王曉明，魏 強，韓 平

(四川大學華西醫(yī)院泌尿外科，四川成都 610041)

·臨床研究·

α1受體阻滯劑治療女性下尿路癥狀有效性與安全性的系統(tǒng)評價

王曉明，魏 強，韓 平

(四川大學華西醫(yī)院泌尿外科，四川成都 610041)

目的 采用循證醫(yī)學方法評價α1受體阻滯劑治療女性下尿路癥狀群(LUTS)的有效性和安全性。 方法 制定高敏感檢索策略，檢索截止2014年11月的α1受體阻滯劑治療女性下尿路癥狀的臨床研究文獻，運用改良后Jadad量表評價納入文獻質量并提取有效數據進行Meta分析，用RevMan5.3軟件完成統(tǒng)計和系統(tǒng)評價，對不能進行數據合成的研究采用定性分析的評價方式。結果 共包含1 198例患者的10篇文獻符合納入標準，其中7篇納入定性分析，3篇納入Meta分析。Meta分析結果顯示，相較于安慰劑組，α1-受體阻滯劑能顯著改善國際前列腺癥狀評分(IPSS)[MD=-2.26，95% CI(-2.60，-1.92)，P<0.001]和平均尿流率(AFR) [MD=1.41，95% CI(0.67，2.14)，P=0.000 2]，但Qmax[MD=0.41，95% CI(-0.96，1.79)，P=0.56]改善不顯著。定性分析結果顯示，α1受體阻滯劑與M受體拮抗劑聯合治療女性下尿路癥狀能顯著改善患者癥狀評分及尿流動力學指標，療效優(yōu)于單藥治療效果。α1受體阻滯劑分別與ExMI、生物反饋療法聯合的新型治療方式也取得了令人滿意的效果。10篇文獻均報道了不良反應，未見嚴重不良反應發(fā)生。 結論α1受體阻滯劑單藥治療能夠緩解女性LUTS癥狀，并能一定程度改善尿流動力學指標。α1受體阻滯劑與M受體拮抗劑聯合治療女性LUTS效果優(yōu)于單藥治療。α1受體阻滯劑的安全性好，總體不良反應率較低。

α1腎上腺素能受體阻滯劑；女性下尿路癥狀；系統(tǒng)評價；Meta分析

下尿路癥狀群(lower urinary tract symptoms，LUTS)在女性較為普遍，流行病學調查顯示24.5%的女性存在儲尿期癥狀，11.7% 的女性存在排尿期癥狀，女性LUTS特點為慢性且反復發(fā)作，嚴重影響患者的生活質量[1]。女性LUTS多見于膀胱出口梗阻(bladder outlet obstruction，BOO)、膀胱過度活動癥(overactive bladder，OAB)及尿路感染等疾病。

目前，女性LUTS治療方法有藥物治療、手術治療、行為治療、生物反饋治療及電刺激治療等[2]。其中藥物在輕、中度患者的治療中占據重要地位。膀胱及尿道存在大量α1受體，其阻滯劑(adrenergic α1-receptor antagonists，α1-blocker)通過阻斷這些受體能夠改善LUTS，是目前治療男性LUTS的一線藥物[3]。在女性，α1受體阻滯劑尚未正式注冊用于治療女性LUTS，其治療女性LUTS是否可行？有效性與安全性如何？ 對此，我們采用循證醫(yī)學的方法，系統(tǒng)評價α1受體阻滯劑治療女性LUTS的安全性和有效性，為α1受體阻滯劑治療女性LUTS提供科學依據。

1 對象與方法

1.1 文獻納入與排除標準 文獻納入標準：①研究類型為隨機對照臨床試驗(randomized clinical trial，RCT)；②患者均為女性或者以女性患者獨立設置至少一個實驗組；③研究結果為干預措施治療女性LUTS的療效并詳細公布；④結局指標須包括女性LUTS患者癥狀評分、尿流動力學指標及不良反應；⑤文獻語種僅限為中、英文。

文獻排除標準：①研究類型為非隨機對照試驗、無對照試驗、綜述或者系統(tǒng)評價；②無明確的診斷標準及排除標準；③結果沒有療效指標或缺乏規(guī)范的療效評價標準。

1.2 文獻檢索策略 計算機檢索專業(yè)性英文文獻數據庫(The Cochrane Library、PubMed、EMbase、Medline)，查閱綜合性中文文獻數據庫，如中國知網(CNKI)、維普中文科技期刊全文數據庫(VIP)及萬方數據庫。檢索時間均為建庫至2014年11月5日。

電子檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，涉及下尿路癥狀(LUTS)、腎上腺素能受體阻滯劑(α1-blocker)、臨床試驗(Clinical controlled study) 及女性(women)等四大類檢索詞。屬于一類的檢索詞之間用邏輯符“或”(OR)連接，四大類檢索詞之間用邏輯符“并”(AND)連接獲得檢索結果。結合各數據庫的特點和要求分別制定相應的檢索式，由于篇幅限制，不在此贅述。

1.3 文獻篩選、質量評價與數據提取 由2名研究人員獨立完成文獻檢索及資料的提取，文章篩選分為初篩和全文篩選兩個階段。初篩根據文題和摘要，排除不符合納入標準的文獻，對初篩保留的文獻進行全文查找篩選。2名研究人員相互核對文獻篩選結果，如有意見分歧則邀請第三者介入篩選過程，討論并參考第三者觀點達成一致意見。

納入研究的方法學質量采用改良后Jadad量表[ 4 ]進行評價，記分為1～7分(1～3分為低質量，4～7分為高質量)。提取數據具體項目包括：①文章基本信息：包括作者、發(fā)表時間等；②用藥方案；③試驗組與對照組設置、結局指標。

1.4 分析方法 采用Cochrane 協(xié)作網提供的RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計分析。首先檢驗各研究結果間是否存在異質性，當各研究結果間有統(tǒng)計學同質性(P≥0.10，I2≤50%)時，采用固定效應模型進行Meta分析；如各研究結果間存在統(tǒng)計學異質性(P<0.10，I2>50%)，則進一步分析異質性來源，在無明顯臨床異質性的情況下，謹慎采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。對于不具備數據合并條件的研究采用分類定性描述的分析方法。

2 結 果

2.1 文獻檢索與質量評價結果 初檢得到4 296 條記錄，按照納入與排除標準進行初篩和全文篩選最終納入10篇文獻,其中7篇納入定性分析，3篇納入Meta分析。文獻檢索流程及結果見圖1。納入研究的基本特征見表1，方法學質量評價結果見表2。本文通過Revman5.3軟件繪制了Meta分析的3個指標的漏斗圖(圖2)，以評估偏倚風險。由于納入文獻數量小于10篇，所以偏倚不可避免。圖2A顯示兩個數據位點較不對稱，除發(fā)表偏倚因素外可能還與研究的樣本量、精度有關，圖2B、圖2C中數據位點較為對稱，偏倚較小。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入研究基本特征

T：實驗組；C：對照組；①坦索羅辛；②特拉唑嗪；③索利那新；④托特羅定；⑤安慰劑；⑥多沙唑嗪；⑦萘哌地爾；⑧阿夫唑嗪；⑨哌唑嗪；⑩生物反饋治療；ExMI：體外電磁波刺激療法；A：IPSS；B：Qave；D：Qmax；E：PVR；F：KHQ；G：AUASS；H：QOL；I：次均尿量；J：尿道閉合壓；K：24h排尿次數；L：尿急評分；M：最大尿流率時逼尿肌壓力。

表2 納入文獻質量評價

文 獻隨機序列產生隨機化隱藏(2、1、0分) 盲法退出或撤出(1、0分)總分PUMMANGURA2007[5]計算機隨機產生2密閉信封2統(tǒng)一膠囊2①17LOW2008[6]僅提及隨機1未描述1提及雙盲1②03LEPOR1995[7]僅提及隨機1未描述1提及雙盲1②03ROBINSON2007[8]僅提及隨機1未描述1提及雙盲1③03HAJEBRAHIMI2011[9]僅提及隨機1密閉信封2提及雙盲1④04王陽赟2014[12]隨機數字表法2未描述1提及雙盲1④04霍立志2013[13]隨機數字表法2未描述1提及雙盲1⑤14KIM2011[15]計算機隨機產生1未描述1提及雙盲1①14KOH2011[16]僅提及隨機1未描述1未描述0⑤13MINARDI2014[18]隨機數字表法2未描述1未提及0②03

①有人退出并描述原因；②有人退出未描述原因；③未提及退出人數；④未提及退出情況；⑤無人退出。

圖2 各指標分析結果漏斗圖

2.2 α1受體阻滯劑與安慰劑組的對比Meta分析納入3篇α1受體阻滯劑與安慰劑比較的RCT，3篇文獻均未表述女性LUTS患者疾病診斷結果，但都提供了癥狀評分及主要尿流動力學指標的定量資料。3篇原始研究納入患者的基線情況接近，癥狀評分結果顯示納入的所有患者下尿路癥狀嚴重程度均接近中度水平，兩項研究的平均尿流率(average flow rate，AFR)也非常接近，所有患者Qmax及AFR均較低(表3)。

表3 納入Meta分析研究中患者的基線水平表

文 獻患者人數及分組 癥狀評分Qmax(mL/s)AFR(mL/s)PVR(mL)LOW2008[6]Terazosin(n=50)IPSS=15．6021．73-71．45Placebo(n=50)IPSS=16．6820．13-56．54PUMMANGURA2007[5]Tamsulosin(n=70)IPSS=18．218．07．0-Placebo(n=70)IPSS=21．318．87．7-LEPOR1995[7]Terazosin(n=14)AUASS=12．715．67．7-Placebo(n=15)AUASS=16．719．010．2-

2.2.1 改善IPSS的Meta分析結果 共納入2項研究[5-6]，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組降低女性LUTS患者國際前列腺癥狀評分(International Prostate Symptom Score，IPSS)的均值有顯著性差異[MD=-2.26，95%CI(-2.60，-1.92)，P<0.001](圖3)。

圖3 改善IPSS的Meta分析結果

2.2.2 改善AFR的Meta分析結果 共納入2個研究[5,7]，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組緩解女性LUTS患者AFR的程度有顯著性差異[MD=1.41，95%CI(0.67，2.14)，P=0.000 2](圖4)。

圖4 改善AFR的Meta分析結果

2.2.3 改善Qmax的Meta分析結果 共納入3個研究[5-7]，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組緩解女性LUTS患者最大尿流率(Maximum Urinary Flow Rate，Qmax)的程度無顯著性差異[MD=0.41，95%CI(-0.96，1.79)，P=0.56](圖5)。

圖5 改善Qmax的Meta分析結果

2.2.4 α1受體阻滯劑單藥治療OAB 坦索羅辛是選擇性α1-A及α1-D受體阻滯劑，理論上認為該類藥物可以緩解女性下尿路梗阻及刺激癥狀。2007年一項RCT研究了不同劑量坦索羅辛(0.25 mg、0.5 mg、1.0 mg、1.5 mg)與托特羅定(4 mg)單藥治療女性OAB的效果，結果與安慰劑組相比所有指標改善均不顯著[8]。

2.2.5 α1受體阻滯劑單藥治療女性BOO 一項RCT比較了坦索羅辛(0.4 mg)與哌唑嗪(1～2 mg)治療女性BOO的療效及安全性，用藥3月后，主要檢測指標美國泌尿協(xié)會癥狀評分(American Urological Association Symptom Score，AUASS)在兩組中均有改善(P<0.01)，并且坦索羅辛效果要優(yōu)于哌唑嗪。兩組尿流動力學指標較治療前同樣有顯著改善，但都未能恢復到正常水平。坦索羅辛組膀胱殘余尿量(postvoid residual urine，PVR)平均減少23.5 mL，哌唑嗪組減少5.6 mL。哌唑嗪組13人出現不良反應，主要為頭暈、直立性低血壓及困倦，在坦索羅辛組僅有1人出現困倦癥狀[9]。

2.3 α1受體阻滯劑與M受體拮抗劑聯合使用與單藥治療的對比

2.3.1 α1受體阻滯劑與M受體拮抗劑聯合治療OAB 臨床研究已證實M受體拮抗劑與α1阻滯劑聯用能改善男性OAB癥狀[10-11]。國內兩項RCT結果顯示α1阻滯劑與M受體拮抗劑聯合治療女性OAB也能獲得良好療效。一項研究[12]納入93例中青年女性OAB患者，均被隨機分為兩組(索利那新5 mg+多沙唑嗪4 mgvs.索利那新5 mg)，用藥4周后聯合用藥組療效顯著優(yōu)于單藥組。治療中，僅個別患者出現口干，聯合治療組發(fā)生急性尿失禁的幾率較低(1.12±0.75vs.1.84±0.81 )。

另一項RCT將67例患者隨機分為3組(索利那新5 mg+萘哌地爾25 mgvs.索利那新5 mgvs.萘哌地爾25 mg)，用藥4周后試驗組相較于兩個對照組在改善患者尿急評分、日排尿次數、日平均單次尿量等指標上有顯著性優(yōu)勢(P<0.05),患者用藥期間不良反應輕微[13]。

2.3.2 α1受體阻滯劑與M受體拮抗劑聯合治療女性BOO BOO表現為尿流率低及膀胱排空障礙[14]。治療女性BOO的常規(guī)藥物為選擇性α1受體阻滯劑。理論上來講，α1阻滯劑與M受體拮抗劑聯合治療女性BOO有導致急性尿潴留(acute urinary retention，AUR)的風險，但2011年一項RCT[15]驗證了該藥物聯合治療女性BOO的療效及安全性，研究納入250例IPSS≥8及Qmax≤12 mL/s的女性患者，隨機分為兩組(坦索羅辛0.2 mgvs.托特羅定5 mg+坦索羅辛0.2 mg)。經12周治療以后，單藥組療效并不顯著，聯合用藥組療效顯著優(yōu)于單藥組(P<0.05)。單藥及聯合用藥組不良反應發(fā)生率分別為8.4%及 29%，兩組最常見不良反應分別為口干及便秘，聯合用藥組因不良反應而中途退出試驗的幾率要高于單藥組(40%vs.15.2%)，兩組均未見嚴重不良反應發(fā)生。

2.3.3 α1受體阻滯劑與其他治療方式的比較 近期一項RCT比較了體外電磁波刺激療法(extracorporeal magnetic innervations，ExMI)與α1阻滯劑單聯應用對于女性BOO的療效與安全性。治療3月后，二者聯合及分別單獨應用ExMI及α1阻滯劑的有效率為57.1%、50.0%及52.6%，在改善生活質量評分上(quality of Life Score，QOL)上聯合治療顯著優(yōu)于單獨治療(P<0.05)。有42例服用α1阻滯劑的患者出現輕微的頭暈癥狀，所有患者對三種治療方案均能耐受[16]。

反復尿路感染在女性群體中的發(fā)生率接近42%，并能引起一系列的排尿期癥狀[17]。近來DANIELE等[18]進行了一項RCT，納入155例反復發(fā)生尿路感染并伴有LUTS的女性，將患者隨機分為4組，前兩組分別接受生物反饋及α1阻滯劑治療，第3組為前兩者聯合，第4組設置為空白對照，治療周期為12個月。聯合治療能顯著改善AUASS及尿流動力學指標。治療12個月后患者發(fā)生尿路感染幾率顯著降低，空白組尿感率未改變，此外隨訪結果顯示治療后的低尿感率能穩(wěn)定維持1年。

2.4 α1受體阻滯劑治療女性LUTS的不良反應 本系統(tǒng)評價納入的10項研究均報道了患者服用α1阻滯劑之后的不良反應。不良反應以消化道及中樞神經系統(tǒng)癥狀為主，常見的不良反應有頭暈、頭痛、乏力、疲倦、口干、便秘、腹痛、消化不良、頭皮刺痛及尿失禁等，以頭暈、口干、乏力及便秘最為常見。大部分癥狀較為輕微，發(fā)生嚴重不良反應病例較為罕見，因α1阻滯劑不耐受而退出試驗者僅見于少數研究中的個別患者。

3 討 論

女性LUTS最常見于OAB、BOO及尿路感染等疾病。OAB以儲尿期癥狀為主，首選治療為膀胱訓練及M受體拮抗劑為主的藥物治療，但研究證實傳統(tǒng)治療方式與α1阻滯劑聯合能更好地改善OAB癥狀[12-13]。女性BOO多發(fā)于老年人，對于癥狀較輕且無上尿路損害的患者服用α1阻滯劑與尿道擴張術依然為最佳選擇[19]。女性發(fā)生下尿路感染的幾率較高，目前研究認為下尿路感染可采取α1阻滯劑的對癥治療方式[20]。本系統(tǒng)評價納入的10篇RCT涉及病種、治療方案及結局指標差異大，最終只有3篇RCT可以進行定量研究[5-7]，對其余文獻進行描述性評價。

本文對關于α1阻滯劑單藥治療的3篇RCT的3個指標進行了定量的Meta分析。AFR的Meta分析結果呈顯著性，但一項AFR的原始數據無統(tǒng)計學意義，這可能與兩個研究選用α1阻滯劑種類不同(坦索羅辛vs.特拉唑嗪)、納入患者數量差異(n=140vs.n=29)、隨訪周期長短有關。Qmax的Meta分析結果無統(tǒng)計學意義，提示α1阻滯劑單藥改善女性LUTS患者Qmax的作用有限。IPSS的Meta分析得到顯著性結果，一項研究原始數據顯示IPSS總分及尿急指數無顯著改善，但尿頻及排尿費力指數改善顯著，也就提示α1阻滯劑對OAB引起的儲尿期癥狀無明顯療效[6]。原始研究發(fā)現IPSS、AUASS變化與尿流動力學指標改變無顯著相關性[5,21]，即尿流率的改善僅僅意味著膀胱頸梗阻的緩解或逼尿肌功能的改善，但患者癥狀不一定有同樣的改觀。

M受體拮抗劑與α1阻滯劑單藥治療均不能顯著改善女性OAB患者的主要觀察指標[8]。二者聯合治療男性LUTS可顯著增加膀胱的順應性，有效改善儲尿期及排尿期癥狀，且安全性好，其滿意率優(yōu)于單藥組[10-11,22]。M受體拮抗劑與α1阻滯劑聯合應用是否會成為治療女性LUTS的一種更為有效的治療方式呢？本系統(tǒng)評價檢索出3篇M受體拮抗劑與α1阻滯劑聯合治療女性LUTS的RCT，進行了定性描述。治療女性OAB兩項研究結果表明，聯合用藥能顯著緩解患者癥狀、Qmax及Pdet.Qmax等主要主要指標。該藥物組合治療女性BOO同樣具有令人滿意的效果，Qmax及IPSS有顯著改善，并且無患者發(fā)生尿潴留[14]。聯合用藥能夠取得單藥治療所不能達到的效果，尤其是對尿流動力學指標的改善，其機制是位于膀胱逼尿肌的M受體和α1-D受體同時受到抑制，從而使膀胱逼尿肌功能更加穩(wěn)定[23]。α1阻滯劑與其他治療方式聯合治療女性LUTS的RCT共納入兩篇。ExMI最先用于治療女性盆底肌功能受損導致的尿失禁[24]，在治療女性BOO方面，α1阻滯劑與ExMI聯用對QOL、IPSS及Qmax等指標的改善效果要優(yōu)于單一治療組，且不良反應少，體現了該治療方案無創(chuàng)及耐受性好的特點。生物反饋治療可調整生物節(jié)律及改善盆底肌功能[18]，而α1阻滯劑可改善尿道平滑肌與逼尿肌功能，二者聯合可顯著改善AUASS、AFR、排尿時間及次均尿量等指標[17]。

本系統(tǒng)評價納入的10篇RCT均講述了藥物的不良反應。研究采用的藥物主要是高選擇性的α1阻滯劑，如坦索羅辛、特拉唑嗪等，心血管系統(tǒng)不良反應發(fā)生率較低，不良反應主要體現為消化系統(tǒng)及中樞神經系統(tǒng)癥狀，尤以頭暈、口干、乏力及便秘最為常見。值得一提的是α1阻滯劑與M受體拮抗劑治療女性BOO的試驗中無患者發(fā)生尿潴留及其他嚴重不良反應。

本研究的不足之處及局限性：①納入的10篇RCT樣本量較少，隨機分配方法及盲法的實施細節(jié)描述不足，有研究未設置安慰劑對照，研究存在選擇性和測量偏倚風險；②非中、英文的RCT未被納入；③各個研究的納入標準存在差異；④隨訪時間相對較短，難以反映遠期療效；⑤采用的結局指標不統(tǒng)一，對比性差。

系統(tǒng)評價目前的研究證據證明，α1阻滯劑單藥治療能夠緩解女性LUTS癥狀，并能一定程度改善尿流動力學指標。α1阻滯劑與M受體拮抗劑聯合治療女性LUTS效果優(yōu)于單藥治療。α1阻滯劑的安全性好，總體不良反應率較低，不管采用何種治療方式均未發(fā)生嚴重不良反應。但受納入原始研究的質量和數量所限，上述結論尚需開展更多高質量的研究加以驗證。

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(編輯 王 瑋)

Adrenergic alpha-1 receptor antagonists in the treatment of lower urinary tract symptoms (LUTS) in women: a systematic review

WANG Xiao-ming, WEI Qiang, HAN Ping

(Department of Urology, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, China)

Objective To evaluate the efficacy and safety of alpha-1-blockers in the treatment of female lower urinary tract symptoms (LUTS). Methods Randomized or controlled clinical trials comparing alpha-1-blockers monotherapy with cotherapy of antimuscarinics and alpha-1-blockers, placebo and other types of therapy in the treatment of female LUTS were identified by electronic and manual retrieval and analysis. The methodological quality of the included trials was assessed by modified Jadad scoring system and Meta-analysis was performed with Revman 5.3 software.Results Altogether 10 eligible randomized controlled trials (n=1198) were included in this systematic review, of which 7 were included for qualitative analysis and 3 for quantitative analysis.Meta-analysis showed that there were significant improvements on international prostate symptom score [mean difference (MD) =-2.26, 95% CI (-2.60,-1.92),P<0.001)andaverageflowrate(MD=1.41, 95% CI (0.67, 2.14), P=0.000 2].Therewasnosignificantdifferenceregardingmaximumflowrate(MD=0.41, 95% CI (-0.96, 1.79), P=0.56).Qualitativeanalysisindicatedcombinedtherapywithantimuscarinicsandalpha-1-blockerswasmoreeffective,whichcouldsignificantlyimprovedbothsymptomsandsubjectiveurodynamicparameters.Combinedwithextracorporealmagneticinnervationsoruroflowmetrybiofeedback,alpha-1-blockerscouldobtainsignificanttherapeuticeffectsaswell.All10articlesreportedsideeffectsbutnoseriousadverseeventswerereported.ConclusionsMonotherapyofalpha-1-blockersmayamelioratelowerurinarytractsymptomsandimproveurodynamicparametersinwomen.Combinedtherapywasmoreefficaciousthanmonotherapy.Alpha-1-blockerswerewelltoleratedandtheoverallincidenceofadverseeventswaslow.Duetolimitednumberoftheincludedstudies,theabovementionedconclusionsstillneedtobeverifiedwithmoredata.

adrenergicalpha-1receptorantagonists;femalelowerurinarytractsymptoms;systematicreview;Meta-analysis

2015-02-12

2015-05-22

國家自然科學基金(No.81270841)

韓平，副主任醫(yī)師. E-mail: hanpinghxyy@163.com

王曉明(1992-)，男(漢族)，碩士.研究方向：泌尿外科.E-mail：hx2014wxm@163.com

R

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2015.09.004