黃小龍， 張 浩，謝香雨，何衛(wèi)陽(yáng)

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科,重慶 400016)

·綜 述·

前列腺癌間歇內(nèi)分泌治療的研究進(jìn)展

黃小龍， 張 浩，謝香雨，何衛(wèi)陽(yáng)

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科,重慶 400016)

內(nèi)分泌治療在前列腺癌的治療中占有重要地位，根據(jù)其治療的持續(xù)時(shí)間可分為間歇內(nèi)分泌治療和持續(xù)內(nèi)分泌治療；本文結(jié)合動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?、近期相關(guān)臨床研究進(jìn)展和國(guó)內(nèi)外最新指南，對(duì)前列腺癌的間歇及持續(xù)內(nèi)分泌治療的療效及副作用進(jìn)行了比較和分析，并對(duì)間歇內(nèi)分泌治療的研究進(jìn)展做一綜述。

前列腺癌；間歇內(nèi)分泌治療；持續(xù)內(nèi)分泌治療；研究進(jìn)展

據(jù)當(dāng)前最新世界范圍內(nèi)的調(diào)查結(jié)果顯示，目前前列腺癌(prostate cancer，PCa)的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)已居男性所有惡性腫瘤的第2位[1]，僅次于肺癌，而在美國(guó)已超過(guò)肺癌躍居第1位[2]，在中國(guó)男性惡性腫瘤中排名第6位[3]。隨著我國(guó)老齡化人口的增加、健康意識(shí)及診斷水平的提升，前列腺癌的發(fā)病率將進(jìn)一步增加。前列腺癌的治療方式包括手術(shù)、內(nèi)分泌治療、放療以及化療，其中內(nèi)分泌治療在前列腺癌的治療中占有非常重要的地位。

1 前列腺癌的內(nèi)分泌治療

早在1941年HUGGINS等[4]首次通過(guò)手術(shù)去勢(shì)治療前列腺癌時(shí)，發(fā)現(xiàn)降低雄激素水平可以延緩前列腺癌的進(jìn)展，并證實(shí)了前列腺癌對(duì)雄激素去除的反應(yīng)性，為前列腺癌的內(nèi)分泌治療奠定了基礎(chǔ)。任何去除雄激素和抑制雄激素的治療均可稱(chēng)為內(nèi)分泌治療，根據(jù)抗雄激素治療的持續(xù)時(shí)間，可將其分為間歇內(nèi)分泌治療(intermittent hormonal therapy, IHT)和持續(xù)內(nèi)分泌治療(continuous hormonal therapy, CHT)。常用的持續(xù)內(nèi)分泌治療不僅可能導(dǎo)致前列腺癌的雄激素依賴(lài)狀態(tài)迅速喪失，而且會(huì)因?yàn)檠胁G酮水平的顯著降低而引發(fā)一系列相應(yīng)并發(fā)癥，如潮熱、性欲低下、勃起功能障礙、疲勞、男性乳房發(fā)育、糖尿病、 高血脂、胰島素抵抗等；另外，持續(xù)內(nèi)分泌治療可能增加心血管疾病的發(fā)病率和死亡風(fēng)險(xiǎn)[5]。有報(bào)道稱(chēng)抗雄激素治療后引起的糖尿病、高血脂等代謝并發(fā)癥及心血管疾病已成為前列腺癌最主要的致死原因，超過(guò)前列腺癌特異性死亡率[6]?；诮档突颊卟l(fā)癥、提高患者生活質(zhì)量以及可能延長(zhǎng)腫瘤對(duì)雄激素的依賴(lài)時(shí)間的考慮，1995年，GOLDENBERG等[7]提出了IHT的新概念，即： 內(nèi)分泌治療一段時(shí)間，睪酮降至去勢(shì)水平、前列腺特異抗原(prostate specific antigen,PSA)降至一定程度后停止治療，根據(jù)腫瘤發(fā)展情況進(jìn)行行下一周期治療，如此循環(huán)進(jìn)行。其理論基礎(chǔ)為：周期性地進(jìn)行 IHT，在雄激素阻滯間斷后可使存活的腫瘤細(xì)胞通過(guò)補(bǔ)充雄激素而進(jìn)入到正常的分化途徑，從而恢復(fù)細(xì)胞凋亡能力，并能推遲發(fā)展為激素抵抗性腫瘤細(xì)胞的進(jìn)程。目前國(guó)內(nèi)外已有大宗試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)顯示IHT在前列腺癌患者治療中具有一定的優(yōu)勢(shì)。

2 間歇內(nèi)分泌治療與持續(xù)內(nèi)分泌治療的相關(guān)研究

已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證明IHT不會(huì)降低生存期，并且IHT可以延緩前列腺腫瘤激素抵抗的發(fā)生，相關(guān)的臨床試驗(yàn)研究也證實(shí)IHT不會(huì)降低生存期，副作用更少，較CHT可以獲得更好的生活質(zhì)量(如恢復(fù)性欲、性能力等)，而且對(duì)社會(huì)和個(gè)體病患有更好的經(jīng)濟(jì)學(xué)效益。

2.1 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯?BUHLER等[8]在 LUCaP23.12腫瘤模型中將人前列腺癌細(xì)胞移植到75只小鼠中，將小鼠進(jìn)行閹割，閹割后小鼠按照隨機(jī)化原則分為IHT組和CHT組，IHT組中小鼠進(jìn)行1周的睪酮治療后間歇3周，并以此循環(huán)，CHT組作為對(duì)照組，結(jié)果顯示IHT組小鼠生存期為 239 d，CHT組小鼠生存期為185 d。RUSSO等[9]在 Dunning R3327腫瘤模型中將雄激素非依賴(lài)前列腺癌細(xì)胞移植于大鼠，用乙烯雌酚對(duì)大鼠進(jìn)行IHT和CHT治療比較,結(jié)果顯示 IHT 組大鼠生存期為359 d，CHT組大鼠生存期為331 d。

以上兩項(xiàng)前列腺癌的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯烤贸鯥HT不會(huì)降低生存期，甚至較CHT可以獲得更長(zhǎng)的生存期。

此外，早在GOLDENBERG[7]提出IHT概念時(shí)就指出IHT可能延長(zhǎng)腫瘤細(xì)胞對(duì)雄激素的敏感性,延緩激素抵抗的發(fā)生。這一假設(shè)已在動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械玫阶C實(shí)。AKAKURA等[10]以Shionogi前列腺癌為模型，對(duì)CHT和IHT進(jìn)行比較，結(jié)果顯示 IHT 組產(chǎn)生激素抵抗的時(shí)間(150 d)較CHT組 (50 d)顯著延長(zhǎng)。SATO等[11]在 LN CaP前列腺癌模型中也得到了類(lèi)似的結(jié)果(IHT 組 77 d，CHT 組 26 d)。

2.2 臨床試驗(yàn)研究

2.2.1 IHT與CHT臨床療效比較 能否達(dá)到CHT的治療效果且不降低患者生存期,是IHT治療的一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題，也是評(píng)價(jià)IHT臨床治療效果最重要的因素。國(guó)內(nèi)外開(kāi)展的一系列IHT與CHT臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究表明。IHT治療的臨床效果令人滿意,早在2012年歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)(European Association of Urology，EAU)在其指南中已經(jīng)公布IHT不再是一種試驗(yàn)性治療手段。

目前國(guó)內(nèi)外已經(jīng)開(kāi)展了相關(guān)的臨床試驗(yàn)以探究IHT對(duì)前列腺癌患者生存率以及生活質(zhì)量的影響，研究得出IHT不降低患者生存率并且可以提高患者生活質(zhì)量，其中最具代表性的是下述兩項(xiàng)大樣本、隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)：

JUANITA等[12]開(kāi)展的一項(xiàng)關(guān)于間歇性雄激素阻斷治療放療后PSA水平升高的局限性前列腺癌的大樣本、多中心研究中，將1 386例PSA水平>3 ng/mL且完成明確放療(初始或姑息)>12個(gè)月的局限性前列腺癌作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)化原則分為間歇組(n=690)，即LHRHa皮下注射聯(lián)合非激素類(lèi)抗雄藥物治療，每8個(gè)月為一個(gè)治療周期，當(dāng)患者出現(xiàn)原發(fā)疾病進(jìn)展、PSA>4 ng/mL或PSA超過(guò)先前治療周期中監(jiān)測(cè)記錄值1 ng/mL，隨即進(jìn)入下一輪治療周期；持續(xù)組(n=696)，LHRHa+非激素類(lèi)抗雄藥物治療或行睪丸切除術(shù)。該項(xiàng)研究中位隨訪6.9(2.8～11.2)年，主要終點(diǎn)是兩組患者總生存率(overall survival， OS)的非劣效性研究；次要終點(diǎn)是發(fā)展為去勢(shì)抵抗性疾病時(shí)間、患者的生活質(zhì)量。結(jié)果顯示間歇組OS中位數(shù)為8.8年，持續(xù)組為9.1年， 危險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)=1.02， 95%CI=0.86～1.21，P=0.000 9(HR<1.25)。試驗(yàn)結(jié)果支持間歇組OS非劣效性于持續(xù)組OS(統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)定：如果95%CI上限<1.25，則認(rèn)為IHT組與CHT組相比達(dá)到非劣效性)。兩組中總共有445例患者發(fā)展為去勢(shì)抵抗型前列腺癌，間歇組202例，持續(xù)組243例 (HR=0.8，95%CI=0.67-0.98，P=0.02)。兩組患者的生活質(zhì)量由歐洲癌癥生活質(zhì)量核心問(wèn)卷研究和治療組織評(píng)估，生活質(zhì)量評(píng)分中，間歇組得分稍高于連續(xù)組，但差異不明顯。間歇組潮熱 (P<0.001)，性欲 (P<0.001)以及尿路癥狀 (P=0.006)的評(píng)分較優(yōu)于持續(xù)組，乏力改善較持續(xù)組有改善趨勢(shì) (P=0.07)。該項(xiàng)研究結(jié)論：間歇組的總生存率非劣效于持續(xù)組，間歇組部分生活質(zhì)量改善優(yōu)于持續(xù)組。

SILVA等[13]報(bào)道的一項(xiàng)關(guān)于晚期局限性和轉(zhuǎn)移性前列腺癌間歇性雄激素與持續(xù)性雄激素阻斷的3期隨機(jī)對(duì)照研究中，對(duì)1 045例局限晚期或轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者行3個(gè)月的誘導(dǎo)治療，即患者先接受2周的醋酸環(huán)丙孕酮(cyproterone acetate，CPA) 200 mg/d肌注，然后每月1次曲普瑞林11.25 mg皮下注射+CPA200 mg/d肌注；誘導(dǎo)治療后918例PSA水平<4 ng/mL的患者入選進(jìn)行試驗(yàn)。按照隨機(jī)化原則將462例患者納入IHT組:當(dāng)PSA<4 ng/mL后進(jìn)入治療間歇期，若PSA>20 ng/mL或出現(xiàn)明顯的原發(fā)疾病癥狀時(shí)重新開(kāi)始治療，治療期給予每日300 mg CPA肌注單一抗雄治療；456例患者納入CHT組，每月1次曲普瑞林11.25 mg皮下注射+每日200 mg CPA肌注行最大限度雄激素阻斷。該項(xiàng)研究進(jìn)行了13年，其主要終點(diǎn)是IHT和CHT的OS非劣效性研究。其研究結(jié)果為IHT和CHT的OS相似(HR=0.90，95%CI0.76～1.07，P=0.25)。次要終點(diǎn)為患者生活質(zhì)量，研究報(bào)道IHT組患者有更好的性功能。該研究得出結(jié)論：IHT可以作為晚期前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，因?yàn)镮HT在總生存率上非劣效于CHT，而且在生活質(zhì)量上要優(yōu)于CHT，還降低了社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

上述研究均得出了IHT的患者生存率非劣效于CHT，且可以提高患者的生活質(zhì)量。此外最新的一些關(guān)于IHT回顧性研究也證實(shí)了這一結(jié)論。BRUNGS[14]等通過(guò)8項(xiàng)隨機(jī)控制試驗(yàn)共4668例各階段進(jìn)展性前列腺癌患者的IHT進(jìn)行系統(tǒng)回顧和Meta分析，中位隨訪時(shí)間為29～118個(gè)月，該系統(tǒng)分析旨在探究IHT與CHT在各期前列腺癌中的相對(duì)優(yōu)勢(shì)，其主要結(jié)果為:①I(mǎi)HT組和CHT組的總生存率無(wú)差別(HR=1.01，95%CI0.93～1.10);②IHT組和CHT組的腫瘤特異性生存率也無(wú)明顯差異(HR=1.03,95%CI0.88～1.21); ③IHT治療患者的前列腺癌進(jìn)展時(shí)間較長(zhǎng)，但趨勢(shì)不顯著(HR= 0.93，95%CI0.84～1.04)，可能降低去勢(shì)抵抗發(fā)生率;④大部分研究發(fā)現(xiàn)，IHT治療患者的生活質(zhì)量較高，毒性較小。該分析得出的結(jié)論為：IHT在總生存率和腫瘤特異性生存率上非劣效于CHT，至少在腫瘤進(jìn)展時(shí)間上具有非劣效性，因此可以作為前列腺癌患者一種有效地治療手段。

NIRAULA[15]等統(tǒng)計(jì)了9項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共5 508例復(fù)發(fā)型、局限性晚期或轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)回顧研究，結(jié)果顯示IHT與CHT的總生存率無(wú)顯著差異(HR=1.02，95%CI0.94～1.11)；腫瘤無(wú)進(jìn)展生存期也無(wú)明顯差別(HR=0.96 95%CI0.76～1.20)；部分試驗(yàn)顯示IHT治療組具有更好的性功能、體力活動(dòng)，總體幸福感更高；在平均治療花費(fèi)上IHT較CHT節(jié)省約48%。該分析認(rèn)為對(duì)于復(fù)發(fā)型、局限性晚期或轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者IHT較CHT更有優(yōu)勢(shì)，更具有推薦性。

2.2.2 IHT與去勢(shì)抵抗的發(fā)生 雖然內(nèi)分泌治療目前在激素敏感性前列腺癌中占有相當(dāng)重要的位置，但絕大多數(shù)患者在經(jīng)過(guò)2.5～3年的中位時(shí)間治療后會(huì)逐漸發(fā)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌(castrate-resistant prostate cancer,CRPC)[16]，這也是當(dāng)前前列腺癌內(nèi)分泌治療面臨的一大難題。CRPC發(fā)生的機(jī)制至今還沒(méi)有達(dá)成一致共識(shí)，其中最主要的有克隆選擇學(xué)說(shuō)[17]和分子水平適應(yīng)性學(xué)說(shuō)[18]。雖然已有前列腺癌動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ妥C實(shí)IHT可以延遲激素抵抗的發(fā)生，但目前國(guó)內(nèi)外還沒(méi)有關(guān)于IHT能否延長(zhǎng)激素依賴(lài)時(shí)間確切的大樣本臨床研究報(bào)道，僅有一些小樣本的臨床試驗(yàn)研究，DELEVAL等[19]開(kāi)展的一項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)曾報(bào)道了這一研究：68例患者隨機(jī)分為CHT組(n=33)和IHT組(n=35)，平均隨訪30.8個(gè)月，結(jié)果顯示，IHT組的3年激素抵抗進(jìn)展率顯著低于CHT組，分別為(7.0±4.8) %和(38．9±11.2)% (P=0.0052)。雖然這一臨床研究似乎提示IHT能夠延遲激素抵抗的發(fā)生，但仍需隨機(jī)、多中心、大樣本的試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

綜合國(guó)內(nèi)外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ图芭R床研究試驗(yàn)可以得出：IHT與CHT相比，IHT患者的生存率非劣效于CHT，IHT不僅可以提高患者生活質(zhì)量、降低治療費(fèi)用，甚至有可能延長(zhǎng)發(fā)展為CRPC的時(shí)間。

3 IHT臨床應(yīng)用中的若干問(wèn)題

3.1 IHT的患者選擇 至于什么樣的患者適合IHT，有報(bào)道指出能夠維持較多IHT周期的患者大多都是為腫瘤分化較好的Ⅲ期及以內(nèi)的病患，而較快進(jìn)展為激素抵抗的患者，則多為分化較差的Ⅳ期患者，故IHT可能更適合于Ⅲ期以內(nèi)患者[20]。PRAPOTNICH等[21]的研究顯示，根治術(shù)后復(fù)發(fā)的患者也更適合進(jìn)行IHT治療。YOUSSEF等[22]研究認(rèn)為生化復(fù)發(fā)的前列腺癌患者是IHT治療的合適人選。目前國(guó)內(nèi)最新指南推薦適合IHT的人群為:①局限前列腺癌，無(wú)法行根治性手術(shù)或放療；②局部晚期患者(T3～T4期)；③轉(zhuǎn)移前列腺癌；④根治術(shù)后病理切緣陽(yáng)性；⑤根治術(shù)或局部放療后復(fù)發(fā)。滿足以上情況的患者，只要對(duì)內(nèi)分泌治療敏感，內(nèi)分泌治療一定時(shí)間后PSA 降低能達(dá)停藥標(biāo)準(zhǔn)者均可采用IHT[23]。

對(duì)于已發(fā)生轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者IHT是否獲益目前還存有爭(zhēng)議，來(lái)自西南腫瘤協(xié)作組(Southwest Oncology Group，SWOG) 9346試驗(yàn)結(jié)果分析，對(duì)于轉(zhuǎn)移性癌癥患者，IHT與CHT的總生存率無(wú)顯著差異，但分層分析得出對(duì)于微小轉(zhuǎn)移性疾病，IHT效果略差，對(duì)于廣泛骨轉(zhuǎn)移的患者總生存率無(wú)明顯差異，該試驗(yàn)結(jié)論認(rèn)為對(duì)于已發(fā)生轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者，CHT仍然是標(biāo)準(zhǔn)治療手段[24]。SALONEN等[25]主持的一項(xiàng)多中心性研究中也得出了有明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者，以及PSA>100 ng/mL、PSA快速升高(每月升高>5 ng/mL)、伴有嚴(yán)重疼痛等患者IHT不能獲益。而在 MOTTET等[26]開(kāi)展的一項(xiàng)專(zhuān)門(mén)研究IHT轉(zhuǎn)移性前列腺癌的隨機(jī)試驗(yàn)中，得出IHT治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌的生存率及安全性和持續(xù)內(nèi)分泌治療相比無(wú)明顯差別。

由于目前大多數(shù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)都是局限性晚期和轉(zhuǎn)移性前列腺癌的混合研究，專(zhuān)門(mén)針對(duì)轉(zhuǎn)移性前列腺癌的臨床試驗(yàn)相對(duì)較少，證據(jù)資料還不夠充分，介于對(duì)已發(fā)生轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者是否適合IHT還沒(méi)有定論，建議謹(jǐn)慎選擇IHT。

3.2 IHT的治療方案 IHT的治療方案目前還沒(méi)有達(dá)成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，在治療模式上多采用最大限度雄激素阻斷(maximal androgen blockade, MAB)，也可用藥物去勢(shì)，即促黃體生成素釋放激素類(lèi)似物(luteinizing hormone releasing hormone analogue，LHRH-a)。停止治療的標(biāo)準(zhǔn)各家報(bào)道不一，理論上，激素阻斷應(yīng)維持到最大去勢(shì)所導(dǎo)致的凋亡及腫瘤的退化時(shí)，并在腫瘤細(xì)胞發(fā)展到非激素依賴(lài)前停止。國(guó)內(nèi)推薦停藥標(biāo)準(zhǔn)為PSA≤0.2 ng/mL后，并CHT 3～6個(gè)月；重新開(kāi)始治療的標(biāo)準(zhǔn)也存在較大差異，仍未能達(dá)成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，不同文獻(xiàn)報(bào)道的重新開(kāi)始治療的標(biāo)準(zhǔn)有[22]：PSA>4 ng/mL后；PSA升至10～20 ng/mL時(shí)；PSA升至治療前水平的1/2；以及在PSA上升到最低值的20%時(shí)；MARTIN等[27]提議，對(duì)于轉(zhuǎn)移性及治療前高PSA水平患者，當(dāng)PSA上升至20 ng/mL時(shí)才應(yīng)重新開(kāi)始治療。目前國(guó)內(nèi)的推薦為當(dāng)PSA>4 ng/mL后開(kāi)始新一輪內(nèi)分泌治療。

臨床治療中IHT治療模式的應(yīng)用以及介入時(shí)機(jī)的選擇尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)，國(guó)內(nèi)外指南均給出了一些建議，但仍缺乏多中心大樣本的臨床研究結(jié)果，隨著臨床隨機(jī)試驗(yàn)資料的不斷更新，前列腺癌的IHT將會(huì)越來(lái)越規(guī)范化。

3.3 IHT的注意事項(xiàng) IHT的基礎(chǔ)是間歇去勢(shì)，因而只有可以取得去勢(shì)效果的藥物才能被考慮；在治療前需有一段誘導(dǎo)期，誘導(dǎo)期至少持續(xù)6～9 個(gè)月；只有在患者有明確的PSA 反應(yīng)后才能停止治療；當(dāng)有臨床進(jìn)展或PSA 上升超過(guò)經(jīng)驗(yàn)性閾值時(shí)重新開(kāi)始治療；采取IHT必須嚴(yán)密隨訪，每3～6個(gè)月復(fù)查PSA，IHT可能有潛在風(fēng)險(xiǎn)，在治療的間歇期病灶可能會(huì)加快進(jìn)展，這尚需進(jìn)一步的研究證實(shí)或排除。

4 IHT的應(yīng)用前景

內(nèi)分泌治療在前列腺癌治療中具有非常重要的地位，但雄激素剝奪引起的一系列副作用尚無(wú)法避免，IHT較CHT治療后副作用更少而受到廣泛關(guān)注，與此同時(shí)如何更大限度地減少I(mǎi)HT期間雄激素剝奪治療帶來(lái)的副作用的研究也越來(lái)越受到重視，比如在內(nèi)分泌治療同時(shí)給予加巴噴丁(gabapentin)可以明顯減輕患者潮熱癥狀[28]；狄迪諾塞麥(denosumab)是一種RANK配體(RANKL)抑制劑，能較好地緩解骨轉(zhuǎn)移患者骨骼相關(guān)癥狀，并能減少病理性骨折發(fā)生率；托瑞米芬(Toremifene)是一種雌激素受體拮抗劑，能有效地減少骨質(zhì)疏松的發(fā)生和代謝紊亂[29]；在治療間歇期給予艾托考昔(cox-2抑制劑)、沙利度胺(thalidomide)，非那司提(finasteride)可以明顯延長(zhǎng)間歇期時(shí)間[30-31]；另外SCHOLZ等[32]報(bào)道在IHT方案間歇期加用5a-還原酶抑制劑如非那雄胺可以延長(zhǎng)患者間歇期約一倍的時(shí)間；另外還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，非那雄胺還可以延長(zhǎng)IHT方案中患者的PSA倍增時(shí)間[33]。隨著對(duì)一些藥物越來(lái)越深入的研究以及新藥研發(fā)的出現(xiàn)，ITH將帶給前列腺癌患者更少的治療副作用和更好的生活質(zhì)量。

目前還有報(bào)道稱(chēng)在間歇內(nèi)分泌治療局限性晚期前列癌的同時(shí)聯(lián)合125I粒子植入(經(jīng)直腸或會(huì)陰途徑)行內(nèi)放療，在減少雄激素剝奪帶來(lái)的副反應(yīng)同時(shí)還可以提高對(duì)局限性前列腺癌的局部控制率和患者的生存率。張國(guó)輝等[34]報(bào)道了56例局限性前列腺癌患者在采用IHT聯(lián)合125I粒子植入后2、3、5年P(guān)SA無(wú)進(jìn)展生存率分別是96.43%(54/56)、94.64%(53/56)、92.86% (52/56)。

此外，還有國(guó)外學(xué)者提出在IHT時(shí)輔以免疫治療、基因治療等治療方式，可以讓前列腺癌患者獲得更好的療效[35]。隨著對(duì)IHT研究的不斷深入，IHT將顯示出越來(lái)越廣闊的應(yīng)用前景，還將繼續(xù)為前列腺癌患者帶來(lái)越來(lái)越多的福音。

綜上所述， IHT治療前列腺癌在患者的生存率上非劣效于CHT，可作為常規(guī)臨床治療方案，對(duì)于已發(fā)生轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者IHT是否獲益目前尚有爭(zhēng)議，建議謹(jǐn)慎選擇；IHT可能延緩發(fā)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌的時(shí)間；IHT較CHT副作用更少，患者可以獲得更好的生活質(zhì)量，并且還能降低患者治療費(fèi)用。隨著對(duì)IHT的不斷深入研究和臨床資料的收集，IHT的治療方案將會(huì)越來(lái)越規(guī)范化，相信IHT將為前列腺癌患者帶來(lái)更多的益處。

[1] CENTER MM, J EMAL A, LORTET-TIEULENT J,et al. International variation in prostate cancer incidence and mortality rates[J]. Eur urol,2012,61(6):1079-1092.

[2] SIEGEL R, NAISHADHAM D, JEMAL A.Cancer statistics, 2013[J]. CA Cancer J Clin,2013,63(1) : 11-30.

[3] 韓蘇軍，張思維，陳萬(wàn)青,等.中國(guó)前列腺癌發(fā)病現(xiàn)狀和流行趨勢(shì)分析[J].臨床腫瘤雜志， 2013,18(4): 330-334.

[4] HUGGINS C，HODGES CV，VALETT BS，et a1．Studies on prostatic cancer：effect of castration of estrogen andofandrogeniniection on senlm phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate[J]．Cancer Res，1941，l8：293-298．

[5] SAIGAL CS,GORE JL,KRUPSKI TL,et al.ADT increases cardiovascular morbidity in men with prostate cancer[J].Cancer,2007,110(7):1493-1500.

[6] LU-YAO G，STUKEL TA，YAO SI．Changing patterns in competing causes of death in men with prostate cancer：a population based study[J]．J Urol，2004，17l(6 Pt 1)：2285-2290．

[7] GOLDENBERG SL，BRUCHOVSKY N，GLEAVE ME，et a1．Intermittent androgen suppression in the treatment of prostate cancer：a preliminary report[J]．Urology，1995，45(5)：839-844．

[8] BUHLER KR, RICHARD A, ROYAI RA，et al. Intermittent androgen suppression in the LuCaP 23.12 prostate cancer xenograft model[J]． Prostate, 2000,43(1):63-68.

[9] RUSSO P, LIGUORI G, HESTON WD. et al. Effects of intermittent diethylstilbestrol diphosphate administration on the R3327 rat prostatic carcinoma[J]．Cancer Res，1987,47(22):5967-5971.

[10] AKAKURA K，BRUCHOVSKY N，GOLDENBERG SL，et a1．Effects of intermittent androgen suppression on androgen dependent tumors．Apoptosis and serum prostate specific antigen[J]．Cancer，1993，71(9)：2782-2790．

[11] SATO N，GLEAVE ME，BRUCHOVSKY N．et a1．Interm ittent androgen suppression delays progression to androgen independent regulation of prostate specific antigen gene in the LNCaP prostate tumour mode1[J ].Steroid Biochem Mol Biol，1996，58(2)：139-146．

[12] JUANITA M, CROOK M.D., CHRISTOPHER J, et a1．Intermittent androgen suppression for rising PSA level after radiotherapy[J]．N Engl J Med，2012,367(10):895-903.

[13] SILVA FC, SILVA FM, GONCALVES F, et a1．Locally Advanced and Metastatic Prostate Cancer Treated with Intermittent Androgen Monotherapy or Maximal Androgen Blockade: Results from a Randomised Phase 3 Study by the South European Uroncological Group[J]．Eur urol,2013，66(2):232-239.

[14] BRUNGS D,CHEN J, MASSON P，et al. Intermittent androgen deprivation is a rational standard of care treatment for all stages of progressive prostate cancer: results from a systematic review and meta-analysis[J]. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2014,17(2):105-111.

[15] NIRAULA S, LE LW, TANNOCK IF, et al．Treatment of prostate cancer with intermittent versus continuous androgen deprivation: a systematic review of randomized trials[J]. J Clin Oncol,2013,31(16):2029-2036.

[16] HUSSAIN M, TANGEN CM, BETTEY DL, et al. Intermittent versus continuous androgen deprivation in prostate cancer[J].N Engl J Med,2013，368(14): 1314-1325.

[17] ISAACS JT，COFFEY DS．Adaptation versus selection as the mechanism responsible for the relapse of prostatic cancer to androgen ablation therapy as studied in the Dunning R-3327-H adenocareinoma[J]．Cancer Res，1981，41(12 Pt 1)：5070-5075．

[18] FELDMAN BJ，F(xiàn)ELDMAN D．The development of androgen independent prostate cancer[J]．Nat Rev Cancer，2001,1(1)：34-45．

[19] DELEVAL J，BOCA P，YOUSEF E，et a1．Interm ittent versus continuous total androgen blockade in the treatment of patients with advanced hormonenaive prostate can cer：results of a prospective randomized multicenter tria1[J]．Clin Prostate Cancer，2002，1(3)：163-171．

[20] 姚林，周利群，何志嵩，等．前列腺癌間歇性內(nèi)分泌治療的臨床觀察及其療效影響因素分析[J]．北京大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2010,42(4):396-399.

[21] PRAPOTNICH D，F(xiàn)IZAZI K，ESEUDIER B，et a1． A 10 -year clinical experience with intermittent hormonal therapy for prostate cancer[J].Eur Urol，2003,43(3)：233-239．

[22] YOUSSEF E，TEKYI-MENSAH S，TTART K，et a1． Intermittent androgen deprivation for patients with recurrent/metastatic prostate cancer[J]．Am J Clin Oncol，2003，26(5)：el19-123．

[23] 那彥群，葉章群，孫光,等.中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2014:72-74.

[24] KLOTZ L,TOREN P.Androgen deprivation therapy in advancened prostate cancer:is intermittent therapy the new standard of care? [J].Curr Oncol，2012,19(suppl 3):12-21.

[25] SALONEN AJ, VIITANEN J, LUNDSTEDT S, et a1．Finnish multicenter study comparing intermittent to continuous androgen deprivation for advanced prostate cancer: interim analysis of prognostic markers affecting initial response to androgen deprivation[J]. Urology，2008,180(3):915-919.

[26] MOTTET N, VAN DAMME J, LOULIDI S,et al. Intermittent hormonal therapy in the treatment of metastatic prostate cancer: a randomized trial[J].BJU Int,2012,110(9):1262-1269.

[27] MARTIN G, LAURENCE K, SAMIR S，et al. The continued debate: intermittent vs continuous hormonal ablation for metastatic prostate cancer[J].Urol Oncol,2009,27(1):81-86.

[28] DANESHMAND S, AHMADI H. Androgen deprivation therapy for prostate cancer: long-term safety and patient outcomes[J].Patient Related Outcome Measures，2014,5:563-570

[29] SCHULMAN C, IRANI J, AAPRO M. Improving the management of patients with prostate cancer receiving long-term androgen deprivation therapy[J]. BJU Int, 2012,109 (Suppl 6):13-21.

[30] DI SILVERIO F, SCIARRA A, GENTILE V. Etoricoxib and intermittent androgen deprivation therapy in patients with biochemical progression after radical prostatectomy[J]. Urology, 2008,71(5):947-51.

[31] FIGG WD, HUSSAIN MH, GULLEY JL, et al. A double-blind randomized crossover study of oral thalidomide versus placebo for androgen dependent prostate cancer treated with intermittent androgen ablation[J]. J Urol, 2009,181(3):1104-1113.

[32] SCHOLZ MC, JENNRICH RI, STRUM SB, et al.Intermittent use of testosterone inactivating pharmaceuticals using finasteride prolongs the time off period[J]. J Urol，2006,175(5):1673-1678.

[33] LOCKE JA，BRUCHOVSKY N．Prostate cancer：finasteride extends PSA doubling time during interm ittent horm one therapy[J]．Can J Uro1,2010,17(3)：5162-5169．

[34] 張國(guó)輝 朱志超 張水文,等.間歇內(nèi)分泌治療聯(lián)合125I放射性粒子植入治療局限性前腺癌的臨床觀察[J].現(xiàn)代泌尿外科雜志，2012,17(1):28-31.

[35] PHILIP M，WILLIAM D，JAMES GULLEY， et al. National cancer institute intramural approach to advanced prostate cancer[J]. Clin Prost Cancer，2002,1(3):153 -162．

(編輯 王 瑋)

2015-02-15

2015-03-20

何衛(wèi)陽(yáng),副教授.E-mail：weiyang361@aliyun.com

黃小龍(1990-),男(漢族),在讀碩士,研究方向：泌尿系腫瘤的研究.E-mail：1254938911@qq.com

R737.25

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2015.09.019