@qq.com

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10.11851/j.issn.1673-1557.2015.06.002

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20151113.1340.050.html

2015-04-09)