陳 蝦，鄧曉燕，葉郁輝，楊少杰

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·臨床爭鳴·

維生素AD波浪式劑量給藥方法對預防嬰兒維生素D缺乏病的效果與意義

陳 蝦，鄧曉燕，葉郁輝，楊少杰

目的 觀察維生素AD安全范圍內(nèi)采用波浪式劑量給藥方法對預防嬰兒維生素D缺乏病的效果以及對嬰兒健康管理的意義。方法 2011年1月—2013年1月南方醫(yī)科大學附屬深圳市婦幼保健院、北京大學深圳醫(yī)院、深圳市福田區(qū)第二人民醫(yī)院各選取200例符合納入標準的嬰兒作為研究對象(共600例)；按各單位保健門診建檔序號的末位數(shù)進行分組：編號末位數(shù)為奇數(shù)的分為波浪式劑量給藥組(試驗組，300例)，編號末位數(shù)為偶數(shù)的分為傳統(tǒng)給藥組(對照組，300例)。試驗組在推薦的安全劑量范圍內(nèi)采用波浪式劑量、對照組按預防推薦劑量的固定劑量給予維生素AD。從出生后第28～42天進行第1次常規(guī)隨訪，之后每3個月(第3、6、9、12個月)隨訪1次，共隨訪5次。統(tǒng)計兩組嬰兒貧血、維生素D缺乏病相關(guān)癥狀、血清25-羥維生素D〔25-(OH)D〕異常、血清堿性磷酸酶(AKP)異常、骨骼指征異常發(fā)生率、年平均患病次數(shù)等指標。在研究6個月后，給家長發(fā)調(diào)查表進行經(jīng)濟性和簡便性評分。觀察兩組嬰兒的不良反應情況。結(jié)果 全程因遷出等原因失訪43例，最終共557例完成研究，其中試驗組279例，對照組278例。兩組嬰兒貧血、骨骼指征異常發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組嬰兒維生素D缺乏病相關(guān)癥狀、25-(OH)D異常、AKP異常發(fā)生率、年平均患病次數(shù)比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。試驗組每例嬰兒1年需要維生素AD滴劑的數(shù)量為274粒，對照組為365粒。試驗組每例嬰兒1年補充維生素AD滴劑的費用為260.06元，對照組為346.75元。試驗組經(jīng)濟性評分〔(8.5±0.9)分與(5.6±1.5)分〕和簡便性評分〔(8.9±0.8)分與(5.6±1.3)分〕均高于對照組(P<0.05)。兩組在觀察期間，未發(fā)現(xiàn)有維生素AD的急、慢性中毒情況。結(jié)論 維生素AD安全劑量范圍內(nèi)的波浪式劑量給藥方法在預防維生素D缺乏病、提高嬰兒免疫力和減少嬰兒常見病的患病次數(shù)等方面優(yōu)于傳統(tǒng)給藥方法，并具有良好的經(jīng)濟性和操作簡便性；在維生素AD總體劑量不變的情況下，采用波浪式劑量給藥方法能夠提高藥物的效能。

劑量效應關(guān)系，藥物；波浪式劑量；兒童保健服務；維生素D缺乏病

陳蝦，鄧曉燕，葉郁輝，等.維生素AD波浪式劑量給藥方法對預防嬰兒維生素D缺乏病的效果與意義[J].中國全科醫(yī)學，2015，18(12)：1425-1430.[www.chinagp.net]

Chen X,Deng XY,Ye YH,et al.Preventive effect of wave-dose of vitamin AD on vitamin D deficiency among infants and its significance[J].Chinese General Practice，2015，18(12)：1425-1430.

維生素D缺乏病是0～3歲兒童健康管理中的重點監(jiān)測疾病，WHO及我國推薦2歲以下嬰兒給予400 U/d的維生素D和1 200 U/d的維生素A是預防維生素AD缺乏的關(guān)鍵[1-3]。但是，在實際服務中，由于所招標的藥品規(guī)格及其包裝所限，特別是基本藥物目錄制度[4-5]出臺和執(zhí)行后，藥物的選擇受到一定的限制，招標后所配備的藥品多數(shù)為推薦劑量的多倍規(guī)格(如600 U/粒或800 U/粒)，這給家長及醫(yī)生帶來不便：服藥時由于需要拆分，劑量不好控制，不但造成浪費也很容易導致污染；這同時也會影響依從性，部分家長為了避免浪費而主動改變單次服藥劑量和調(diào)整服藥時間，如對于600 U/粒規(guī)格的采用1粒/次、2次/3 d，對于800 U/粒的則采用1粒/次、1次/2 d，即總量上保持平均每天400 U的維生素D劑量。

對于家長的服藥劑量改變和服藥時間調(diào)整，筆者主要擔心的是這種改變能否達到傳統(tǒng)給藥方法的預防效果而不擔心過量的問題，因為對于嬰兒，維生素A每天攝入至少2.5萬U、持續(xù)6個月才有可能出現(xiàn)慢性中毒，而維生素D需要>2萬U/d、持續(xù)數(shù)周才有可能出現(xiàn)慢性中毒[1-2]，即便是800 U/d(最低慢性中毒劑量的1/25)仍屬于安全的預防劑量范圍[6-7]。筆者2007—2010年對家長自己改變劑量和調(diào)整服藥時間的兒童進行了初步觀察，未發(fā)現(xiàn)對預防效果有負面影響和不良反應，2011年開始嘗試在總體劑量不變的情況下，采用波浪式劑量給藥方法，目的是方便家長給嬰兒喂藥和避免浪費，并觀察能否達到與傳統(tǒng)給藥方法相同的預防效果，現(xiàn)報道如下。

本文提示：

(1)在同等有效劑量或總體劑量相同的情況下，使用波浪式劑量給藥方法能夠提高藥物的效能。

——對于嬰幼兒維生素D缺乏病的預防，在目前推薦劑量尚未改變的情況下，在安全劑量范圍內(nèi)使用波浪式給藥方法，能夠提高預防的效果。

——在兒科或兒童健康管理中，對于維生素AD滴劑、鈣劑等需要長期使用的藥物，由于給藥途徑相對單一、喂藥操作困難(兒童抗拒)等原因，采用波浪式劑量給藥，不但可以減少喂藥頻率和兒童抗拒心理，還可以提高效果和依從性。

(2)本研究是實際工作中的偶然性發(fā)現(xiàn)，可能為臨床用藥、生理學及藥動學的進一步研究提供啟示。

1 對象與方法

1.1 納入標準 (1)2011年度出生；(2)將在深圳居住的時間≥1年(即不分戶籍、在深圳居住至嬰兒滿1周歲或以上)；(3)分娩時無異常；(4)觀察期間未發(fā)現(xiàn)先天性異常(含先天性缺陷和遺傳性疾病等)、無內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、無白血病及再生障礙性貧血等嚴重血液系統(tǒng)疾病、無維生素AD抵抗綜合征；(5)出生后2個月內(nèi)在南方醫(yī)科大學附屬深圳市婦幼保健院、北京大學深圳醫(yī)院、深圳市福田區(qū)第二人民醫(yī)院及其屬下社區(qū)衛(wèi)生服務中心的兒童保健門診建檔(以“深圳市婦幼保健信息系統(tǒng)”的記錄為準)；(6)家長或兒童監(jiān)護人愿意根據(jù)國家0～3歲兒童健康管理要求[3]全程進行系統(tǒng)管理的嬰兒。

1.2 研究對象與分組 2011年1月—2013年1月南方醫(yī)科大學附屬深圳市婦幼保健院、北京大學深圳醫(yī)院、深圳市福田區(qū)第二人民醫(yī)院各選取200例符合納入標準的嬰兒作為研究對象(共600例)；按各單位保健門診建檔序號的末位數(shù)進行分組：編號末位數(shù)為奇數(shù)的分為波浪式劑量給藥組(試驗組，300例)，編號末位數(shù)為偶數(shù)的分為傳統(tǒng)給藥組(對照組，300例)。

1.3 研究方法

1.3.1 藥物及給藥方法

1.3.1.1 藥物 以純天然維生素AD滴劑〔商品名貝特令，每粒含維生素A 1 800 U、維生素D 600 U、二十二碳六烯酸(DHA) 50 mg，浙江海力生制藥有限公司〕為嬰兒維生素AD補充劑。

1.3.1.2 給藥方法 試驗組采用推薦的安全劑量范圍[6-7]內(nèi)波浪式劑量：首月維生素D 600 U/d、維生素A 1 800 U/d(相當于預防推薦劑量[1-3]的1.5倍)，連續(xù)服1個月，次月1粒/次、1次/2 d，即每2 d維生素D 600 U、維生素A 1 800 U(平均每天劑量為預防推薦劑量的0.75倍)，反復交叉進行，即該組1年中，有6個月采用“1粒/d”、另6個月采用“1粒/2 d”。對照組：按預防推薦劑量1倍(即2/3粒/d)的固定劑量給藥。兩組在觀察期間，均按深圳市兒童系統(tǒng)管理和國家0～6歲兒童健康管理的要求[3]給予同等推薦劑量的鈣劑。

1.3.2 隨訪 按國家規(guī)范及深圳市的要求[3]，從出生后第28～42天進行第1次常規(guī)隨訪，之后按“4-2-2”要求[3]每3個月(即第3、6、9、12個月)隨訪1次，共隨訪5次。期間若發(fā)現(xiàn)貧血、營養(yǎng)不良、維生素D缺乏病等則按相關(guān)要求進行診治。統(tǒng)計兩組嬰兒貧血、維生素D缺乏病相關(guān)癥狀、血清25-羥維生素D〔25-(OH)D〕異常、血清堿性磷酸酶(AKP)異常、骨骼指征異常發(fā)生率、年平均患病次數(shù)等指標。

1.3.3 經(jīng)濟性與簡便性調(diào)查 根據(jù)試驗組與對照組每次的劑量以及維生素AD滴劑的規(guī)格、包裝、價格，計算兩組嬰兒1年中需要的維生素AD滴劑粒數(shù)(排除因家長操作不當或不熟悉操作所導致的廢棄數(shù)量)及需要的費用(兩組均統(tǒng)一使用同一品牌及規(guī)格的維生素AD滴劑，按當時的招標價計算，不考慮價格變動因素)，同時在研究6個月后，給家長發(fā)調(diào)查表，對經(jīng)濟性和簡便性均設(shè)0～10分，家長在充分了解兩組給藥方法的不同后分別進行打分。

1.3.4 不良反應 觀察兩組嬰兒在研究期間是否有維生素AD的急、慢性中毒情況。

1.4 判斷標準 相關(guān)異常判斷標準按《兒科學》[1]《兒童保健學》[2]及《國家基本公共衛(wèi)生服務規(guī)范(2011年)》[3]相關(guān)標準；在隨訪過程中，只要出現(xiàn)相關(guān)監(jiān)測指標的異常即標記為陽性，同一對象同一指標不計反復出現(xiàn)的次數(shù)、維持的時間和轉(zhuǎn)歸，均標記為1例陽性，不同指標分別統(tǒng)計。

同行評議：

本文存在醫(yī)學倫理學問題：400 U/d是中華醫(yī)學會兒科學會兒童保健學組、全國佝僂病防治科研協(xié)作組的《維生素D缺乏性佝僂病防治建議》的推薦劑量，有客觀依據(jù)。作者改變用量并非首先通過嚴格的動物實驗證實來開展預防嬰兒維生素D缺乏病試驗觀察，作為一種試驗研究是違反醫(yī)學倫理學的，因此研究方法設(shè)計上就存在問題。因而，本研究作者就是在“沒有實驗依據(jù)”“沒有充分的安全措施”和“可能出現(xiàn)嚴重后果應對方法”等情況下實施的科研。

1.4.1 貧血 血紅蛋白<110 g/L，和/或紅細胞計數(shù)(RBC)<4.25×1012/L，和/或紅細胞平均體積(MCV)<80 fl，和/或紅細胞平均血紅蛋白(MCH)<26 pg，和/或紅細胞平均血紅蛋白濃度(MCHC)<31%，同時排除再生障礙性貧血、異常血紅蛋白病、地中海貧血(珠蛋白生成障礙性貧血)、鐵粒幼紅細胞性貧血等。

1.4.2 維生素D缺乏病的相關(guān)癥狀 易驚醒、夜啼、盜汗、枕禿有1項或以上。

1.4.3 25-(OH)D異常 血清25-(OH)D高于參考值上限，或低于參考值下限，同時排除先天性代謝性疾病原因。由于各醫(yī)院所采用的設(shè)備及其原理不同，因此提供檢驗報告單中各項目的參考值也存在差異，本研究中各樣本的結(jié)果判斷以3家醫(yī)院各自實驗室檢查報告所提供的參考值為準(AKP與此相同)。

1.4.4 AKP異常 血清AKP高于參考值上限，或低于參考值下限，同時排除感染、肝臟疾病等原因。

1.4.5 骨骼指征異常 肋外翻、雞胸、方顱、膝外翻或膝內(nèi)翻有1項或以上。

1.4.6 年平均患病次數(shù) 從建檔到滿1周歲結(jié)束時嬰兒常見疾病的患病次數(shù)，排除傷害事件及突發(fā)公共衛(wèi)生事件。

1.5 名詞解釋 波浪式劑量是相對于傳統(tǒng)給藥方法的藥動學而言的，在傳統(tǒng)的維生素D給藥方法中，是以“400 U/d”這種固定劑量給藥的，其“時間-劑量圖”呈一直線，而本研究波浪式劑量給藥方法的“時間-劑量圖”呈現(xiàn)為波浪線，以此命名。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 全程因遷出等原因失訪43例，最終共557例完成研究，其中試驗組279例(男142例、女137例)，對照組278例(男140例、女138例)；建檔年齡15～57 d，平均(31.8±5.6)d；研究結(jié)束時年齡11.9～13.1個月，平均(12.5±0.2)個月；觀察時間318～365 d，平均(347.0±8.6)d。

2.2 觀察1年后各相關(guān)指標的比較 兩組貧血、骨骼指征異常發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組維生素D缺乏病相關(guān)癥狀、25-(OH)D異常、AKP異常發(fā)生率、年平均患病次數(shù)比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表1)。

2.3 經(jīng)濟性與簡便性調(diào)查情況 試驗組每例嬰兒1年需要維生素AD滴劑的數(shù)量為274粒，對照組為365粒。試驗組每例嬰兒1年補充維生素AD滴劑的費用為260.06元，對照組為346.75元。試驗組經(jīng)濟性評分和簡便性評分均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表2)。

表1 兩組觀察1年后各相關(guān)指標的比較

Table 1 Comparison of the symptoms indicators after one year between two groups

組別例數(shù)貧血〔n(%)〕維生素D缺乏病相關(guān)癥狀〔n(%)〕25-(OH)D異常〔n(%)〕AKP異?！瞡(%)〕骨骼指征異常〔n(%)〕年平均患病次數(shù)(次)對照組27856(20.1)85(30.6)86(30.9)71(25.5)14(5.0)4.6±1.5試驗組27954(19.4)54(19.4)60(21.5)49(17.6)9(3.2)3.8±1.3t(χ2)值0.05*9.36*6.40*5.24*1.15*6.31P值0.82<0.010.010.020.28<0.01

注：*為χ2值；25-(OH)D=25-羥維生素D，AKP=堿性磷酸酶

Table 2 Comparison of scores of economical efficiency and simplicity level between two groups

組別例數(shù)經(jīng)濟性評分簡便性評分對照組2785.6±1.55.6±1.3試驗組2798.5±0.98.9±0.8t值28.0936.46P值<0.01<0.01

2.4 不良反應 兩組在觀察期間，未發(fā)現(xiàn)有維生素AD的急、慢性中毒情況。

3 討論

采用波浪式劑量給藥方法的初始目的主要是方便家長喂藥、避免污染和減少浪費，由于擔心波浪式劑量給藥方法能否與傳統(tǒng)給藥方法一樣可以有效地預防維生素D缺乏病而進行的觀察。從2007年開始，本研究組曾對家長自己改變單次服藥劑量和調(diào)整服藥時間的兒童進行初步觀察，當時并未進行嚴格的分組研究，波浪式劑量給藥的例數(shù)較少、傳統(tǒng)給藥方法的例數(shù)占絕大多數(shù)，雖然所得結(jié)果有差異，但有可能是因家長重視程度或育兒知識等其他原因所導致的誤差(即有可能是系統(tǒng)誤差或方差齊性的原因?qū)е碌蘑耦愬e誤偏大而干擾)，同時，也擔心由于分組而有可能對原本的預防效果帶來負面影響，因此并沒有把握進行正式分組研究。在連續(xù)觀察幾年后，所得結(jié)果使研究組有信心進行嚴格的分組研究，即至少不會因本研究而影響預防結(jié)果和出現(xiàn)藥物過量的情況，于是從2010年底開始，本研究組著手設(shè)計并嚴格分組進行了研究，而且根據(jù)之前的經(jīng)驗設(shè)立了觀察指標。

本研究結(jié)果顯示，試驗組維生素D缺乏病相關(guān)癥狀、25-(OH)D異常、AKP異常發(fā)生率均低于對照組，提示在總體劑量不變的情況下，波浪式劑量給藥方法優(yōu)于傳統(tǒng)給藥方法。筆者并沒有在生理學方面找到相關(guān)解釋，但認為這可能與藥動學、長期用藥引起的機體反應性變化等藥制學機制有關(guān)[7]，這種給藥方法使藥物的耐藥性(或交叉耐藥性)降低，從而提高了藥物的效能，同時由于短時間的劑量適當增加，可以形成一個血藥濃度峰值，特別是在一個較長時間的固定劑量后，波浪式變化會引起受體的敏感性提高，也希望可以在此方面進行深入研究。本研究結(jié)果顯示，兩組骨骼指征異常發(fā)生率無差異，這可能與個體體質(zhì)、或者早期出現(xiàn)癥狀但未達到相關(guān)的醫(yī)學診斷標準而被判斷為“正常”、未能及時發(fā)現(xiàn)和未及時調(diào)整措施等因素有關(guān)。

維生素AD缺乏會導致嬰幼兒抵抗力下降[1-2]，并在預防和輔助治療嬰兒皮膚、上呼吸道感染、貧血等方面有良好的效果[8-14]。本研究結(jié)果顯示，試驗組年平均患病次數(shù)低于對照組，這為嬰幼兒預防維生素D缺乏病提供了另外的靈活、有效的方法，特別是在相同劑量下采用波浪式劑量給藥能夠提高藥物的效能，這對臨床用藥具有重要的意義，同時也為臨床用藥、生理學及藥動學研究等方面提供了啟示。

0～3歲兒童健康管理實施過程中，主要指標是體征(如盜汗、易驚等)和理化檢驗指標，這些指標常有一定的滯后性，或因各種原因無法即時進行檢測而即時發(fā)現(xiàn)(如抽血檢查未必得到家長的配合)，即當出現(xiàn)這些檢測指標或體征異常時，缺鈣或維生素AD缺乏狀態(tài)已經(jīng)持續(xù)了一段時間，從開始存在到體征出現(xiàn)的“窗口期”中，應該存在一個“臨界狀態(tài)”，因此，非常有必要關(guān)注這個“臨界狀態(tài)”，需要研究一個“預警值”進行“提前性照顧”或進行預測，不要等到出現(xiàn)符合維生素D缺乏病的診斷標準時才進行專案管理，相關(guān)問題將在以后的研究中進行進一步探討。

本研究結(jié)果顯示，試驗組每例嬰兒1年需要維生素AD滴劑的數(shù)量及補充維生素AD滴劑的費用均低于對照組，試驗組經(jīng)濟性評分和簡便性評分均高于對照組。在經(jīng)濟性方面，用藥量可以直接進行量化衡量，更重要的是，波浪式劑量給藥方法由于預防效果提高、常見病患病次數(shù)減少而降低了醫(yī)療費用，家長因嬰兒患病進行照顧所造成各方面的負擔也相應地減少了；在簡便性方面，由于簡便性指標是通過家長對比2種方法后進行主觀感覺評分，因此這可能會存在主觀判斷性誤差，但是從客觀上講，波浪式劑量給藥方法由于每次喂藥時不需要過多地關(guān)注喂藥量和進行喂藥量控制，同時喂藥次數(shù)相對減少，因此相對來講要簡便得多。

目前維生素AD的推薦劑量可能還存在一定的提升空間，筆者認為：這并不是推薦標準的問題，而有可能是由于社會的發(fā)展、食物的商業(yè)化生產(chǎn)以及人體的體質(zhì)變化、人群對食物的過度精細化等原因，導致維生素AD總量攝取不足有關(guān)。由于本研究的觀察對象主要是1歲以下嬰兒，對于1歲以上兒童是否也具有相同的效果、是否應該在劑量上進行調(diào)整，包括波浪式劑量給藥的高峰值、總量、維持量以及在同等劑量時采用波浪式劑量給藥是否也適用于其他用藥等方面正在進一步的研究和觀察，也希望同行們進行完善和補充。

綜上所述，維生素AD安全劑量下的波浪式劑量給藥方法在預防維生素D缺乏病上優(yōu)于傳統(tǒng)給藥方法，推薦在<1歲嬰兒中采用此方法進行維生素D缺乏病的預防，在維生素AD總體劑量不變的情況下，采用波浪式劑量給藥方法能夠提高藥物的效能，具有經(jīng)濟性和操作的簡便性。

【編后語】本刊針對同行評議專家提出的問題，請作者給出回答陳述如下，此問題是研究中首先需要考慮的，主要有兩方面：

(1)是否出現(xiàn)維生素D超量的問題。推薦劑量是400 U/d，而本研究采用800 U/2 d，雖然總體劑量相同，但是否存在“瞬間血藥濃度”過高造成的影響？就此問題，筆者在此正式研究之前也已經(jīng)考慮過，并與南方醫(yī)科大學兒科教研室、藥理教研室的相關(guān)專家及南方醫(yī)科大學附屬深圳市婦幼保健院相關(guān)的兒科專家進行過探討，意見是：嬰兒每天的維生素D需要量在2 400～3 000 U(對于體弱兒、高危兒的需要量還要大一些)，另外目前補充維生素D長期的安全劑量可以達到1 600 U，即便是800 U/d也是在安全的劑量范圍內(nèi)，因此這方面的問題不存在。再者，本研究組在觀察中也輔以相關(guān)監(jiān)測，以保證安全。而且在超過3年時間1 000例的觀察中，也未出現(xiàn)維生素D超量的問題。

(2)采用波浪式劑量是否會影響正常的預防效果的問題，即本來采用固定式劑量即可以達到預防效果，有可能因采用波浪式劑量而達不到效果。這也是本研究的目的之一。

在兒科門診及兒保門診中采用的“海力生”牌純天然維生素AD滴劑(商品名為貝特令)的維生素D含量為600 U/粒，由于招標原因，經(jīng)常有800 U/粒的規(guī)格，在此之前采用400 U/d(醫(yī)囑以“2/3粒/次、1次/d”或“1/2粒/次”)的給藥方法，很多家長反映不好控制、很浪費，且經(jīng)常出現(xiàn)因操作不當造成藥物受污染等情況，因此已經(jīng)有很多家長主動改為“1粒/次、1次/2 d”或“1粒/次、2次/3 d”，這些家長也經(jīng)常詢問筆者：其更改是否恰當，會不會造成不良影響？當時筆者無法對此進行準確的回答。如果這種方法可行，那么在日常服務中就可以有更靈活的方法，于是就有了對比觀察的想法，這就是本研究組對此進行觀察研究的初始原因。

在正式研究之前，對于那些已經(jīng)主動更改醫(yī)囑的嬰兒，本研究組有意識地進行初步歸納與分開觀察，并進行告知，這種觀察大約進行了3年，從初步的統(tǒng)計結(jié)果看，已經(jīng)有了比較肯定的效果：一是效果至少不比傳統(tǒng)給藥方法差；二是觀察的嬰兒中，無劑量超量等不良反應；三是這種靈活的方法對醫(yī)生、家長、嬰兒均有利。

因為有了前期的觀察，本研究組有信心進行正式的對比研究，于是與北京大學深圳醫(yī)院、深圳市福田區(qū)第二人民醫(yī)院的社區(qū)衛(wèi)生服務中心進行共同觀察。

思考：

(1)目前推薦的400 U/d的維生素D是否存在合理的提升空間？或者可以采用靈活的常規(guī)補充維生素D的給藥方法？

(2)由于社會發(fā)展、人群飲食、體質(zhì)變化以及食物商業(yè)化生產(chǎn)等原因，使食物中的營養(yǎng)價值下降，是否存在嬰兒即便在合理喂養(yǎng)的情況也會下出現(xiàn)“維生素D饑餓狀態(tài)”的情況？

(3)目前6歲以下兒童的健康管理，常規(guī)措施是“預防性補充維生素AD”以及“出現(xiàn)某種體征后才進行二級預防”(如出現(xiàn)枕禿、盜汗等癥狀后再進行缺鈣的篩查和確診治療)等，是否有一些指標可以進行“提前預警”，目前本研究組正在研究。

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修回日期：2015-02-06)

(本文編輯：崔麗紅)

Preventive Effect of Wave-dose of Vitamin AD on Vitamin D Deficiency Among Infants and Its Significance

CHENXia,DENGXiao-yan,YEYu-hui,etal.

DepartmentofChildren′sHealth,ShenzhenMaternalandChildHealthHospitalAffiliatedtoSouthernMedicalUniversity,Shenzhen518048,China

Objective To observe the preventive effect of wave-dose of vitamin AD on vitamin D deficiency among infants and its significance for children health management.Methods 600 infants from Shenzhen Maternal and Child Health Hospital Affiliated to Southern Medical University,Peking University Shenzhen Hospital and Futian Second People′s Hospital(200 infants per hospital) were selected as study subjects from January 2011 to January 2013.All cases were divided into wave-dose drug treatment group(experiment group,300 cases) and traditional treatment group(control group,300 cases) according to the health-recorder-number:the case whose number was odd entered experiment group,and the case whose number was even entered control group.The infants in experiment group were given the vitamin AD with wave-dose based on safe dose range,and the infants in control group were given the vitamin AD with regular recommended dose.The cases were first followed up 28-42 days after born,and were followed up 1 time every three months(3,6,9,12 months of age),thus the cases were followed up for 5 times.The symptoms indicators of anemia and vitamin D deficiency disease,levels of 25-(OH) D and AKP,skeletal anomalies and annual average frequency of sickness among two groups of cases were recorded.The treatment scores of economical efficiency and simplicity level were obtained from the completed questionaire by parents of cases.At the same time the adverse reactions related to vitamin AD were also recorded.Results Because of emigration and other reasons,43 cases were lost to follow-up,thus a total of 557 cases completed the study among whom 279 cases were in experiment group,278 cases were in control group.There was no significant difference in indicators of anemia and skeletal anomalies between two groups(P>0.05).There were significant differences in prevalence of symptoms of vitamin D deficiency disease,prevalence of abnormal 25-(OH)D level,prevalence of abnormal AKP level,and annual average frequency of sickness between two groups(P<0.05).The annual vitamin AD drops consumption per case in experiment group was 274,in control group was 365.The cost of annual vitamin AD drops per case in experiment group was 260.06 Yuan,in control group was 346.75 Yuan.The scores of economical efficiency〔(8.5±0.9)vs.(5.6±1.5)〕 and simplicity 〔(8.9±0.8)vs.(5.6±1.3)〕 in experiment group were significantly higher than those in control group(P<0.05).The acute and chronic adverse reactions related to vitamin AD were not observed in both groups.Conclusion In terms of preventing vitamin D deficiency disease,improving the infants′ immunity and reducing the frequency of common diseases,the vitamin AD treatment with wave-dose based on safe dose range is better than the traditional vitamin AD treatment,and is economical and convenient.In case of fixed vitamin AD dose,the wave-dose method can improve the efficacy of the drug.

Dose-response relationship,drug;Wave-dose;Child health services;Vitamin D deficiency disease

518048廣東省深圳市，南方醫(yī)科大學附屬深圳市婦幼保健院兒童健康科(陳蝦)；深圳市福田區(qū)第二人民醫(yī)院社區(qū)健康服務管理中心(鄧曉燕，楊少杰)；北京大學深圳醫(yī)院預防保健科(葉郁輝)

陳蝦，518048 廣東省深圳市，南方醫(yī)科大學附屬深圳市婦幼保健院兒童健康科；E-mail：chenxia333@126.com

R 723.244

B

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.12.014

2014-09-19；

【編者按】目前大家對維生素AD的研究基本上集中在“應用范圍”上，并未涉及有關(guān)給藥方法及劑量變化的效果及應用性研究，這是本研究主要的不同之處。廣大學者在維生素AD的推薦劑量、對于權(quán)威標準的驗證及思考等方面的研究較少。本研究同時也是對推薦標準的一次驗證，結(jié)果表明：目前維生素AD的推薦劑量可能還存在一定的提升空間，這并不是推薦標準的問題，而有可能是由于社會的發(fā)展、食物的商業(yè)化生產(chǎn)以及人體的體質(zhì)變化、人群對食物的過度精細化等原因?qū)е戮S生素AD總量攝入不足造成，推薦標準需要與時俱進、適時調(diào)整。本期“臨床爭鳴”欄目針對維生素AD的劑量及醫(yī)學倫理學問題引發(fā)思考，文中加注思考、同行評議及作者回答解釋，希望廣大讀者和作者進一步思考，提出爭鳴，為維生素AD的合理用藥提供臨床證據(jù)。