孫鵬

（菏澤市機(jī)電石化協(xié)會 山東菏澤 274000）

一、 簡介

GCLE 化學(xué)名為7- 苯乙酰胺-3- 氯甲基頭孢烷烯酸對甲氧基芐酯，英文名稱為4-methoxybezyl-3-(chloromethyl)-8-oxo-7-(2-phenylacetamido)-5-t h i a-l-a z a b i c y c l o【4.2.0】o c t-e n e-2-carboxylate, 結(jié)構(gòu)式為：

GCLE 是繼7-ACA 和7-ADCA 后合成頭孢菌素類藥物的又一重要中間體（三者被稱為頭孢菌素三大母核）。以7-ACA 為中間體修飾C3- 及C4- 位側(cè)鏈進(jìn)行各種頭孢菌素的合成，因其價格昂貴，限制了以其為中間體的頭孢菌素的生產(chǎn)。由于7-ADCA的C3- 位的甲基難再進(jìn)行化學(xué)修飾，限制了功能團(tuán)的引入，而GCLE 的C3- 位氯甲基基團(tuán)具有化學(xué)活潑性，活化了許多C3- 位的取代反應(yīng)，從該關(guān)鍵中間體可以在溫和的反應(yīng)條件下方便地制取各種類型的新半合成頭孢菌素。和前兩者相比，GCLE 不僅實(shí)現(xiàn)了C3- 位的功能改造，而且是以廉價的青霉素為原料，通過化學(xué)轉(zhuǎn)化而得到的抗菌譜廣、對β- 內(nèi)酰胺酶更穩(wěn)定的頭孢中間體，因此積極開發(fā)GCLE 有重要意義。

二、 合成路線研究

目前合成GCLE 的路線較多，但主要分為兩類6 種。這兩類是擴(kuò)環(huán)后鹵代與擴(kuò)環(huán)前鹵代，每類又分為3 種路線。

第一類：擴(kuò)環(huán)后鹵代

1、直接鹵化。3- 環(huán)外亞甲基頭孢衍生物主要早期用作頭孢克洛的關(guān)鍵中間體。Morin 等在青霉素氧化物擴(kuò)環(huán)制備去氧乙?；^孢時，分離出少量的- 環(huán)外亞甲基頭孢中間體。1976 年，Kukolja 等發(fā)現(xiàn)了將青霉素鉀鹽經(jīng)過氧化、酯化保護(hù)、氯代開環(huán)和閉環(huán)等步驟合成3- 環(huán)外亞甲基頭孢衍生物，該法成為青霉素擴(kuò)環(huán)制備3- 環(huán)外亞甲基化合物主要方法。早期的Kukol ja 方法產(chǎn)率較低，后人又對其方法進(jìn)行了改進(jìn)。Koppel 發(fā)現(xiàn)3- 環(huán)外亞甲基頭孢中間體可又直接鹵化，得到3- 鹵甲基頭孢菌素衍生物，因此開辟了一條用3- 環(huán)外亞甲基頭孢衍生物合成GCLE 的方法，合成路線如下：

2、光溴化。關(guān)于以7-ADCA 為原料通過光溴化法制備3- 鹵代甲基化合物的報道較前就有, 由3-去乙酰氧基頭孢直接進(jìn)行烯丙位溴化，鹵化后容易形成△2- 烯而失去藥效，因此必須將△2- 烯氧化為△3- 烯，再還原為3- 鹵代甲基頭孢，反應(yīng)路線如下：

3、3 位 的-CH2OH 鹵 化。 將 吡 啶、DMF、SOCl2的混合液加到7- 苯乙酰胺-3- 羥甲基頭孢烷烯酸對甲氧基芐酯中，再加入THF 反應(yīng)10 分鐘，減壓除溶劑后加乙酸乙酯，然后依次用NaHCO3溶液、水洗滌。有機(jī)相用活性炭脫色過濾，濾液用無水硫酸鎂干燥。去除溶劑加入二氯甲烷，再用石油醚重結(jié)晶，即得產(chǎn)物。反應(yīng)路線如下：

第二類：擴(kuò)環(huán)前鹵代

閉環(huán)前進(jìn)行的鹵代主要是通過Morin 轉(zhuǎn)換，將青霉素亞砜酯開環(huán)后用捕捉劑捕捉，然后進(jìn)行烯丙位的氯化，最后閉環(huán)得到產(chǎn)品。根據(jù)開環(huán)所用原料的不同分為三種。

4、2- 巰基苯并噻唑。將青霉素G 對甲氧基芐酯與2- 巰基苯并噻唑在甲苯中回流5h, 去溶劑即得開環(huán)產(chǎn)物，然后將其與苯亞磺酸鈉溶于丙酮中室溫反應(yīng)4 小時過濾，去濾液用薄板層析得取代產(chǎn)物。反應(yīng)路線如下：

5、 亞磷酸三甲酯

將青霉素G 對甲氧基芐酯與亞磷酸三甲酯反應(yīng)，生成開環(huán)產(chǎn)物。Torris 等將開環(huán)產(chǎn)物溶于甲醇，加入鹽酸，再滴加苯磺酰溴，反應(yīng)混合物分別用鹽水和乙酸乙酯洗滌。有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，用二氧化硅薄層分離，得到最終產(chǎn)品。反應(yīng)路線如下：

6、 苯亞磺酸鹽

即以青霉素為原料，經(jīng)過氧化、酯化形成青霉素亞砜酯后，再與苯亞磺酸鹽進(jìn)行反應(yīng)，開環(huán)生成氮雜丁酮亞磺酸中間體，然后用電解含有硫酸的飽和食鹽水得到的氯化劑進(jìn)行氯化，最后氨解閉環(huán)，生成GCLE。反應(yīng)路線如下：

三、結(jié)語。

這些合成路線中，路線1 反應(yīng)步步驟過多，收率太低；路線2 成本高；路線3 起始原料不易獲得；路線5 操作較復(fù)雜，反應(yīng)中需使用毒性較大的亞磷酸三甲酯，且儲存需要用氮?dú)獗Ｗo(hù)，以防自動氧化生成磷酸三甲酯；且路線4 和5 都用層析法拿出產(chǎn)品，不易形成規(guī)?；a(chǎn)；路線6 使用電解含有硫酸的飽和食鹽水得到的氯化劑進(jìn)行氯化，條件不易控制。我們結(jié)合路線4 和6，采用2- 巰基苯并噻唑?yàn)殚_環(huán)試劑，利用路線6，采用氯化亞砜為氯化劑，這樣就會使GCLE 的合成路線短、原料易得、收率較高和操作相對簡單等優(yōu)點(diǎn)。反應(yīng)路線如下：

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