郭現(xiàn)芳　勇　彤　張偉平

生長抑素治療急性胰腺炎的研究進展

郭現(xiàn)芳1勇彤2張偉平2

【提要】本文綜述了生長抑素治療急性胰腺炎的研究進展，重點討論其治療機理，同時評價其治療效果，對此領(lǐng)域的科學研究和臨床診治有參考價值。

生長抑素；急性胰腺炎；治療機理；治療效果

近年來，世界各國胰腺炎發(fā)病人數(shù)逐年增加，增長速度快，病死率高；急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）已成為人類生命的嚴重威脅。因此，對AP的預防和治療已經(jīng)成為醫(yī)學領(lǐng)域的重要問題。AP是一個多種病因及一些病因不清所引起的疾病，膽結(jié)石、酒精、高脂血癥、高鈣血癥、藥物或毒素、逆行胰膽管造影（ERCP）、創(chuàng)傷、胰腺癌和Oddi括約?。⊿O）功能紊亂等都可能是AP的病因，但是，仍有大約10%～30%的病人為原因不清的特發(fā)性胰腺炎。其發(fā)病是多種因素引起的胰酶在胰腺器官內(nèi)被激活而導致胰腺組織自身消化、水腫、出血、甚至壞死的炎癥反應。病情輕重不等，輕者表現(xiàn)為胰腺水腫，病情可呈自限性，預后良好。然而重癥急性胰腺炎患者表現(xiàn)為胰腺出血性壞死，累及多個臟器，病情兇險，發(fā)展迅速，病死率高。常并發(fā)休克、全身炎性反應綜合征（SIRS）和多臟器功能衰竭（MODS）。是高危急腹癥之一，約占AP的15%～20%［1］，病情非常危險，在標準規(guī)范的治療下死亡率仍高達20%～36%［2-3］。近年來隨著對AP的發(fā)病機理及病程演變過程的進一步深入研究，加上影像診斷技術(shù)、抗生素和抑酶藥物的發(fā)展，同時參照2002年國際胰腺病學會采用循證醫(yī)學方法制定的《AP外科處理指南》的ll條建議［4］，對AP的治療已經(jīng)逐漸統(tǒng)一于個體化的治療方案原則和以保守治療為主、適時外科干預的綜合治療模式。一些有效的干預措施如：內(nèi)鏡下括約肌切開術(shù)或膽管引流術(shù)在治療膽源性胰腺炎是有效的［5］；然而內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影并不適應所有病人。已經(jīng)提出的其他的治療AP模式仍存在爭議。

在AP的臨床治療及動物實驗研究中，生長抑素（somatostatin，SS）及其類似物被廣泛應用，SS類似物主要是指八肽（奧曲肽、善寧、善得定）及十四肽（思他寧）。但其對AP的治療作用機制尚未完全明了。

SS是1973年首先從下丘腦分離出的一個具有14個氨基酸的肽類激素，是一種抑制多種激素釋放的調(diào)節(jié)肽；具有抑制垂體分泌生長激素，抑制胰、膽以及胃腸道消化酶的分泌，可抑制胃酸分泌，升高胃內(nèi)pH值，松弛Oddis括約肌，刺激網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，保護細胞功能等。因此，SS主要用于治療AP、胰腺損傷或胰腺手術(shù)后應激性胰酶的分泌和并發(fā)癥［6］；另外，還能抑制門脈高壓引起的食管胃底靜脈曲張破裂出血、應激性潰瘍及其他原因引起的消化道出血。在國內(nèi)關(guān)于AP，尤其是重癥胰腺炎治療指南中，對SS及其類似物在抑制胰酶和細胞因子級聯(lián)反應中的地位給予肯定性的評價［7-8］。但在歐美等一些國家AP治療指南中，SS卻并不被推薦使用。

SS治療AP是否有效一直存在爭議，在德國進行的一項評估SS對重型胰腺炎療效的雙盲隨機對照試驗（治療組36例，對照組41例）未能證實SS對血清淀粉酶、血白細胞計數(shù)、血清鈣和止痛劑的需要有顯著影響，治療組死亡率稍低但無統(tǒng)計學意義，結(jié)論為SS對治療無任何好處［9］。

但也有許多報道明確證明SS可顯著降低重癥胰腺炎的并發(fā)癥和死亡率，對治療有效［10］。其治療機制如下。

一、治療機理研究

1.SS能抑制胰腺分泌，松弛括約肌，降低胰管內(nèi)壓力，還能減少胰管內(nèi)胰液進入胰腺組織，從而減輕胰腺的自身消化作用［11-12］。SS對奧迪氏括約肌活性有抑制性作用；SS可明顯下降奧迪氏括約肌基礎壓從而使胰腺分泌物自由進入十二指腸，而在奧迪氏括約肌基礎壓下降后十二指腸液反流的現(xiàn)象卻鮮有報道［13］。SS能與胰腺細胞表面的SS受體結(jié)合，通過抑制腺苷環(huán)化酶的活性和減少乙酰膽堿的釋放，可直接降低胰腺外的分泌功能，減少AP的出血量，從而達到抑制炎癥，減輕胰腺的自身消化，緩解臨床癥狀的作用，是治療AP的有效藥物［14］。

2.刺激肝網(wǎng)狀系統(tǒng)從而減少內(nèi)毒素血癥

SS能一定程度刺激患者體內(nèi)的網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞系統(tǒng)，增加其細胞的吞噬功能，有效地消除患者血液中的內(nèi)毒素，進而降低因內(nèi)毒素的緣故而誘發(fā)細胞因子的釋放過量，有效緩解全身的炎癥反應［15］。

3.抑制血小板活化因子釋放［16］

AP發(fā)病過程中常伴有凝血和纖溶系統(tǒng)的功能障礙，血小板參數(shù)出現(xiàn)一定程度的改變；AP早期，血小板水平降低，而活性增加［17］。血小板數(shù)目的減少與全身炎癥反應綜合癥有關(guān)［18］。SS治療后可使血小板活性降低，從而阻止AP的進一步惡化，使病情逐漸好轉(zhuǎn)，改善AP的預后。

4.對胰腺的細胞保護作用

通過調(diào)節(jié)細胞因子的作用環(huán)節(jié)和前列腺素的產(chǎn)生來降低毒素對胃黏膜、胰腺及肝臟細胞損害，促進胰腺細胞損傷的愈合［19］。

5.免疫調(diào)節(jié)作用

AP病程中存在一個炎癥免疫過激和免疫抑制先后并存的病理過程，這一免疫異常也反映在AP的臨床過程中。胰腺炎發(fā)病初期為急性炎癥反應期，臨床主要表現(xiàn)為全身炎癥反應綜合征（SIRS）和多器官功能不全與衰竭；兩周后免疫過激逐漸平息，而因免疫抑制所致的胰腺和全身感染成為疾病的主要趨勢。由此可見，免疫異常在急性胰腺炎的病程演變中起著極其重要的作用；而調(diào)節(jié)免疫反應強度使炎癥和抗炎癥反應維持在一種低水平的平衡狀態(tài)，乃是治療胰腺炎的最為合理的措施［20］。AP時細胞因子的增加與AP的全身炎癥反應過激有關(guān)，SS抑制多種細胞因子活性故能緩解AP炎癥過激反應，從而減少AP時的器官功能損害等并發(fā)癥。SS的免疫調(diào)節(jié)作用是一種雙向調(diào)節(jié)作用，既抑制致炎細胞因子TNF-n、IL-6的活性，同時也抑制了抗炎細胞因子TGF-13和IL-10的活性，從而維持機體的炎癥與抗炎反應處于一種低水平的平衡狀態(tài)，有助于緩解可能發(fā)生的SIRS和代償抗炎癥反應綜合征（CARS）［21］。這可能是SS治療AP另一重要的作用機制。

6.恢復正常的胃腸動力

AP常常并發(fā)胃腸功能紊亂，出現(xiàn)腸麻痹、胃儲留等，SS能使胃腸功能盡快恢復，能保護胃腸黏膜和改善胃腸動力，有效防止了AP的進一步發(fā)展和并發(fā)癥的發(fā)生［22］。

7.細胞凋亡作用

AP不同模型中炎癥嚴重程度與細胞凋亡呈負相關(guān)［23］。細胞凋亡時細胞內(nèi)成分（包括多種酶原）釋放到細胞外大大減少，因而周圍炎癥反應減輕。因此，誘導損傷的胰腺細胞凋亡以減輕炎癥反應不失為治療AP的新策略。臨床應用SS治療AP已有多年，對其作用機制頗有爭議，如SS的抑酶作用，AP時血胰酶增高主要為胰腺細胞消化酶溢出之故，而非合成、分泌增加［24］。AA治療AP的機制可能是誘導損傷的胰腺細胞凋亡以減輕炎癥反應［25］。

8.對胰腺微循環(huán)作用

近年來諸多研究表明，胰腺微循環(huán)障礙是SAP機制中的始動、持續(xù)和加劇損害的因素。SS的干預可以改善胰腺微循環(huán)的血流灌注量，還可改善血流及胰腺組織中的前列腺素R（PGB）、血栓素B2（TXB2）和6-酮-前列腺素F1a（6-Keto-PGFla）的水平，減少微循環(huán)內(nèi)微血栓的形成，通過對花生四烯酸衍生物異常代謝的矯正，改善胰腺組織的微循環(huán)，并起到細胞保護的作用［26］。然而，也有動物實驗研究表明，SS并不改善重度急性胰腺炎的胰腺組織的氧分壓、平均動脈壓、動脈血氣及紅細胞比容，認為SS的干預并不改善重度急性胰腺炎的微循環(huán)［27］，其作用有待于進一步研究探討。

二、治療效果評價

隨著人們生活水平的提高和生活節(jié)奏的加快，AP已成為臨床較為常見的疾??；所有年齡的人群均可發(fā)病。AP的發(fā)病機制尚未完全闡明，目前認為主要是由多種誘因引起各種胰酶的異常激活，致使胰腺細胞自身溶解和破壞，出現(xiàn)全身炎癥反應綜合征，使機體處于免疫變態(tài)反應狀態(tài)。過度激活的白細胞，釋放大量氧自由基及炎癥遞質(zhì)，產(chǎn)生級聯(lián)放大反應。加重了局部病理變化，并參與胰腺組織及胰外器官損傷，導致多器官功能不全綜合征，甚至多器官功能衰竭［28］。能否迅速有效地阻止胰酶的釋放和激化，阻斷胰腺自身消化，對AP的預后起著至關(guān)重要的作用。SS是一種較好的胰液及胰酶分泌抑制劑，在AP發(fā)病初期開始應用［29-30］，適當?shù)赜盟巹┝浚? 1］及給藥途徑［32］均能在一定程度上控制病情發(fā)展，減少并發(fā)癥的發(fā)生，從而縮短臨床治愈時間。SS在建立的試驗性胰腺炎動物模型中，能有效地降低胰腺炎的死亡率，促進血淀粉酶恢復正常。隨著對AP及SS臨床研究的進一步深入，及時運用SS治療AP已經(jīng)成為AP治療的趨勢。SS已經(jīng)成為治療AP必須應用的藥物之一已經(jīng)被多數(shù)學者認同。然而許多臨床試驗未能證實其降低AP死亡率有統(tǒng)計學意義。因此SS在臨床治療AP特別是急性重癥胰腺炎中的治療作用仍需做長期全面的評估。而SS在使用上還有眾多的問題需要解決。因此加大對SS的給藥時間、用藥劑量、給藥途徑等方面研究的力度也很有必要。

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2014-09-24）

（本文編輯：鞏蘭波）

10.3969/j.issn.1672-2159.2015.04.057

1 830054新疆建設職業(yè)技術(shù)學院醫(yī)務室；2 830000蘭州軍區(qū)烏魯木齊總醫(yī)院消化科

張偉平，E-mail：16491195@qq.com