郭 鵬

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710061)

Nature: 阿比特龍的代謝產(chǎn)物D4A在前列腺癌中抗癌作用更強(qiáng)

郭 鵬

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710061)

前列腺癌；阿比特龍；代謝產(chǎn)物D4A

來自美國克利夫蘭診所(Cleveland Clinic)的研究人員發(fā)現(xiàn)，一種獲得美國食品及藥物管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌的藥物——阿比特龍(abiraterone, Abi)的代謝產(chǎn)物D4A比它的前體具有更強(qiáng)的抗癌特性。這些研究成果發(fā)表在7月16日的《自然》雜志(LI Z, BISHOP AC, ALYAMANI M, et al.Conversion of abiraterone to D4A drives anti-tumor activity in prostate cancer.Nature,2015,523, 347-351)上。

前列腺癌去勢(shì)抵抗發(fā)生時(shí)腫瘤獲得將前體激素轉(zhuǎn)化為5α-雙氫睪酮(DHT)的代謝能力，增強(qiáng)雄激素受體的信號(hào)并進(jìn)展為去勢(shì)抵抗型前列腺癌。DHT由腎上腺前體激素或由膽固醇重新合成過程中，3βHSD、SRD5A、17βHSD等合成酶發(fā)揮重要作用。已有研究發(fā)現(xiàn)阿比特龍通過阻斷CYP17A1(一種雄激素合成酶)使前列腺癌患者受益，那么它是否能抑制其他雄激素代謝相關(guān)酶?

克利夫蘭診所的NIMA SHARIFI博士研究小組發(fā)現(xiàn)，在服用阿比特龍的患者及前列腺癌動(dòng)物模型體內(nèi)，本身作為甾體的阿比特龍轉(zhuǎn)化為了更具生物活性的D4A(Δ4-阿比特龍)。D4A不僅能抑制CYP17A1，還能抑制3βHSD、SRD5A兩種合成酶的作用，并且還能與雄激素受體相互作用并抑制其功能。應(yīng)用薄層色譜和高效液相色譜等技術(shù)發(fā)現(xiàn)，D4A對(duì)3βHSD的抑制作用比阿比特龍高10倍，而二者對(duì)CYP17A1的抑制作用相似；在表達(dá)內(nèi)源SRD5A的LAPC4細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，D4A幾乎能完全抑制SRD5A的酶活性，而阿比特龍與MDV3100即使在高濃度下也對(duì)SRD5A沒有任何抑制作用。另一方面，阿比特龍與雄激素受體(AR)有一定的親和力，尤其是受體有配體結(jié)合域突變時(shí)。而阿比特龍轉(zhuǎn)化為D4A時(shí)，產(chǎn)生睪酮與DHT都具備的3-酮基結(jié)構(gòu)，與雄激素受體親合力很高，D4A對(duì)突變型雄激素受體(IC50=5.3 nM)、野生型雄激素受體(IC50=7.9 nM)的親合力高遠(yuǎn)于阿比特龍(其IC50分別為418 nM和>500 nM)，并且高于MDV3100(其IC50分別為23 nM和24 nM)。

作者還檢測(cè)了D4A對(duì)雄激素應(yīng)答基因的作用。與阿比特龍相比，D4A能更好地抑制DHT、DHEA、R1881誘導(dǎo)的PSA、TMPRSS2、FKBP5等基因表達(dá)，并且D4A以劑量依賴方式抑制AR靶基因表達(dá)。與MDV3100相比，D4A對(duì)野生型與突變型雄激素受體激活內(nèi)源PSA的抑制效果及對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用相近，并且都強(qiáng)于阿比特龍。

為了進(jìn)一步明確D4A在腫瘤中的作用，研究者還在小鼠移植瘤與患者樣本中進(jìn)行研究。在VCaP與LNCaP前列腺癌小鼠腫瘤移植模型中，與阿比特龍相比，D4A能更有效抑制雄激素合成酶活性，抑制腫瘤生長(zhǎng)，并延長(zhǎng)動(dòng)物生存時(shí)間。他們還發(fā)現(xiàn)12例接受阿比特龍治療并取得積極療效的患者血清中均可檢測(cè)到D4A。D4A的水平因患者而異，表明個(gè)體將阿比特龍代謝為D4A的能力存在差異。值得注意的是，藥物動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)在外周血中D4A的水平可高達(dá)1 μM，暗示其在體內(nèi)可能有重要作用。

SHARIFI博士表示：“還需要更多的研究來揭示確切的相關(guān)機(jī)制，但我們預(yù)測(cè)直接用D4A治療可以延長(zhǎng)某些轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的生存期。深入研究還可能幫助我們開發(fā)出一種潛在的生物標(biāo)志物圖譜來預(yù)測(cè)哪些患者將對(duì)D4A、阿比特龍產(chǎn)生反應(yīng)。”

點(diǎn)評(píng)：D4A不僅能抑制多種雄激素代謝相關(guān)酶活性并阻斷具有活性雄激素的合成，而且能與雄激素受體相互作用并抑制其功能，由于在多個(gè)步驟發(fā)揮作用，抗癌效果強(qiáng)。在未來，D4A很有希望成為新的抗癌藥物而直接用于去勢(shì)抵抗型前列腺癌患者。該研究也進(jìn)一步表明雄激素代謝途徑在前列腺癌發(fā)生過程中有重要作用，是腫瘤治療的重要靶點(diǎn)。

(編輯 何宏靈)

R737

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10.3969/j.issn.1009-8291.2015.09.017

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