鄭貴浪，吳家興

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孟魯司特治療兒童支氣管哮喘的臨床療效及肺功能和細(xì)胞因子變化研究

鄭貴浪，吳家興

目的 探討孟魯司特治療兒童支氣管哮喘的臨床療效及其與肺功能、核因子(NF)-κB、白介素(IL)-6、IL-8水平的關(guān)系。方法 選取2012年7月—2013年7月廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院兒童醫(yī)學(xué)中心就診的8～14歲支氣管哮喘患兒82例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組40例，治療組42例。兩組患兒均給予布地奈德霧化、輔以化痰止咳治療，喘息加重時(shí)加以β-受體激動(dòng)藥?kù)F化，有細(xì)菌感染時(shí)加用抗菌藥物；治療組在此基礎(chǔ)上，加用孟魯司特鈉咀嚼片5 mg/d，連續(xù)服藥12周。觀察兩組患兒臨床療效，檢測(cè)肺功能，酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法(ELISA)檢測(cè)NF-κB、IL-6、IL-8水平。結(jié)果 治療后，對(duì)照組支氣管哮喘未控制10例、部分控制10例、控制20例，治療組未控制4例、部分控制5例、控制33例，兩組臨床療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u=-2.680，P=0.007)。治療前，兩組患兒第1秒用力呼氣末容積(FEV1)、用力呼氣流量(PEF)、NF-κB、IL-6、IL-8水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，治療組患兒FEV1、PEF較對(duì)照組升高(P<0.05)，治療組患兒NF-κB、IL-6、IL-8水平較對(duì)照組降低(P<0.05)。結(jié)論 孟魯司特明顯改善支氣管哮喘患兒癥狀與體征，提高肺功能，同時(shí)可以降低NF-κB、IL-6、IL-8水平。

哮喘；孟魯司特；治療結(jié)果；NF-κB；白介素

鄭貴浪，吳家興.孟魯司特治療兒童支氣管哮喘的臨床療效及肺功能和細(xì)胞因子變化研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2015，18(12)：1387-1389,1395.[www.chinagp.net]

Zheng GL,Wu JX.Clinical efficacy of montelukast on childhood asthma,changes of lung function and cytokines[J].Chinese General Practice，2015，18(12)：1387-1389,1395.

支氣管哮喘是由多種炎性細(xì)胞及細(xì)胞組分共同參與導(dǎo)致的慢性氣管炎癥，是兒童最常見(jiàn)的慢性呼吸道疾病。近20年來(lái)，支氣管哮喘的發(fā)病在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)[1-2]。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，氣管慢性炎癥被認(rèn)為是支氣管哮喘的本質(zhì)。核因子(NF)-κB信號(hào)通路[3-4]在支氣管哮喘中被激活，導(dǎo)致大量的炎性因子釋放，如白介素(IL)-6[5]、IL-8[6]在支氣管哮喘患者中明顯升高，促進(jìn)了氣管炎癥的發(fā)生發(fā)展。孟魯司特是白三烯受體拮抗劑，具有抗感染、降低IL-2、IL-5炎性因子水平等作用，被廣泛用于支氣管哮喘的治療，療效肯定[7-8]。然而，孟魯司特改善兒童支氣管哮喘是否與NF-κB、IL-6和IL-8相關(guān)，目前國(guó)內(nèi)外研究均比較少。本研究長(zhǎng)時(shí)間使用孟魯司特鈉咀嚼片治療支氣管哮喘患兒，觀察其臨床癥狀與體征，檢測(cè)肺功能以及外周血中NF-κB、IL-6、IL-8水平，探討孟魯司特對(duì)支氣管哮喘患兒臨床療效的影響及其與NF-κB、IL-6、IL-8水平的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年7月—2013年7月廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院兒童醫(yī)學(xué)中心就診的8～14歲支氣管哮喘患兒82例為研究對(duì)象，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2008年修訂的 《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[9]，排除先天性心肺疾病、氣管異物和小兒肺結(jié)核，排除就診4周前使用過(guò)糖皮質(zhì)激素、β-受體激動(dòng)藥和白三烯受體阻斷劑的患兒。治療過(guò)程中，患兒若出現(xiàn)明顯藥物不良反應(yīng)或者家屬不愿意繼續(xù)配合試驗(yàn)，均將患兒剔除。

1.2 分組 準(zhǔn)備好裝有隨機(jī)數(shù)字的信封，按照就診先后分配信封，根據(jù)信封內(nèi)隨機(jī)數(shù)字將患兒分別納入對(duì)照組(n=40)和治療組(n=42)。兩組患兒性別、年齡、體質(zhì)量比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表1)。病情均以輕型為主，病程最長(zhǎng)者8年，兩組病情及病程均衡。本研究得到患兒家屬知情同意，并符合本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)要求。檢測(cè)患兒肺功能和NF-κB、IL-6、IL-8水平的技術(shù)人員，對(duì)患兒用藥物情況均不知情，而患兒及家屬均知悉藥物使用情況。

1.3 治療方法 兩組患兒均給予布地奈德霧化、輔以化痰止咳治療，喘息加重時(shí)加以β-受體激動(dòng)藥?kù)F化，有感染時(shí)加用抗菌藥物。治療組在此基礎(chǔ)上，加用孟魯司特鈉咀嚼片(杭州默沙東制藥有限公司,批準(zhǔn)文號(hào)：J20120070)，5 mg/d，晚上頓服，連續(xù)服藥12周。

表1 兩組患兒一般資料比較

注：*為χ2值

同行評(píng)議：

本研究探討孟魯司特治療兒童支氣管哮喘的臨床療效及其與肺功能、核轉(zhuǎn)錄因子κB、白介素的關(guān)系，對(duì)兒童支氣管哮喘的用藥治療選擇有一定的參考價(jià)值，本文設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)，資料齊全、結(jié)果可靠，值得應(yīng)用和推廣。

1.4 臨床療效觀察 按照2008年修訂的 《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[9]標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)喘息日間發(fā)作頻率、夜間發(fā)作頻率、應(yīng)急時(shí)緩解藥物使用及活動(dòng)是否受限等方面將支氣管哮喘控制情況分為：未控制、部分控制、控制。

1.5 肺功能測(cè)定 均采用兒童肺功能儀進(jìn)行測(cè)定。測(cè)定前先教患兒如何使用、如何吹氣。然后練習(xí)2～3次，至少測(cè)定3次以上，要求流速容量曲線無(wú)異常且最佳2次記錄間誤差小于5%。測(cè)定的指標(biāo)為第1秒用力呼氣末容積(FEV1)、用力呼氣流量(PEF)。測(cè)量時(shí)間點(diǎn)為0周、12周早上，測(cè)量值以實(shí)際的體積或流速表示。

1.6 外周血NF-κB、IL-6、IL-8水平檢測(cè) 采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法(ELISA)檢測(cè)外周血中NF-κB、IL-6、IL-8水平。具體操作步驟分別按照人NF-κB ELISA試劑盒、人IL-6 ELISA試劑盒、人IL-8 ELISA試劑盒說(shuō)明書(shū)執(zhí)行。3種試劑盒均購(gòu)自廣州吉賽生物科技有限公司。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療效果比較 患兒均完成試驗(yàn)，中途無(wú)被剔除者。治療過(guò)程中未見(jiàn)病情突然加重以致改變治療策略者；藥物治療過(guò)程也無(wú)明顯藥物不良反應(yīng)。對(duì)照組與治療組臨床療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u=-2.680，P=0.007，見(jiàn)表2)。

表2 兩組患兒治療效果比較(例)

2.2 兩組患兒治療前后肺功能比較 治療前，兩組患兒FEV1、PEF比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，治療組患兒FEV1、PEF較對(duì)照組升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表3)。

Table 3 Comparison of lung function before and after treatment between the two groups of patients

組別例數(shù)FEV1(L)治療前 治療后PEF(L/s)治療前 治療后對(duì)照組401.33±0.211.76±0.252.85±0.403.78±0.59治療組421.35±0.222.25±0.272.69±0.374.31±0.55t值0.428.521.894.21P值>0.05<0.05>0.05<0.05

注：FEV1=第1秒用力呼氣末容積，PEF=用力呼氣流量

2.3 兩組患兒治療前后細(xì)胞因子水平比較 治療前，兩組患兒NF-κB、IL-6、IL-8水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，治療組患兒NF-κB、IL-6、IL-8水平較對(duì)照組降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表4)。

Table 4 Comparison of cytokine levels before and after treatment between the two groups of patients

組別例數(shù)NF-κB治療前 治療后IL-6治療前 治療后IL-8治療前 治療后對(duì)照組4072.2±3.145.2±3.2141±1695±3120±1484±15治療組4271.6±2.130.2±2.2137±1779±19123±1566±16t值1.0324.841.105.260.935.25P值>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05

注：NF-κB=核因子κB，IL-6=白介素6，IL-8=白介素8

3 討論

支氣管哮喘的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜。免疫學(xué)上通常將支氣管哮喘分為3個(gè)階段：第一階段為致敏階段，包括過(guò)敏原刺激和T細(xì)胞激活；第二階段為慢性過(guò)敏性炎癥階段，以輔助性T細(xì)胞(Th)1/Th2比例失衡、細(xì)胞因子活化為特征；第三階段為氣管重塑，是慢性反復(fù)性的氣管炎癥所致。Th1/Th2比例失衡和功能失衡是支氣管哮喘的主要免疫發(fā)病機(jī)制，表現(xiàn)為 Th2細(xì)胞數(shù)目增多和功能亢進(jìn)?；純菏苓^(guò)敏原刺激后，導(dǎo)致機(jī)體致敏，激活T細(xì)胞，引起Th1/Th2比例失衡，激活炎性通路，導(dǎo)致各種炎性因子過(guò)多地反復(fù)釋放。氣管反復(fù)發(fā)作的慢性炎癥，導(dǎo)致了氣管高反應(yīng)性，最終因氣管重構(gòu)而使肺功能不斷下降。

孟魯司特是白三烯受體阻抗劑，具有高效性和高特異性[10-11]。有研究發(fā)現(xiàn)，孟魯司特可以抑制嗜酸粒細(xì)胞(EOS)的遷移，減少氣管EOS的浸潤(rùn)；抑制IL-5、IL-13的釋放，抑制白介素2受體(IL-2R)，升高IL-10水平[12-13]；抑制氣管重塑，改善肺功能，因此被廣泛應(yīng)用于臨床[14]。本研究采用孟魯司特鈉咀嚼片口服治療支氣管哮喘患兒，發(fā)現(xiàn)孟魯司特可以改善支氣管哮喘癥狀與體征，如減少支氣管哮喘日間發(fā)作與夜間發(fā)作頻率，減少急性支氣管哮喘緩解藥物的攝入量，改善患兒的體能，提高肺功能。并且安全性好，使用3個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，服藥簡(jiǎn)單，患兒依從性好。

NF-κB是一種基因調(diào)控蛋白，通常以無(wú)活性的形式存在。正常情況下，NF-κB表達(dá)水平很低?？乖碳r(shí)，NF-κB可被激活，其表達(dá)水平迅速升高，從而引起其他炎性因子的過(guò)度表達(dá)?，F(xiàn)已證實(shí)，NF-κB激活后，可導(dǎo)致IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12等炎性因子的激活，NF-κB與炎癥關(guān)系密切[15]。此外，在支氣管哮喘患者中，不少研究者發(fā)現(xiàn)NF-κB水平升高[5]。本研究也發(fā)現(xiàn)，NF-κB在支氣管哮喘患兒中被過(guò)度激活，給予孟魯司特治療3個(gè)月，可以降低外周血中的NF-κB水平，抑制炎癥的過(guò)度發(fā)生，對(duì)支氣管哮喘患兒有益。此外，NF-κB可以促進(jìn)IL-6和IL-8等細(xì)胞因子的過(guò)多釋放[16]，加重炎癥損傷，損害氣管結(jié)構(gòu)與功能。同時(shí)，IL-6水平的升高，可以導(dǎo)致Th向Th2亞群分化，而Th2功能亢進(jìn)，也促進(jìn)了支氣管哮喘的發(fā)生發(fā)展。IL-8主要由單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，可促進(jìn)中性粒細(xì)胞趨化，促進(jìn)炎癥；可以促進(jìn)嗜堿粒細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺，促進(jìn)過(guò)敏反應(yīng)。在支氣管哮喘患者中，IL-8水平明顯升高，參與支氣管哮喘慢性炎癥的發(fā)生發(fā)展[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，支氣管哮喘患兒外周血中IL-6、IL-8水平升高，給予孟魯司特治療，可以降低外周血中的IL-6、IL-8水平。這就提示孟魯司特可以通過(guò)對(duì)炎性遞質(zhì)的抑制作用，減輕氣管炎癥，從而達(dá)到保護(hù)支氣管哮喘患兒肺功能的作用[17]。其機(jī)制可能與NF-κB信號(hào)通路被抑制，從而減少了IL-6[18]和IL-8[19]的產(chǎn)生有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，孟魯司特很好地改善支氣管哮喘患兒的臨床表現(xiàn)的同時(shí)，外周血中的NF-κB、IL-6、IL-8水平也明顯降低，提示孟魯司特良好的臨床效果可能與其對(duì)炎癥的抑制作用相關(guān)。然而，孟魯司特通過(guò)何種途徑抑制NF-κB通路，有待進(jìn)一步的研究。

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(本文編輯：陳素芳)

Clinical Efficacy of Montelukast on Childhood Asthma,Changes of Lung Function and Cytokines

ZHENGGui-lang,WUJia-xing.

DepartmentofPediatrics,AffiliatedHospitalofGuangdongMedicalCollege,Zhanjiang524008,China

Objective To evaluate the clinical efficacy of montelukast on childhood asthma,and its relationship with lung function,NF-κB,IL-6 and IL-8.Methods A total of 82 8-14 years old patients with childhood asthma who were treated in Department of Pediatrics in Affiliated Hospital of Guangdong Medical College from July 2012 to July 2013,were divided into control group(40 cases) and treatment group(42 cases) by using random number table method.All case in both groups were given atomization inhalation of budesonide,relieving cough and reducing sputum treatment,atomization inhalation of β receptor agonists during asthma exacerbation,and antibacterial drugs if infection existed;cases in treatment group were given montelukast sodium chewable tablets 5 mg/d for 12 weeks.The clinical efficacy was observed,lung function was detected,and ELISA was used to detect levels of NF-κB,IL-6 and IL-8.Results After treatment,no control 10 cases,part of control 10 cases,control 20 cases in control group;no control 4 cases,part of control 5 cases,control 33 cases in treatment group.There was significant difference in clinical efficacy between the two groups(u=-2.680，P=0.007).Before treatment,there was no significant difference in FEV1,PEF,levels of NF-κB,IL-6 and IL-8 between the two groups of cases(P>0.05).After treatment,FEV1and PEF of cases in treatment group was significantly higher than those of cases in control group(P<0.05),respectively,and the levels of NF-κB,IL-6 and IL-8 in treatment group were significantly lower than those in control group(P<0.05).Conclusion Montelukast can significantly improve children′s asthma symptoms and signs,improve lung function,and reduce levels of NF-κB,IL-6 and IL-8.

Asthma；Montelukast；Treatment outcome；NF-kappa B；Interleukin

湛江市非資助科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目(2013B01133)

524008 廣東省湛江市，廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院兒童醫(yī)學(xué)中心

鄭貴浪，524008 廣東省湛江市，廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院兒童醫(yī)學(xué)中心；E-mail：58121444@qq.com

R 725.622.5

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.12.008

2014-10-21；

2015-03-02)